纳米药物研究进展
徐州医学院药学院(徐州 221000) 李岩 (068612077)
[摘要]纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域 ,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。 目前 ,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩 ,有力地推动了医药科技的发展；其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。 本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述 ,对相关技术和方法进行评价和展望 ,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。
[关键词] 纳米药物 纳米粒 纳米球 纳米囊
The research progress of nano drugs
(Liyan, Student in Pharmacy, Xuzhou Medical College)
[ABSTRACTN]Nano science and technology are developed rapidly in recent years, the frontier science and technology field and in each subject in the study had a huge influence. At present, nano science and technology application in medical field also achieved remarkable results, and promoted the development of medical science, In the medical and pharmaceutical aspects for the diagnosis and therapy of diseases has opened up a whole new area. Based on the concept and features of the preparation methods and application, review of relevant technology and method to evaluate and prospects are briefly introduced, and the Chinese in China in recent years, nanotechnology research and progress.
[KEYWORD] Nano drugs, nanoparticles，Nano ball，Nano sac
1 引言
纳米技术自21世纪80年代被提出之后 ,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。 纳米药物则是医药研究领域的新热点。 美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究 ,有的已制成药物并申请专利 ,且开始了药物的临床实验。
纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体 ,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比 ,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点 ,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物 ，改变药物在体内的半衰期 ，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下 ，减少药用量 ，减轻或消除毒副作用 ；提高药物的稳定性 ，有利于存储 ；改变膜运转机制 ，增加药物对生物膜的透过性 ，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥 ；增加药物溶解度。 正是如此 ，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。
2 纳米药物的种类及制备方法
2. 1 纳米脂质体 (nanoliposome)
脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型 ,它制备简单 ,应用方便 ,可多用途给药 ,是一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。 脂质体作为药物载体有其独特的优势 ,包括可保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也存在许多缺陷,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。 纳
米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等 ,张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体,平均粒径为83.3nm ,包封率78.5% 。
2. 2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)
SLN是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体 ,将药物包裹于类脂材料中制成固体颗粒。SLN具有一定的缓释作用 ,主要适合于难溶性药物的包裹 ,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体 ,能避免药物的降解和泄漏。SLN 主要适用于亲脂性药物 ,用于亲水性药物时存在包封率较低的缺陷。
2. 3 纳米囊和纳米球
主要由聚乳酸、聚丙交酯- 乙交酯、壳聚糖和明胶等能够生物降解的高分子材料制备 ,可用于包裹亲水性或疏水性药物。 不同材料的性能适合于不同的给药途径 ,如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用 ,口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料 ,如乙基纤维素、丙烯酸树脂等[2]。 此类载体的制备方法主要有沉淀法、乳化-溶剂挥发法等[3]。
2. 4 聚合物胶束
这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体 ,它同时具有亲水性基团及疏水性基团 ,在水中溶解后自发形成高分子胶束 ,并完成对药物的增溶和包裹。 它具有亲水性外壳及疏水性内核 ,适合于携带不同性质的药物 ,且可使药物能逃避单核巨噬细胞的吞噬 ,即具有“隐形”性[4]。
3 纳米药物的应用
纳米药物的粒径使它具有特殊的表面效应和小尺寸效应等 ,与常规药物相比,它颗粒小、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强 ,因此它具有许多常规药物不具备的优点 ,它的应用主要在如下方面。
3. 1作为生物大分子的载体 ,改善难溶性药物的口服吸收
纳米技术的应用则更好地解决了口服吸收的问题 ,如将VitB12或叶酸修饰过的纳米粒再与药物结合[5] ,不仅能避免药物在肠道中发生蛋白水解 ,还能使药物在体内循环时间增加 ,从而大大增加了药物的吸收度。 纳米载体可携带各种大分子药物 ,可有口服、注射、吸入等多种给药途径。
3. 2提高生物利用度 ,减少用药量 ,减轻或消除毒副作用
