口服固体制剂GMP实施指南目录
目录
1 简介 (1)
2 质量管理 (3)
2.1 概论 (3)
2.2 风险管理 (4)
2.3 产品质量回顾 (9)
2.4 自检 (18)
2.5 偏差处理 (19)
2.6 变更控制 (26)
2.7 产品和物料放行 (27)
2.8 文档和记录 (30)
2.9 验证和再验证 (35)
3 人员 (37)
3.1 人员资质和职责 (37)
3.2 人员培训 (40)
3.3 人员卫生 (43)
4 产品防护 (48)
4.1 概述 (48)
4.2 人员方面 (48)
4.3 厂房设施、设备方面 (51)
4.4 物料方面 (57)
4.5 工艺技术及环境方面 (61)
5 厂房 (67)
5.1 概论 (67)
5.2 厂房选址与外部环境 (67)
5.3 厂房内部工艺布局、设计分区考虑 (69)
5.4 洁净考虑及建材内表面 (76)
5.5 厂房的使用维护和定期检查 (77)
6 公共设施 (79)
6.1 给排水、电气、照明、工艺管道 (79)
6.2 工艺气体 (83)
6.3 HVAC系统 (88)
6.4 工艺用水 (93)
7 环境监控 (98)
7.1 概论 (98)
7.2 监控程序 (98)
8 工艺设备 (109)
8.1 概述 (109)
8.2 设计和结构 (110)
8.3 设备维护和清洁 (119)
8.3.1 设备的维护 (120)
8.3.2 设备的清洗 (123)
8.4 设备的校验 (127)
8.5 设备使用和文件记录 (130)
8.6 控制和检测 (138)
8.6.1 简介 (138)
8.6.2 监控和控制 (139)
8.6.3 计算机控制系统的验证 (140)
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目录口服固体制剂GMP实施指南
9 物料 (146)
9.1 物料接收 (146)
9.2 取样 (148)
9.3 物料的贮存 (152)
9.4 物料的发放 (153)
9.5 复验 (154)
10 生产和过程控制 (155)
10.1 简介 (155)
10.2 工艺的设计 (156)
10.2.1 工艺设计的总体考虑 (156)
10.2.2 原料的物理性质 (158)
10.2.3 过程控制概念 (160)
10.3 物料输送 (161)
10.3.1 间接物料输送 (161)
10.3.2 直接输送 (163)
10.4 隔离及密闭技术 (166)
10.4.1 隔离技术 (166)
10.4.2 密闭技术 (170)
10.5 固体制剂的过程单元操作 (173)
10.5.1 过程单元的操作概述 (173)
10.5.2 配料 (174)
10.5.3 粉碎 (180)
10.5.4 混合 (181)
10.5.5 制粒 (183)
10.5.6 干燥 (189)
10.5.7 压片 (193)
10.5.8 胶囊制备 (197)
10.5.9 软胶囊制备 (202)
10.5.10 包衣 (210)
10.5.11 包装 (216)
10.6 辅助单元 (221)
10.7 新技术 (223)
11 贮存和分发 (225)
11.1 成品贮存 (225)
11.2 销售程序 (228)
11.3 产品退货及召回 (229)
12 质量控制 (235)
13 验证 (241)
13.1 简介 (241)
13.2 工艺验证 (241)
13.3 清洁验证 (263)
13.4 其它验证简介 (277)
13.4.1 厂房设施的验证 (277)
12.4.2 设备验证 (279)
13.4.3 分析方法验证 (281)
14 变更 (282)
14.1 概述 (282)
14.2 变更的实施 (288)
14.3 关于变更的其他问题 (299)
15 健康、安全和环境 (301)
15.1非GMP风险的考虑 (301)
ii
口服固体制剂GMP实施指南目录
15.2 员工接触危险物质的预防 (302)
15.2.1 简介 (302)
15.2.2 设置职业病危害控制战略 (02)
15.2.3危险物质暴露的工程控制 (04)
15.2.4密闭系统的考虑 (304)
15.2.5 管理控制和操作规程 (05)
15.2.6 个人保护设备（PPE） (06)
15.3 防止物理性损伤，保护生命安全 (07)
15.3.1 物理伤害物的评价 (307)
15.3.2 生命安全 (307)
15.4 危险操作 (307)
15.4.1 危险物质的定义 (307)
15.4.2 防护设计特点 (308)
15.5 环境 (309)
15.6 社会反应和紧急预案 (310)
15.7 受控物质 (310)
参考文献 (311)
词汇表 (312)
术语表 (315)
关键词列表 (319)
iii
配图索引口服固体制剂GMP实施指南
配图索引
图2-1偏差处理流程实例 (21)
图2-2分析原因所用的鱼骨图工具 (25)
