微乳(microemulsion )是由表面活性剂(surfactant )、助表面活性剂(cosurfactant )、水相和油相按适当比例自发形成的透明或半透明、低黏度、各向同性的热力学稳定的液-液分散体系。从结构上，可分为o/w 型、w/o 型和双连续相结构型(bicontinous )。微乳的粒径一般为10～100nm 。
微乳对水溶性及脂溶性药物均具有良好的溶解性，可增大难溶性药物的溶解度、提高易溶性药物的稳定性；适于口服、注射或经皮给药。用作经皮给药系统载体时，由于微乳粒径小，具有较强的组
Applications of Microemulsion System in Transdermal Drug Delivery
WANG Jing, GUO Jun-sheng*, WANG Xiao-Li
(Dept. of Military Hygiene, Second Military Medical University, Shanghai 200433)
ABSTRACT : The penetration mechanisms of microemulsion system and the in ? uence factors such as ingredients
and structures of microemulsion as well as the feasibility of adding transdermal enhancers to improve the penetration of microemulsion systems are reviewed.
Key Words: microemulsion; transdermal drug delivery system; enhancer; review
收稿日期：2006-11-17作者简介：王 晶(1981)，女，硕士研究生，专业方向：特殊营养。Tel ：021-********×815；013564524691E-mail ：wjing_0261@https://www.doczj.com/doc/cc15599955.html,
通讯联系人：郭俊生(1948)，男，博士生导师，从事营养与食品卫生学及军事预防医学。
Tel ：021-********×803 E-mail ：jsguo@https://www.doczj.com/doc/cc15599955.html,
微乳系统在透皮给药中的应用
王 晶，郭俊生*，王晓黎
(第二军医大学军队卫生教研室，上海 200433)
摘要：概述了微乳透皮给药的渗透机制，微乳的各组分及结构对透皮渗透的影响和微乳中加入促渗剂的可行性。关键词：微乳；经皮给药系统；透皮促渗剂；综述
中图分类号：R944.9 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)10-0739-04
织亲和力，可使活性物质的经皮扩散速率增加，吸收明显加快。近年来，微乳在经皮转运系统中的研究已成为热点之一。本文着重讨论了微乳促进透皮吸收的机制、影响微乳透皮吸收的因素、加入促渗剂的可行性及微乳的现状和发展前景。1 微乳的促渗机制 1.1 增加药物的溶解性
微乳对药物良好的溶解性可增大微乳与皮肤间的浓度梯度，以促进药物的透皮吸收。Kreilgaard 等[1]以异硬脂基异硬脂酸酯(isostearylic isostearate )为油相、聚氧乙烯-8-辛酸甘油酯(Labrasol )为表面活性剂、聚甘油-6-异硬脂酸酯为助表面活性剂分别制备了亲脂性的利多卡因和亲水性的盐酸匹罗卡因微乳。NMR 分光镜检测表明，药物在微乳中的溶解性较其它剂型(o/w 型乳剂和凝胶剂)有所增强；体外透皮试验表明，利多卡因微乳比普通的
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1.2 改变角质层结构
微乳界面张力较低，易润湿皮肤，改变角质层的结构。当微乳的水相渗入极性区时，增加了角质层脂质双分子层的膜内面积，细胞间蛋白质的溶胀导致脂质双分子层架构破坏，从而利于药物的渗透[2]。Gloor 等[3]将20名志愿者的脚部皮肤用硝酸银染色，比较微乳、凝胶等消除黑色硝酸银的能力。结果显示微乳去角质的作用较强，提示由于微乳制剂中存在的表面活性剂等成分起作用，从而促进药物透皮。角质层脂质与微乳相互作用对角质层具有明显的脱水作用，进而使微乳的渗透性大大增强。Lehmann等[4]测定14名健康受试者表皮失水量(transepidermal water loss)以考察表皮的屏障功能。结果表明，与正常皮肤失水量相比，微乳作用于皮肤后失水量明显增加，药物渗透性增加了1.9～4.5倍。