当药物颗粒粒径达到纳米水平时 ,药物的总表面积大大增加 ,药物的溶出速率随之提高 ,与给药部位接触面积增大 ,提高了单位面积药物浓度。 同时由于载药纳米粒较好的黏附性及小粒径 ,药物与吸收部位的接触时间延长 ,增加了药物在吸收部位上皮组织黏液层中的浓度 ,并延长了药物的半衰期 ,因此提高了药物的生物利用度。 载药纳米粒子还可以改变膜运转机制,增加药物对生物膜的通透性 ,药物有可能通过简单扩散或渗透形式进入生物膜 ,使溶解度增加。此外 ,可对药物进行靶向引导 ,目标攻击效率的提高会使用药量减少,有可能使得人体对药物的副反应减少到忽略不计的程度 ,从而在保证药效的条件下有效减少药物的毒副作用。 众所周知,阿霉素(DXR) 作为一常用抗肿瘤药因其较大的心脏毒性和骨髓抑制作用而限制了其应用。 为了减轻这种毒副作用 ,常将其与一些大分子物质如右旋糖酐(DEX) 相偶联 ,但又因这种偶联剂半衰期很短而使疗效大为降低。Mitra等[6]用微乳液法制备了DEX-DXR壳聚糖纳米粒 ,直径约为(100 ±10)nm ,壳聚糖纳米粒在体内具有较好的长循环特征 ,利用EPR 效应(enhanced permeability and retention effect)可提高药物对肿瘤组织的选择性。将此纳米粒对J774A.1 鼠巨噬细胞移植瘤鼠进行体外实验 ,结果显示DEX - DXR 壳聚糖纳米粒的毒副作用明显小于单纯的DXR(鼠最大耐受剂量为16mg·kg– 1 ,单纯DEX为8 mg·kg - 1) ,且有效增加了DXR的抗肿瘤效应[肿瘤大小由(514 ±6)mm3 减小到(170±7. 3) mm3 ,而单纯DEX-DXR仅从(453.6±19. 99)mm3 减小到(284±11.5) mm3 ] ,存活率升高(移植 90d 后为 50 % ,单纯DEX-DXR为 25% )。
3. 3靶向和定位释药(targeting drug system ,TDS)
药物靶向性是指药物能高选择地分布于作用对象 ,从而增强疗效,减少副作用。 根据靶向机制的不同 ,靶向制剂包括被动靶向、主动靶向、物理化学靶向三大类。
被动靶向是指通过减少药物在非靶向部位的积聚从而增加靶部位的药物浓度 ,即自然靶向。 载药纳米粒进入体内后作为异物而被巨噬细胞吞噬 ,到达网状内皮系统(RES) 分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位。
主动靶向的方法主要是利用抗原-抗体或配体-受体结合 ,从而使药物能到达特异性的部位。主动靶向的方法很早就开始应用于抗肿瘤治疗 ,纳米技术的加入更增加了药物的主动靶向性。
3. 4药物控释
控制释放给药系统(controlled release drug delivery system ,CRDDS) 是指通过物理、化学等方法改变制剂结构 ,使药物在预定时间内主动按某一速度从制剂中恒速释放于作用器官或特定靶组织 ,并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂 ,即具备缓释、控释两大特性。 这两种特性可克服普通制剂的“峰谷”现象 ,使体内药物浓度保持平稳 ,减少给药次数 ,提高药效和安全度[7]。
纳米药物要实现缓释 ,延长体内的循环时间 ,可通过表面修饰来改变微粒的表面性质 ,以达到长循环的效果。 纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理蛋白的吸附结合力的大小 ,从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢。 一般而言 ,纳米粒的表面亲脂性越大 ,其对调理蛋白的结合力越强 ,故要延长纳米粒在体内的循环时间需增加其表面的亲水性 ,这是对纳米粒进行表面修饰时选择材料的一个必要条件。常用表面活性剂主要是poloxamer/ poloxamine、polysorbates(聚山梨醇酯) 、polyoxyethyiencether 等[8] 。纳米粒的表面电荷影响到纳米粒与体内物质如调理素等的静电作用力 ,负电荷表面往往使纳米粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除 ,而中性表面更适合于延长纳米粒在体内的循环时间 ,故常用非离子表面活性剂。 这类非离子表面活性剂包衣纳米粒长循环的机制被认为是不带电荷 ,亲水表面的包衣层以及聚合物的立体排阻效应 ,有效地阻断了巨噬细胞对纳米粒的吞噬过程。 亲水性的包衣能减少纳米粒对血中成分的吸附 , 从而降低血浆蛋白的调理作用。表面活性剂吸附层度增加使吞噬细胞的吞噬功能下降 ,一般认为表面层的厚度大于10 nm 能有效发挥空间位阻作用。 抗肿瘤药紫杉醇用于临床注射常很困难 ,因为它水溶性很差 ,故常需使用佐剂 ,但这样又会引起很大的副作用。有学者[9]将紫杉醇制成两种硬脂酸SLN : Brij78SLN、F68-SLN ,其直径分别在100 nm 和200 nm 左右。测得其24 h 药物释放缓慢且呈线性 ,分别为总量的8 %和24 % ,并且药物在血液循环中具长循环性。 亲水性材料用于控释药物运输之后 ,许多聚合物赋行物也被用来研究控制药物释放 ,如λ-爱兰苔胶能控制药物从亲水性材料中释放的速率。
4 纳米中药的研究
近年来 ,纳米技术在我国传统的中药研究和应用中已开始受到广泛重视 ,并诞生了纳米中药这一新概念 ,在采用纳米技术制造的中药有效成分、有效部位、原药、复方和新型制剂等方面已取得了一定的进展。 徐辉碧等[10]研究了不同粒径的石决明(纳米、微米、常态)的血清微量元素变化 ,结果显示处于纳米状态( ≤100nm) 的石决明其性质与微米粒径比较有极显著的差异。 他们还研究了不同粒径( ≤100 nm、200 nm、500 nm)的雄黄颗粒对小鼠肉瘤S180 的抑制作用 ,结果示100 nm 及200 nm 的雄黄对肿瘤细胞的毒杀作用明显强于500 nm 的雄黄 ,不同粒径 ( ≤100 nm、150 nm、200 nm、500nm)的雄黄颗粒对人脐静脉内皮细胞系EV-304 的存活率及诱导凋亡作用也存在明显的尺寸效应。 张东生等[11]将中药砒霜(As2O3)制备成砒霜磁性纳米微球 ,微球粒径80～140 nm ,药物微球的中心为一磁性微载体 ,外有用明胶包覆的As2O3 ,此种新型中药运载系统可通过区域或介入途径对实体瘤进行治疗 ,因此克服了目前As2O3 注射液不适宜治疗实体瘤的缺陷。不仅如此 ,砒霜磁性纳米微球还具有磁导向功能及有待开发的磁感应控温加热治疗作用。以上研究表明 ,纳米技术的发展已为我国传统中药的研究带来了新的契机和方法。
5 问题与展望
纳米药物是一具有巨大发展前景的新型药物 ,其在医药领域的发展必将引起疾病诊断和治疗的革命。 目前 ,纳米医药技术的基础理论及纳米药物的制备工艺等还很不完善 ,纳米技术应用于中药的研究和开发还仅是出现了一些苗头。 因此 ,纳米技术在医药领域中的研究还需做大量的工作 ,但纳米医
药所具有的优越特性预示着它在临床疾病治疗中具有十分广泛的应用前景。
参考文献
[1] 张磊 ,平其能 ,郭健新 ,等.口服胰岛素纳米脂质体的制备及其降血糖作用[J].中国药科大学学报,2001 ,32 (1) :25-29.
[2] Mehuys E ,Vervaet C ,Remon JP. Hot-melt extruded ethylcellulose cylinders containing a HPMC-Gelucire core for sustained drug delivery[J]. Control Release. 2004 ,94(2-3) : 354-358.
[3] Kim Y ,Rose CA . Precipitation of insulinotropin in the presence of protamine: effect of phenol and zinc on the isophane ratio and the insulinotropin concentration in the supernatant[J]. Pharm Res. 1995 ,12(9) : 1284-1288.