图4-1进入洁净室的参考程序 (50)
图4-2洗手的参考程序 (50)
图4-3气锁间布局示意图 (54)
图4-4厂房布置模式参考 (56)
图4-5有铆钉的铲子 (57)
图4-6有裂痕的铝盘 (57)
图4-7取样室设置示意图 (61)
图4-8保护级别的定义 (64)
图4-9层流保护示例 (65)
图4-10错误的称重操作 (65)
图4-11称重操作参考示意图 (66)
图5-1湿法制粒片剂生产工艺流程图及环境区域划分示意图 (75)
图6-1控制区不锈钢卫生地漏 (80)
图6-2压缩空气系统的构成示意图 (87)
图7-1洁净区环境监控OOS调查流程图 (108)
图8-1设备确认之间关系的图示 (109)
图8-2设备维护示意图 (120)
图8-3物料同平面图 (125)
图8-4物料转运桶桶盖示意图 (126)
图8-5物料桶各部件示意图 (126)
图9-1典型物料管理流程 (147)
图10-1物料桶示意图 (162)
图10-2重力传送示意图 (165)
图10-3设备连接示意图 (165)
图10-4真空/压力稀相传输示意图 (166)
图10-5柔性螺旋输送机示意图 (166)
图10-6层流系统示意图 (170)
图10-7桶填充密封系统 (171)
图10-8容器清空站 (172)
图10-9分离阀门系统 (172)
图10-10分离阀门系统原理示意 (173)
图10-11隔离装置（手套箱） (175)
图10-11层流配料隔间循环气流模式示意 (178)
图10-12保护区工作线、安全区、最佳保护区 (179)
图10-13辊压制粒原理示意图 (184)
图10-14胶囊填充机——空胶囊分送部分 (199)
图10-15胶囊填充机——药粉填充部分 (199)
图10-16溶胶设备示意图 (204)
图10-17压丸机示意图 (206)
图10-18干燥隧道示意图 (207)
图10-19拣丸设备示意图 (208)
图10-20字模印字设备示意图 (209)
图10-21包装操作的环境级别划分 (218)
图10-22清洗栈示意图 (222)
图11-1用于运输和贮藏包装材料的木托盘 (234)
iv
口服固体制剂GMP实施指南配图索引
图13-1工艺验证的一般步骤 (246)
图13-2前验证流程示意图 (248)
图13-3回顾性验证流程图 (250)
图13-4产品生命周期操作范围示意 (251)
图13-5Bin-混合容器示意图 (256)
图13-6V-混合容器示意图 (257)
图13-7双锥混合容器示意图 (257)
图13-8棉签擦拭取样方法示意图 (268)
图13-9清洁验证整体流程示意图 (270)
图14-1变更管理制度流程图 (287)
图15-1某口服固体制剂厂房平面图 (308)
v
表格索引口服固体制剂GMP实施指南
表格索引
表2-1用于评价严重程度的分数 (6)
表2-2用于评价发生几率的分数 (6)
表2-3用于评价发现几率的分数 (7)
表2-4打分评价表 (8)
表2-5Is-Is not 分析工具 (23)
表2-6Is-Is not 分析矩阵 (24)
表2-7最有可能的原因评估表 (25)
表3-1健康要求表 (44)
表3-2服装式样表 (45)
表3-3纱布阻菌率统计表（洗涤15次） (46)
表4-1保护级别的比较 (64)
表5-1大气中的含尘浓度 (67)
表5-3室外公共场所大气品质数据 (68)
表5-4口服固体制剂不同工艺的洁净等级要求 (70)
表5-5主导的物料传送技术与厂房设计考虑的对应关系表 (71)
表5-6产品和工艺特性与厂房设计考虑的对应关系表 (72)
表6-1压缩空气技术要求 (84)
表6-2工艺用水应用范围 (93)
表6-3各国要点对纯化水的检测指标要求 (94)
表6-4CP2010、BP和EP的电导率标准 (95)
表6-5USP 的电导率标准 (95)
表7-1口服固体制剂洁净级别参数 (99)
表7-2口服固体制剂环境监控的基本频次要求 (100)
表7-3日常监控项目及频次列表 (105)
表7-4系统停止运行一定周期重新启动后的监控项目 (105)
表7-5更换高效过滤器后的监控项目 (106)
表7-6合格标准列表 (106)
表8-1常见固体设备安全设计的考虑 (111)
表8-2压片机预防性维护检修内容计划 (122)
表8-3X厂X年关健设备维护检修计划表 (123)
表8-4X年X月关健设备维护检修计划表 (123)
表8-5压差计校验测试记录 (128)
表8-6温度显示周期检定/校准记录 (129)
表8-7电子称日常校对记录 (129)
表8-8电子称周期检定/校准记录 (130)
表8-9X年压片机润滑记录（部件示意图及润滑记录） (33)
表8-10X年X月压片机预防性维护检修记录（小修） (34)
表8-12X年X月压片机预防性维护检修记录（大修） (35)
表8-14设备维修日志（X年） (136)
表8-15生产运行日志 (137)