1.3 作用于毛囊促进吸收
许多研究强调了毛囊在药物透皮过程中的重要作用。因毛囊吸收面积较大，具有大量毛细管网状结构，可作为快速传输通道，使药物绕过连续角质层而达到局部皮肤病灶或者进入全身循环。微乳中加入的透皮促进剂可扩大汗腺和毛囊开口，通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物透过和吸收。
2 微乳组成对透皮的影响
2.1 表面活性剂
表面活性剂的选择取决于微乳所需的特性和使用目的。非离子型表面活性剂(如吐温类、司盘类、苄泽类等)因毒性和刺激性均较小，故较常用。一般，HLB(亲水亲油平衡值)为4～7的表面活性剂用于制备w/o型微乳，HLB值为9～20的表面活性剂则可用于制备o/w型微乳。
卵磷脂(PC)既是生物膜的组成成分，又具有促透功能，在高浓度时对皮肤也无刺激性或毒性，用作表面活性剂时，既可减轻不良反应，又可破坏角质层脂质，提高药物的渗透速率。因此目前以卵磷脂为表面活性剂制备各种载药微乳的报道较多。如Paolino等[5]用卵磷脂-正丁醇-甘油三酯-水制备的o/w型酮洛芬微乳具有较好的稳定性，渗透率明显高于普通o/w型、w/o型乳剂和水凝胶等。
2.2 助表面活性剂
加入助表面活性剂的目的是进一步降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节到合适的HLB值，使微乳更易自发形成。常用低级醇、有机胺、链烷酸、单双链烷酸甘油酯及聚氧乙烯脂肪酸酯等。
醇类能增大药物溶解度，增加载药量，形成的微乳区域较大。汪杨等[6]考察了8种助表面活性剂对微乳自微乳化能力的影响。结果表明，长链醇体系的自微乳化能力优于短链醇体系；链长相同时，直链醇优于支链醇。作者认为这可能与醇嵌入到表面活性剂的位置和调节亲水亲油性能的能力有关。表面活性剂在油水界面形成膜时，碳链较短的助表面活性剂被吸附入表面活性剂极性端的一侧，碳链较长的则嵌入表面活性剂的碳链中。因此，乙醇形成的微乳区域较小，可能由于乙醇分子的链较短，与表面活性剂形成的界面膜不如其它中长链醇形成的界面膜稳定。但许多中链醇(如正丁醇等)对皮肤具有强刺激性或毒性。故较常用的还是乙醇、1,2-丙二醇、甘油等。
2.3 表面活性剂-助表面活性剂质量比(K m)
Kweon等[7]对双氯芬酸经皮转运系统的研究表明，药物经皮吸收程度不仅依赖于水相和油相的含量，还与K m值有关。在Labrasol-乙醇-月桂醇-水微乳体系中，当K m为5∶1和1∶2时，微乳区面积无显著差异，但后者药物透皮吸收程度比前者增加了9.7倍。且K m=1∶2时，混合表面活性剂含量从65％降至35％，皮肤渗透率提高3倍。
2.4 油相
油的相对分子质量对油相的选择相当重要。一般而言，在一定的范围内，油的相对分子质量越小，对药物的溶解能力越强。油相分子链过长时不能形成微乳，如聚氧乙烯十二烷基醚体系相图中o/w型微乳区面积随油相分子链长度的增加而减小。原因在于大分子油相不易嵌入表面活性剂形成界面膜中，而小分子油相则易嵌入。因此宜选用中短链油相，如油酸、十四烷
酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯 (IPP)、乙酸甘油酯及中链甘油三酯等[8]。
Park等[9]以Labrasol为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂，分别以油酸、乙酸甘油酯、IPM、辛酸甘油三酯(Labrafac)等为油相制备吡罗昔康微乳。结果表明，油酸对药物的溶解能力较佳，该体系微乳的渗透率是不含油酸体系的77倍。K m一定时，油相含量增大(5％、10％和15％)则药物渗透速率显著增强。
2.5 水相含量
微乳中的水分达到一定程度后，亲水性物质才会从微乳中释放；若微乳中水分较少时，大部分水分与表面活性剂结合，使药物分子处于包裹状态，较难透皮吸收。随着水相含量的增大，多余的水分与角质层中角蛋白的水合作用增强，使药物顺利透过皮肤。Sintov等[10]在混合表面活性剂[油酸甘油酯-聚氧乙烯40脂肪酸衍生物(2∶3)]-四甘醇棕榈酸异丙酯-水微乳体系中，在油相比例、K m值等条件一定的情况下，当含水量分别为12％、20％、30％时，体外稳态累积渗透速率分别为(12.50±4.31)、(45.78±5.15)和(61.60±9.99)μg·cm-2·h-1。2.6 药物自身性质
微乳对药物增溶能力的影响主要受药物脂溶性及空间结构的双重制约，脂溶性越大、空间结构越小，微乳的增溶效果越明显。姚静等[11]考察了非洛地平、尼莫地平、尼群地平、硝苯地平等药物在微乳、胶束溶液、油相中的溶解度。结果提示，药物脂溶性可能是体系增溶能力的决定因素。脂溶性最强的非洛地平在各体系中均具有较高的溶解度，而脂溶性最小的硝苯地平的溶解度均较小。