[4] Barrera NP ,Di Bartolo N ,Booth PJ ,Robinson CV. Micelles protect membrane complexes from solution to vacuum[J]. Science. 2008 ,321(5886) : 243-246
[5] Memon S ,Pratten MK . Developmental toxicity of ethanol in chick heart in ovo and in micromass culture can be prevented by addition of vitamin C and folic acid.[J]. Reprod Toxicol. 2009 ,28(2) : 262-269
[6] MITRA S , GAUR U , GHOSH P C ,et al. Tumour targeted delivery of encapsulated dextran2doxorubicin conjugate using chitosan nanoparticals as carrier[J ] . J Control Release ,2001 ,74 (1-3) :317-323.
[7] Sood A ,Panchagnula R , Design of controlled release delivery systems using a modified pharmacokinetic approach: a case study for drugs having a short elimination half-life and a narrow therapeutic index[J]. Int J Pharm. 2003 ,261(1-2) : 27-41.
[8] Moghimi SM ,Pavey KD；Hunter AC . Real-time evidence of surface modification at polystyrene lattices by poloxamine 908 in the presence of serum: in vivo conversion of macrophage-prone nanoparticles to stealth entities by poloxamine 908[J]. FEBS Lett. 2003 ,547(1-3) : 177-182.
[9] CHEN D B ,YANG T Z ,LU W L ,et al. In vit ro and in vivo study of two kinds of long-circulating solid lipid nanoparticles containing paclitaxel[J ] . 药学学报,2002 ,37 (1) :54-58.
[10]徐辉碧,杨祥良,谢长生,等. 纳米技术在中药研究中的应用[J] . 中国药科大学学报,2001 ,32 (3) :161-165.
[11] 张东生,贾秀鹏,樊祥山,等.砒霜磁性纳米微球的制备及表征[J] . 电子显微学报,2002 ,21 (5) :507-508
基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)重大课题(课题编号2006AA10A203) 作者简介:张继瑜(1967-),副研究员,博士,研究方向为新兽药研制与安全评价 收稿日期:2007-09-04 纳米药物的研究现状与展望 张继瑜1 刘根新2 吴培星1 李剑勇1 董鹏程1 周绪正1 魏小娟 1 (1中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;2甘肃农业大学,甘肃兰州 730060) 摘 要:本文通过对近年来纳米药物研究资料的归纳整理,介绍了纳米药物的发展现状和纳米药物的特点及纳米兽药、中药的研究状况。同时,对纳米药物给药系统及载体系统的发展和纳米药物研究中存在的问题进行了总结,找出了纳米药物研究中的问题和发展方向。关键词:纳米;药物;给药系统;载体系统 中图分类号 R 927 文献标识码 B 文章编号 1007-7731(2007)18-139-04 1990年7月,在美国巴尔的摩召开的第一届国际纳米科学与纳米技术会上提出了/纳米技术0(nano scale tech -nology)这一新概念。纳米技术已广泛用于材料学、电子学、生物学、显微学等多个领域并获得突破性进展。纳米技术是一门在011-100nm 空间尺度内操纵原子和分子,对材料进行加工、制造具有特定功能的产品,或对物质进行研究、并掌握其原子和分子的规律和特征的高新技术学科 [1] 。它的最终目的将使人类能够按照自己的意志操纵 单个原子,在纳米尺度上制造具有特定功能的产品,实现生产方式的飞跃 [2] 。纳米技术在药学领域的应用,已展 现其推动药学发展的巨大潜力,以纳米技术制备的纳米药物对药物的药代动力学及药效动力学的影响已引起医药界的高度重视 [3] 。 纳米药物(nanod r ug)是在纳米尺度采用纳米技术从动、植、矿物资源中提取的某些有药用价值的物质或人工合成的药物以及药物载体。纳米药物(nanodr ug)是以纳米粒(nanoparticale ,NP)、纳米球(nanospher e ,N S)或纳米囊(nanocapsu l e ,NC )等纳米微粒作为载体系统,与药效粒子以一定的方式结合在一起后制成的药物,其粒径可能超过100n m,但通常小于500nm,纳米药物也可以是直接将原药加工制成的纳米粒 [4] 。随着纳米技术的进一步发展 和应用,必将引起制药业的巨大变革,为人类战胜疾病创造更有效的工具和途径的同时在人类研究和治疗动物疾病方面也必将展现出美好的前景和未来。 1 纳米药物的特点 纳米药物与常规药物相比较,具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性,因此具有很多常规药物所难以比拟的优点 [5-7] :缓释药物, 改变药物在体内的半衰期,延长药物的作用时间;制成导向药物后能达到特定的靶器官;在保证药效的前提下,减少药用量,减轻或消除毒副作用;改变膜转运机制,增加药物对生物膜的透过性,有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥;增加药物溶解度;有利于药物的局部滞留,增加药 物与肠壁接触的时间和面积,提高口服药物吸收利用度,防止胃蛋白酶等对药物的水解,提高药物胃肠稳定性;可保护核苷酸,防止其被核酸酶降解;可帮助核苷酸转染细胞,并起到定位作用;也可用于建立一些新的给药途径。 2 纳米给药系统 纳米给药系统(nanopartical e dr ug deli very syste m,NDDS)是指药物与药用材料一起形成的粒径为1-1000n m 的纳米级药物输送系统(DDS ),包括纳米粒(nan -opartical e ,NP)、纳米球(nanosphere ,N S)、纳米囊(na nocap -su le ,NC))、纳米脂质体(na noli poso m es ,NL )、纳米级乳剂(nano-e m uls i on ,NE)等。由于纳米尺度下的DDS 及其所用材料的性质、表面修饰等,NDDS 在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景。因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一。国外有关NDDS 报道的文献最早见于1978年 [7] ,国内20世纪80年代末 以文献综述的形式对其进行了介绍[8-9] 。 2.1 纳米粒(na noparticale ,NP) NP 主要有可生物降解 聚合物NP 和天然的高分子材料NP 两种类型。其主要特点是:生物相容性好,对内皮网状系统、肿瘤、炎症等部位有生物靶向性,可被机体内的脂酶生物降解后缓释药物并 能降低药物的毒副作用,材料降解后可被机体清除等,尤其适合于包载脂溶性药物。[10] 2.2 固体脂质纳米粒(soli d lipid nanopartical es ,SLN ) SL N 具有下述优点 [11] :(1)颗粒尺寸小,平均粒径在纳米 尺度,可用于注射给药;(2)生理可接受,在制备过程中无有机溶剂、有毒聚合物单体等有毒残留物;(3)对亲脂性药物有足够的载药能力,通过工艺调整还可以包封亲水性药物;(4)延长药物释放达数天至数周;(5)其水分散系可长期稳定达3年,通过冷冻干燥或喷雾干燥还可以制成固体粉末;(6)通过对其表面进行特征修饰,可控制靶向特定组织(靶向给药);(7)有足以供应市场的大规模工业化生产方式;(8)价格相对较为低廉。近年来,SLN 吸引了国 139 安徽农学通报,Anhu iAgri 1Sci 1Bu ll 12007,13(18):139-142
摘要 纳米囊作为一种新型的纳米级药物载体系统，具有小粒子特征，可以穿越生物膜屏障和网状内皮组织系统到达人体特定部位。本文对纳a米载药囊研究进展进行了综述，对于纳米囊制备方法、载药种类、囊材选取以及生物学评价等进行了着重介绍，并对未来进行了展望。随着近年来对于纳米载药囊的进一步研究和科学技术的发展，将纳米载药囊的发展推向了新的阶段。 关键词：纳米囊制备方法载药生物学评价
Abstract Nanocapsule is a kind of Nanoparticles drug delivery system , it can pass through biological membrane barrier and meshy endodermis system to reach certain parts of body. The progress of researches on drug-loaded nanoparticles was summarized in this review. The major emphasis was laid on the preparation of nanoparticles, type of drug-loaded, selection of nanoparticles and biocompatibility evaluation. Additionally, we made a perspective of the development in this field. With further research of drug-loaded nanoparticles and development of science and technology, it will push the application of drug-loaded nanoparticles in new field. Key words: Nanocapsule Preparation Drug-loaded Biocompatibility evaluation
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展 目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。 关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述 肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。 采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势
2015年教育部推荐项目公示材料（自然奖、自然奖-直报 类） 1、项目名称：新型纳米载药体系研究 2、推荐奖种：高等学校自然科学奖 3、推荐单位:东南大学 4、项目简介:纳米载药体系的研究和应用，不仅能显著提高疾病治疗效果和提高人类的健康水平，还能显著降低医疗成本，也是各国政府大力推进的新技术。但目前纳米载药领域也还有着很多的问题没有解决，发现和研究高效低毒的纳米载药体系并加以应用，是材料、药物和医学界共同努力和追求的目标。基于此，本项目团队着重研究基于氧化石墨烯、牛血清白蛋白和壳聚糖纳米粒子的纳米载药系统的构建和潜在应用研究，取得了如下主要创新成果： 1、基于氧化石墨烯的新型纳米载药体系的研究：化疗是目前治疗癌症最有效的方法之一。但化疗的效果往往不够理想，主要原因在于化疗给药的靶向性差,毒副作用严重，而且长期使用容易产生耐药性。针对以上问题，我们通过化学修饰新型二维纳米材料氧化石墨烯，首次实现了抗癌药物阿霉素和喜树碱的可控联合载药和生物靶向递送，其在体外实验中表现出比单一载药更高的抗肿瘤效应，利用聚乙烯亚胺功能化石墨烯，联合递送具有靶向肿瘤抗凋亡蛋白
Bcl-2的siRNA及阿霉素显著增强抗肿瘤效果。与此同时，通过系统比较和计算机模拟，发现将氧化石墨烯还原制备的还原氧化石墨烯可更高效率吸附单链核酸，并可将本来难以进入细胞的单链核酸有效递送至细胞内。 2、基于牛血清白蛋白的多功能纳米药物递送体系的研究：围绕药物靶向递送，我们也通过化学改性血清白蛋白这一体内常见蛋白质，构建了聚乙二醇化的血清白蛋白纳米粒子，该粒子对水不溶性药物具有较强的吸附能力，并可显著增强不溶性药物的溶解度，可用于构建靶向递送系统。改性后的牛血清白蛋白可溶于DMSO等有机溶剂，从而可利用这种改性的血清白蛋白直接修饰油溶性的无机纳米粒子，改善其水溶性，构建多功能纳米载药体系。 3、基于壳聚糖的纳米药物递送体系的研究：我们采用离子凝胶法制备了基于壳聚糖的微纳米颗粒，通过同轴静电纺丝制备“核-壳”结构的表面多孔的PLLA纤维支架，并携带药物实现功能化，阐明了药物释放规律及机理；采用“graft to”的方法，结合两性离子材料磺酸甜菜碱甲基丙烯酸甲酯(SBMA)的优良的抗蛋白质吸附性能和多巴胺(DOPA)衍生物邻苯二酚(catechnol)的粘附功能，对PLLA血管支架表面改性，大大改善了其生物相容性（见代表性论文6-7）；与此同时，为改善纳米药物递送系统存在的凝血等诸多问题，本研