3 微乳结构对透皮的影响
3.1 o/w型微乳
o/w型微乳具有一定的表面活性，不论药物在水相还是油相中，通过角质层或毛囊的机率更高，吸收较传统透皮制剂更快。
Baroli等[12]研究显示，o/w型微乳能增强甲氧沙林的溶解性和渗透性，可作为其局部用药的有效手段。试验表明，o/w型微乳中甲氧沙林的溶解度是其水溶液的36～48倍；透皮试验表明微乳8h累积透过新生猪皮的药量分别较油和水溶液高1～3倍和14～33倍。甲氧沙林微乳贮留/穿透皮肤的药量比为1.3～4.4，而水溶液为0.4，提示微乳可减轻系统不良反应。
廉云飞等[13]以油酸、Cremorphor RH60、Labrasol 和水组成微乳体系，当Cremorphor RH60与Labrasol比例为1∶2 时，o/w型微乳区面积最大。该体系微乳与市售吲哚美辛软膏的透皮渗透速率为(73.52±2.30)和(18.68±3.21)μg·cm-2·h-1；24h累积渗透量分别为(1758.52±127.13)和(454.85±17.48)μg·cm-2，均显著提高。
3.2 w/o型微乳
Gupta等[14]考察了5-氟尿嘧啶w/o型微乳经裸鼠皮肤渗透的行为。结果显示，该微乳的药物渗透速率是其水溶液的6倍，且渗透量依赖于微乳中水和表面活性剂琥珀酸二(2-乙基已基)酯磺酸钠(AOT)的含量，傅里叶转换红外光谱(FTIR)显示微乳中水和AOT使更多的脂质烃基链处于无序状态，水合作用增强，且微乳与角质层相互作用，破坏了角质层结构，角质层脂质流体化，进而促进了5-氟尿嘧啶的渗透。
Wu等[15]分别以有毛和无毛大鼠为动物模型，考察w/o型载菊粉(inulin)微乳的透皮性。结果表明，该微乳的透皮性是其水溶液或胶体液的5～15倍，且角质层厚度与毛囊类型对菊粉微乳透皮性无显著影响，但与表面活性剂的HLB值关系密切。
3.3 双连续型微乳
B o l z i n g e r等[16]研究显示，1％的氟尼酸(niflumic acid)双连续型微乳的疗效与市售的3％o/w型微乳相同。 Kreilgaard 等[17]用微透析技术研究表明，9.1％的利多卡因双连续型微乳的在体大鼠皮肤吸收系数比市售5％ o/w型乳膏高8倍，时滞作用则下降25％；盐酸丙胺卡因吸收系数是水凝胶的2倍，时滞作用则下降10倍。7.5％利多卡因微乳较市售5％乳膏在健康志愿者真皮层的吸收系数增加2.9倍，时滞从110min降至87min，微乳的AUC0-4h 则提高4.3倍[18]。由此可见，双连续型微乳的透皮吸收率、缓释作用均较o/w型微乳、普通乳高、水凝胶有较大增强。
4 其它促进微乳经皮渗透的方法
组成微乳的一些油相、表面活性剂本身具有促渗剂的作用，如油酸、I PP、I PM等。处方中可再添加一些化学促渗剂以促进药物吸收，如萜烯类化合物的促渗机制可能是与角质层脂质作用，导致药物在角质层中的溶解性增强，分配系数增大，其渗透效应强度主要依赖于药物及所用载体的亲脂性。其它促进剂包括月桂氮酮(azone)、巯基乙酸钙、辛酸单甘油醇等。但吸收促进剂可引起皮肤不同程度的刺激反应，所以这也是以后要重点解决的问题。由聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-Labrafil-水组成的醋氯芬酸(aceclofenac)微乳中，分别添加了柠檬酸、桉叶素、薄荷醇等萜烯类促渗剂。体外透皮试验显示，仅含柠檬酸的微乳促渗作用增强(是不含促渗剂时的3倍)，其它促渗剂则无明显的促渗作用。该报道也称，促渗剂的添加并未改变微乳的物理化学特性[19]。
5 结语
以微乳为载体的透皮制剂只适用于低分子量药物，仍处于实验室研发阶段，如吡罗昔康[9]、5-氟尿嘧啶[14]、雷公藤内酯[21]、维生素A[21]和甲氨蝶呤[22]等。目前尚无上市产品。文献[23]报道了利用不同的模型模拟微乳对人体的透皮过程，以及药物加入后微乳理化特性的变化情况。此外，微乳中表面活性剂用量较大，对皮肤的刺激性比较强，尤其长期贮存后水分蒸发，表面活性浓度更高，刺激性更强。因此，低毒低刺激新型表面活性剂亦是研究方向之一。
目前，许多研究者提出了微乳凝胶(microemulsion-based gels，MBGs)的概念，即将微乳加至凝胶基质如卡波姆940、黄胞胶、角叉菜胶等中形成的凝胶。与常规微乳相比，该系统可能更适于作为水溶性药物局部给药的载体。Chen等[24]在布洛芬微乳中加入适量黄胞胶凝胶基质制成的微乳水凝胶放置3个月，物理性状无显著改变，加入较高浓度添加剂亦不会发生相转变现象，显示了良好的稳定性。
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