基于纳米技术的中药现代化研究现状 摘要：随着国家科学技术不断的进步我国纳米科学技术的发展越来越成熟，在 国内各大行业与尖端技术中都会有纳米技术的应用。在诸多科学技术的基础上纳 米科学技术的发展与创新为国内物理学和生物学以及电子学等等诸多领域的科学 技术发展起到了推动作用。在国内近些年来有关专家与研究机构逐渐的将纳米科 学技术应用到生物医学中去，极大的促进了我国中药现代化技术的发展，为研究 国内中药现代化技术带来了新的思路与方向。本文针对国内中药现代化技术的发 展现状研究纳米技术在中药现代化技术发展中带来的作用，并且通过分析纳米技 术在中药现代化技术应用中体现出来的优点，表明纳米科学技术在中药现代化技 术发展中具有重要的现实意义。 关键词：纳米科学技术中药现代化意义 引言：在20世纪80年代初由于扫描隧道显微镜的出现人们开始对一至一百 以内纳米长度的分子世界进行了研究，研究的目标是让具有特别功能的产品由分 子或者原子直接构造，所以简单来说纳米科学技术指的就是由单个原子或者分子 直接制造物品的科学技术。在纳米科学技术的应用中主要分为四个方面：纳米材 料的研究、纳米动力学的发展、纳米电子学以及纳米生物学和药物学。其中纳米 生物学和药物学作为现代化医学科学技术的基石对推动生物医学相关行业发展具 有重要作用，同时纳米科学技术也极大了推动了国内中药现代化科学技术的不断 创新与发展。 一、分析纳米技术在中药现代化应用中的特点 中药作为我国自主研发产业拥有着长久的历史。在屠呦呦研究中药青蒿时提 取出的青蒿素能够有效的对一些传染病进行防治体现了中药具有极大地现代化研 究价值以及应用价值。而随着纳米科学技术的不断发展为中药现代化带来了新的 研究思路，并且纳米科学技术在中药的应用能够发挥中药各种各样的新特性。 1.能够有效提高中药主要成分的功效 纳米科学技术应用于中药主要是将中药里的主要成分通过技术手段加工成纳 米量级。随着中药里的主要成分被加工成纳米量级时其药味和药性都会发生变化，能够较好的增强中药的药效并且能够使中药产生新功效。在中药纳米技术的现代 化发展中纳米中药不但能够提高中药的治疗效果并且能够降低药物产生的毒副作用，对现代生物医学技术的发展具有重大意义。 2.增强中药的生物吸收程度 在中药的服用过程中由于某些重要成分在水中很难溶解导致服用人员无法很 好的吸收中药，倘若加大中药的服用量又会导致药物毒副作用的增加[1]。而纳米 中药的出现则很好地规避了这些问题。由于纳米中药的暴露面积较大使药物能够 更好的溶于水中从而让药物大面积的分布在体内。而传统的中药具有完整的细胞 壁导致人体对中药里的一些有效成分不能较好的吸收，而采用纳米技术制备的中 药将中药的细胞壁完全破坏掉以让服用人员对中药的吸收率大大提高。 3.使中药的稳定性得到提高 在熬制传统中药过程中非常容易导致中药里面的有效成分遭到破坏并且还会 伴生中药成分之间的氧化还原化学反应从而产生新的毒副作用，而纳米中药则会 使中药的有效成分处在一个比较封闭的环境下，大大减少了中药有效成分的丢失 并且也使中药成分之间发生化学反应的情况得到控制，从而极大的增加了中药药 物的稳定性。并且由于人体内存在着的大量酸碱环境以及酶会对中药药物产生破
纳米药物研究进展 徐州医学院药学院(徐州221000)李岩(068612077) [摘要]纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。目前,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩,有力地推动了医药科技的发展;其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述,对相关技术和方法进行评价和展望,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。 [关键词]纳米药物研究进展 1引言 纳米技术自21世纪80年代被提出之后,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。纳米药物则是医药研究领域的新热点。美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究,有的已制成药物并申请专利,且开始了药物的临床实验。 纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。正是如此，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。 2纳米药物的种类及制备方法 2.1纳米脂质体(nanoliposome) 脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型,它制备简单,应用方便,可多用途给药,是一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。脂质体作为药物载体有其独特的优势,包括可保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也存在许多缺陷,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等,张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体,平均粒径为83.3nm,包封率78.5%。 2.2固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)
纳米药物研究进展 徐州医学院药学院(徐州 221000) 李岩 (068612077) [摘要]纳米科学与技术是近年来迅速发展起来的前沿科技领域 ,并已在各学科的研究中产生了巨大的影响。目前 ,纳米科学与技术在医药领域的应用也取得了令人瞩目的成绩 ,有力地推动了医药科技的发展 ;其在医学和药学方面为疾病的诊断与治疗开辟了一个崭新的领域。本文就纳米药物的概念和特点、制备方法和应用等作一综述 ,对相关技术和方法进行评价和展望,并简要介绍我国近年来纳米中药的研究与进展。 [关键词] 纳米药物研究进展 1 引言 纳米技术自21世纪80年代被提出之后 ,在材料、冶金、化学化工、医药、卫生、环境及其交叉领域表现出空前的应用潜力。纳米药物则是医药研究领域的新热点。美国、日本、德国等发达国家都斥巨资进行研究 ,有的已制成药物并申请专利 ,且开始了药物的临床实验。 纳米药物是以纳米级高分子毫微粒（N P）或微球（N S）、微囊（N C）为载体 ,与药物以一定方式结合在一起后制成的药物。与常规药物相比,纳米药物具有颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力强等特点 ,因此它有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。正是如此，本文对纳米药物的研究进展方面进行了叙述。 2 纳米药物的种类及制备方法 2. 1 纳米脂质体 (nanoliposome) 脂质体(脂质小囊)是近年研究较多的一种剂型 ,它制备简单 ,应用方便 ,可多用途给药 ,是一种具 有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体。脂质 体作为药物载体有其独特的优势 ,包括可保护药物 免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用。但是它也 存在许多缺陷 ,如包封率低、脂质体膜易破裂、药物 易渗漏、重复性差、体内不稳定和释药快等。纳米脂 质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等 , 张磊等[1]用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质 体 ,平均粒径为83.3nm ,包封率78.5% 。 2. 2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN) SLN是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体 ,将药物包裹于类脂材料中制成固体颗粒。 SLN具有一定的缓释作用 ,主要适合于难溶性药物 的包裹 ,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体 ,能避免药物的降解和泄漏。SLN 主要适用于亲脂性药物 ,用于亲水性药物时存在包封率较低的缺陷。 2. 3 纳米囊和纳米球 主要由聚乳酸、聚丙交酯- 乙交酯、壳聚糖和明胶等能够生物降解的高分子材料制备 ,可用于包裹亲水性或疏水性药物。不同材料的性能适合于不同的给药途径 ,如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用 ,口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料 ,如乙基纤维素、丙烯酸树脂等[2]。此类载体的制备方法主要有沉淀法、乳化-溶剂挥发法等[3]。 2. 4 聚合物胶束 这是近几年正在发展的一类新型的纳米载体 ,它同时具有亲水性基团及疏水性基团 ,在水中溶解后自发形成高分子胶束 ,并完成对药物的增溶和包裹。它具有亲水性外壳及疏水性内核 ,适合于携带不同性质的药物 ,且可使药物能逃避单核巨噬细胞的吞噬 ,即具有“隐形”性[4]。
载药纳米微粒制备技术 赵硕常津*卢剑原续波 (天津大学材料科学与工程学院天津 300072) 摘要载药纳米微粒作为近年来新型的药物投递载体超微小的粒径作为包载疫苗蛋白和基因等大分子药物的 载体增强疗效由于其超微小的粒径 可以有效地穿越组织间隙从而更有效地对药物 实行靶向和控制释放并对其中的影响因 素同时对于载药纳米微粒的发展做出展望 nanoparticles?÷òa°üà¨?é?×?￠?òoí?é?×?￠?ò?é?×ò?????ì??μí3×÷?aD?Díμ?ò???í?μYoí????êí·??μí3 ó?à′??±???ò??é?×?￠á￡μ?2?á??÷òa·??aììè???·?×óoío?3é??·?×óá?′óààμ°°×?êoó???÷òaóD???￥àà???￡°·ààò??° ???-?á?￥ààμèo￡???áPLA PGA PCL °ü1ü?ú?é?×??ì??D?aD?2?á??úì? 赵 硕 男硕士生 ＊联系人 Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉｎｃｈａｎｇ４＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 国家科委基础研究快速反应支持项目（２００１５１） ２００２－０４－１８收稿
内随着其本身的水解随人体循环不断从体内排出 由于载药纳米微粒具有比一般粒子更小的体积纳米粒子进入体内RES ???ü′?????°?????BBB ??éùò???ó?á? í?ê±óDà?óúò???μ??ü2?oí??ê? ê1??3é?aò???oüóD?°í?μ?ò???D??áDí (1)吸附或连接于粒子表面的药物与粒子脱离 (3)粒子本身不断被融蚀(4)扩散与分解同时发生作用 当微粒中药物扩散的速度大于其融蚀分解的速度时相反释放机理主 要为分解称谓 而不是载体中包载的药物随着药物的逐步释放接下来的纳米微粒中药物释放一般遵循一级动力学[1~4] ??×?μ°°×?ê?aò?μ÷?ú?á??ò??é?× ?￠á￡?μí3μ?μ?á??ü1?·oμ?1?×￠ò×êü???a áíía?12???ò??? 尽管有很多载药纳米微粒制备技术的报道 药物用途以及整个治疗需要持续的时间(1)药物的稳定性和活性在整个制备过程中和最终载体系统产品中不能受到负面影响 药物包封率要高(4)制得的纳米粒子应是自由流动的粉状固体 1 溶剂挥发与抽提技术[8] 溶剂挥发与抽提技术又称液中干燥法传统的油/水(O/W)单乳制备方法是首 先将高分子溶于一种不溶于水的挥发性溶剂中(例如二氯甲烷) ?ù?úêêμ±μ????èoí?á°èì??t???óè?á?D????à?D ??èéòo?ú3￡?1??×?óé?ó·￠?òó?????3éìáμ?·?·¨ê1èü?á?ó·￠ 1ì?ˉμ?á￡×ó?éò?í¨1y?′μóà?D?μè·?·¨μ?μ?·?×′2ú?· 3￡ó?μ?èé?ˉ?áóD??òò??′?土 温Poloxamer-188明胶等 实验中也经常选用两种或两种以上的乳化剂搭配使用一般来说 提高乳化剂的浓度 纳米粒子的制备过程中例如搅拌速度对于乳液液滴大
纳米粒子在药物载体中的应用
纳米粒子在药物载体的研究进展 摘要：:纳米粒子作为一种新型的药物载体, 由于它的超微小体积, 能穿过组织间隙并被细胞吸收, 通过人体最细的毛细血管, 还可透过血脑屏障, 显现出极大的潜力并被广泛研究, 具有广阔的发展前景。本文从不同分类的纳米粒子着手，综述其在药物载体中的应用. 关键词：纳米粒子、药物载体、控制释放 纳米粒子( nanoparticle) 也叫超微粒子，尺寸在1—1 000 nm 之间，通常由天然或合成高分子材料制成，目前无机材料也研究得比较多。主要通过静电吸附、共价连接将药物结合在其表面，或者直接将药物分子包裹在其中，然后通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输送和基因治疗。纳米控释系统作为独特的药物新剂型得到越来越广泛的关注。本文通过从不同类别的纳米粒子着手综述对其在药物载体中的应用。 1、有机纳米粒 纳米粒使用的载体材料目前多为天然或者合成的可降解的高分子化合物。天然高分子及其衍生物可分为蛋白类（白蛋白、明胶和植物蛋白）和多糖类（纤维素和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、壳聚糖等）。合成高分子主要有聚乳酸、聚己类酯等。 1.1天然化合物 1.1.1环糊精 环糊精是一种来自于淀粉的环状材料，其结构是葡萄糖单体通过1,4α连接的环状分子。在水相中，通过分子内氢键作用形成稳定的桶状结构，外围是亲水性表层而易溶于水溶液中，内部是疏水性的空腔，可以有效地包含疏水性的小分子，而形成主客体作用(环糊精称为主体，包含的小分子称为客体，这种通过疏水性作用的结合成为主客体作用)。李媛[1]等采用α-环糊精（α-CD）穿入两端带有可光交联基团的改性PEG链形成包含复合物，通过疏水性端基的自组装形成纳米粒子，并将抗肿瘤药物阿霉素负载到纳米粒子中，结果显示超分子纳米粒子具有很好的生物相容性和药物缓释作用，载药纳米粒子对肿瘤细胞具有很好的杀伤效果。 张先正等制备了由α-环糊精及其经马来酸酐改性的衍生物与聚(ε-己内酯)(PCL)通过主客体包合作用形成的超分子纳米胶束，并研究了这种胶束的药
Pharmacy Information 药物资讯, 2019, 8(3), 73-78 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/cf3060638.html,/journal/pi https://https://www.doczj.com/doc/cf3060638.html,/10.12677/pi.2019.83009 Research Progress of Nanoparticle Ophthalmic Drug Delivery System Chuang Zhang, Yanjie Yu, Zijian Zhao, Yu Liu* School of Pharmacy, Liaoning University, Shenyang Liaoning Received: Apr. 20th, 2019; accepted: May 1st, 2019; published: May 8th, 2019 Abstract More and more ophthalmic drug delivery technologies have been developed to treat eye diseases due to the defects of ocular drug delivery barriers and traditional drug delivery technologies. However, the short duration of drug stay on the surface of eyes, high dose, frequent drug adminis-tration and low bioavailability are still great challenges facing researchers. Nanoparticles, as drug carriers, have greatly improved the penetration, drug targeting and bioavailability of drugs to the eye barrier, and the development and utilization of nano-preparations will provide more benefi-cial therapeutic effects. In this review, DNA nanoparticles and nanoparticle hydrogel contact lenses in the latest development of nanoparticle preparation were summarized and analyzed in order to obtain more active and targeted therapeutic ophthalmic preparations. Keywords Nanoparticles, DNA Nanoparticles, Nanoparticle Gel Contact Lens, Ophthalmic Preparation 纳米粒眼用给药系统的研究进展 张闯，于焱杰，赵咨鉴，刘宇* 辽宁大学药学院，辽宁沈阳 收稿日期：2019年4月20日；录用日期：2019年5月1日；发布日期：2019年5月8日 摘要 由于眼部给药屏障和传统给药技术的缺陷，越来越多治疗眼病的眼科给药技术被开发出来。但药物在眼睛表面停留时间短暂、给药剂量高和给药频繁、生物利用度低，仍是研究工作者面临的巨大挑战。纳米*通讯作者。
纳米农药的研究进展 日期：2010-08-10 来源：2010 字体大小：大中小 农药对农业生产有着重要意义，同时也是我国国民经中不可缺少的一个产业。我国农药的生产和使用量都很大，从1990年开始，农药总产量已占世界第2位，仅次于美国。1996年，我国生产的农药品种已多达181种。一般而言，农药分为化学农药和生物农药，我国目前生产的农药大多为化学农药，而化学农药的毒性较大，可致使人畜直接中毒，并且对环境的污染也日趋严重。有关资料表明，我国受农药污染的土壤面积已达1 600 hm2，主要农产品的农药残留量超标率高达16%-18%，且由于长期使用某些化学农药，病虫害产生了抗药性。据统计，20世纪50年代以来，抗药害虫已从10种增加到目前的417种。而生物农药虽毒性小，但防治效果受多种条件的制约，其杀虫防病的能力往往不如化学农药，且成本偏高，因此还难以大规模的推广使用。针对这些问题，研制出一系列防治效果好、用药量少、使用成本低、环境污染小、对人畜危害小的新型农药已被提到议事日程。纳米科学技术是20世纪80年代末、90年代初期诞生并正在崛起的新兴科技，纳米科技是以1-100 nm分子大小的物质或结构为研究对象的学科，通过直接操作和安排原子、分子来创制新的物质。由于纳米材料具有小尺寸效应、表面界面效应、量子尺寸效应和量子隧道效应等基本特性，因此，显现出许多传统材料不具备的奇异特性。纳米材料在机械性能、磁、光、电、热等方面与普通材料有很大不同，具有辐射、吸收、催化、吸附等新特性，正因为如此，纳米科技越来越受到世界各国政府和科学家的高度重视。美国、日本和欧盟都分别将纳米技术列为21世纪最先研究的科技。将纳米技术与农药的研制相结合，即形成了一个新兴的纳米农药研究领域。纳米农药的出现，不仅大大降低了用药量，提高了药效，在使用经济性上也得到突破。真正体现了使用浓度低、杀虫防病广谱、病虫害不易产生抗性、对人畜低毒、农药残留少、对环境污染小等诸多优点。为此，我们在查阅了国内外相关文献的基础上，对近年来纳米科学技术在农药方面的研究现状和应用情况进行了初步概述，以期对纳米技术在农药研究领域上的应用有一个总体认识，为相关领域的研究拓展思路。 1纳米农药的种类 1.1农药微乳剂 1943年，Hoar和Schulman首次报道，水与大量表面活性剂和助表面活性剂混合能自发分散在油中(W/O型)。分散相质点为球形，半径通常为10-100 nm范围，是热力学稳定体系。如果将药物有效成分作为分散相加工成微乳液，习惯上称微乳剂。农药微乳剂与普通乳剂相比，除了具有良好的稳定性外，还具有如下特性：(1)具有增溶和渗透作用。当农药加工成
纳米给药系统的研究与进展姓名:武长江专业:药学学号:2009326660075 纳米给药系统(nanoparticle drug delivery system，NDDS)是指药物与药用材料一 起形成的粒径为1～1000 nm的纳米级药物输送系统(DDS)，包括纳米粒(nanopartieles，NP)、纳米球(nanospheres，NS)、纳米囊(nanocapsules，NC)、纳米脂质体(nanoliposomes，NL)、纳米级乳剂(nano-emulsion，NE)等。由于纳米尺度下的DDS及其所用材料的性质、表面修饰等，NDDS在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景，因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一。国外有关NDDS报道文献最早见于1978年[1]，至今相关的研究论文已逾2000篇。我国内地于20世纪80年代末以文献综述的形式对NDDS进行了介绍[2]，当时将nanopartiele称为毫微粒，90年代初开始实验研究，至90年代末称之为纳米粒(NP) 及纳米球(NS)、纳米囊(NC)，至今发表相关研究报告200余篇。本文就我国内地在NDDS方面的研究与应用作综述，并对照国外NDDS的研究新成果，初步分析国内NDDS研究所存在的问题。 1 NDDS的类型及制备方法 1．1 高分子材料NP 包括NS、NC等。根据材料的来源可分为合成的可生物降解聚合物NP和天然的高分子材料NP两种类型。合成的可生物降解聚合物NP是研究最早、目前研究最多的NDDS，其主要特点是：生物相容性好，对内皮网状系统(RES)、肿瘤、炎症等部位有生物靶向性，可被机体内的脂酶生物降解后缓释药物并能降低药物的毒副作用，材料降解后可被机体清除等，尤其适合于包载脂溶性药物。常用的聚合物材料有聚乳酸(PLA)、乳酸一乙醇酸共聚物(PL—GA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等。此类NP的制备方法以乳化一溶剂挥发法为主，如以PLGA为材料，分别以聚乙烯醇(PVA)和Poloxaner 188为乳化剂制得复乳，再以旋转蒸发挥去有机溶剂制得胰岛素PLGA-NP[4] 。PACA—NP制备多采用乳化聚合法将药物直接包封于NP中(一步法)[5][6]；或先将材料制成空白NP，再在一定的条件下将药物通过静态吸附制成载药NP(二步法)[7][8]。其他聚合物材料如ε一己内酯一D.L-丙交酯嵌段共聚物等也制成了载药NP[9] 天然高分子材料具有低毒、生物相容性好、来源广等优点，是NDDS的良好材料，常用的有白蛋白、淀粉、壳聚糖、海藻酸钠等。不同材料的NP制备方法不同，以白蛋白为材料的载药NP一般以乳化一加热固化法制备，如5-FU白蛋白NP[10] ；淀粉NP制备多用反相乳液交联法，制备时先乳化成乳液，然后加入交联剂使分散的淀粉液滴形成淀粉NP[11] 。壳聚糖NP和海藻酸钠NP可用凝聚法制备[12][13]。
表皮生长因子类药物近期研究概况及展望 1 表皮生长因子作用及特点 表皮生长因子系列主要包括表皮生长因子（EGF）、胰岛素生长因子（IGF-1）、碱性纤维原细胞生长因子（bFGF）、酸性纤维原细胞生长因子（aFGF）。其有滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤，预防色斑等作用，另外对于人体骨骼系统、血液、呼吸、分泌、生殖、免疫和神经系统均都有很好的调节作用。 但表皮生长因子作为蛋白质多肽类药物，存在分子量大，难以透过皮肤角质层，稳定性差，半衰期短，对温度、PH等外界环境敏感等缺点。 2 表皮生长因子类国内外研究概况 2.1国内市售生长因子类产品概况 目前，国内市售的生长因子及其衍生物剂型均为外用制剂，包括溶液剂、冻干粉、凝胶剂、滴眼液等。具体如下注射用鼠神经生长因子、冻干鼠表皮生长因子、重组人表皮生长因子衍生物滴眼液、重组人表皮生长因子凝胶、重组人表皮生长因子滴眼液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、外用重组人表皮生长因子、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶、重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子(融合蛋白)、外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子等。 2.2表皮生长因子传统剂型研制及应用概况 由上海大江集团股份有限公司制药公司于2002年研制了外用冻干重组人表皮生长因子，并申报国家一类新药。2003年由上海信谊药业有限公司研制出了重组人表皮生长因子喷雾剂的制备方法。2009年由河北东方康星生物制药有限公司研制了外用冻干鼠皮生长因子。2009年由第四军医大学研制出了一种多肽、蛋白类药物口腔黏膜吸收剂型的组方及制备方法。有关生长因子溶液剂、乳膏剂、凝胶剂临床应用及其与其他药物连用治疗皮肤创伤等报道较多，暂不详述。中国人民解放军军事医学科学院陆兵选取重组人表皮生长因子为模型药物，研究了其稳定性，并将其分别制备成亲水性凝胶剂及W/O型乳膏剂，工艺简单，质量可靠，使用方便。此外重组人表皮生长因子滴眼液也有见报道。
纳米粒载药系统的制备及其性能的研究 生物制药1201 颜飞飞U201212613 摘要：载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种新型的药物输送载体。它缓释药物、延长药物作用时间, 透过生物屏障靶向输送药物, 建立新的给药途径等等, 在药物控释方面显示出其他输送体系无法比拟的优势。近年来载药纳米微粒在临床各个领域的应用基础研究势头强劲, 并取得了可喜的成绩。本文综述了载药纳米微粒在临床各领域应用的研究成果, 并对其发展应用前景进行展望。 一.纳米载药系统的特点 1.提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞 吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有靶向性和缓释特性的载药纳米粒。如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。 2.改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物的给药途径，使药物的给药途径和给药方式多样化。利用聚合物纳米颗粒作为药物载体包裹药物，可以保护肽类、蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，使药物可以口服，并可减少用药剂量和次数。 3.增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接
触面积，纳米粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，药物负载于纳米载体上可形成较高的局部浓度，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度。而对于眼部疾病的治疗，一般滴眼剂药物代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的长效作用有效地解决这一难题。 4.增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以通过内吞等机制进入细胞，因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，使其通过某些生理屏障( 如血脑屏障) ，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的病变。 5.提高药物的稳定性药物经过载体的包裹形成了较为封闭的环境，可以增强药物对外界因素的稳定性。而且纳米载药系统还可以增加药物的生物稳定性，使药物在到达作用部位前保持其结构的完整性，从而提高药物的生物活性。 6.降低药物的毒副作用载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其他部位的药物浓度，其缓释性还可以减小血药浓度的波动，其高生物利用度又可以减少给药剂量，从而大大降低了药物的全身性毒副作用 二．纳米载药的制备 1．制备方法 乳化聚合法: 适用于液体聚合物单体，常见的如氰基丙烯酸烷基酯( ACA) 和甲基丙烯酸甲酯( MMA) 类，分别在OH－和γ －射线催
●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.doczj.com/doc/cf3060638.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.doczj.com/doc/cf3060638.html,。