表10-1多种配料和物料处理的方式及其应用 (176)
表11-1CP、USP、EP关于药品储存条件的规定 (227)
表11-2世界卫生组织GSP关于储存条件的建议 (227)
表12-1口服固体制剂相关主要检查 (236)
表13-1干混的关键步骤及控制参数 (251)
表12-2湿法制粒的关键步骤及控制参数 (252)
表13-3干法制粒的关键步骤及控制参数 (253)
vi
口服固体制剂GMP实施指南表格索引
表13-4容器底部出口尺寸与容器排水速率关系 (267)
表13-5计算接受残留限度需考虑的要素 (273)
表14-1变更台帐表 (290)
表14-2变更申请考 (291)
表14-3变更评估表 (293)
表14-4变更通知单 (294)
表14-5变更跟踪表 (296)
表15-1影响危险物质暴露的材料因素或工艺因素 (303)
vii
表格索引口服固体制剂GMP实施指南viii
口服固体制剂GMP实施指南 1 简介
1 简介
《药品生产质量管理规范》（Good Manufacture Practice，GMP）是国际通用的药品生
产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度，是预防差错、混淆、污染和交叉污染的有效管理手段和工具。推行药品GMP，可以保证药品质量，保护患者用药安全，提
升制药行业的核心竞争力。
20世纪70年代末，随着对外开放政策的推行和出口药品的需要，药品GMP在我国受
到各方面的重视，并在一些企业和某些产品生产中得到应用。1982年中国医药工业公司制
定了《药品生产管理规范》（试行本），1985年国家医药管理局作为《药品生产管理规范》
推行本颁布并配套《药品生产管理规范实施指南》（1985年版），1988年中国卫生部颁布
了《药品生产质量管理规范》，1992年修订并出台了配套《药品生产管理规范实施指南》（1992年版），1998年颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）和配套的《药品
生产质量管理规范实施指南》（2001年版），直到最新的《药品生产质量管理规范》。中
国GMP的每一次修订都是标准的提高，促进了医药行业的合理规范发展。
二十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业相继通过了药品GMP达标和药品GMP认证，促进了医药行业生产和质量水平的提高。从总体上来看，推
行药品GMP的深度和广度方面还有待提高，药品GMP作为法规，也需做相应调整。基于此，在2005年进行国内外GMP标准对比调研的基础上，国家食品药品监督管理局于2006
年9月启动了新版GMP的修订工作。
为了有效推进新版GMP的实施，我们编写了这套GMP实施指南。口服固体制剂GMP
实施指南》是系列出版物其中之一。
《口服固体制剂GMP实施指南》共15章，内容涵盖了口服固体制剂厂房、公共设施、设备和生产过程单元操作，以及产品防护等内容。每个部分的基本编制结构分为背景介绍、法规要求、技术要求、实施指导、实例分析等层次，为企业实施和检查员现场检查提供了具体指导。
本书中把“验证”和“变更控制”单独成章，突出通过验证和变更控制实现过程管理的理念；为了实现安全生产、保护员工身体健康和环保清洁生产，响应国家循环经济可持续发展以及低碳经济的号召，增加了EHS等章节内容，以帮助企业在按照GMP依法组织生产
的同时，满足国家职业健康保护和安全环保法规要求。
在口服固体制剂生产中有许多产品暴露的环节。在这些环节中，操作人员可能对产品质量产生负面影响，同时产品暴露也可能对操作人员的健康造成危害。本指南通过《产品防护》和《健康、安全和环境》两个章节来讨论其中的问题。在《产品防护》一章，本文从人员、物料、设备、厂房设施、操作方法等方面讨论了影响产品防护的考虑要素，为企业针对产品防护所要采取的措施和考虑问题的方法提供了指导。在《健康、安全和环境》一章中，简述了药品生产中对人员、环境危害的基本考虑，供企业参考。
口服固体制剂生产过程中涉及到很多的单元操作，比如配料、粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣、胶囊填充等，每一个操作单元的特点和控制要点各不相同。本指南第九章按照工艺操作顺序对口服固体制剂生产的完整过程做了详细阐述，对生产控制要点和质量管理要点进行了说明，对帮助企业实现GMP和生产工艺的结合，根据GMP来组织生产有
很大的益处。
1
1 简介口服固体制剂GMP实施指南
中国2010版GMP 第五十一条提出了“固体制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药
品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施”，目的是通过洁净环境
的监控，确保生产环境对产品质量没有影响。从产品防护的角度出发，本指南参考ISPE （国际制药工程协会）关于口服固体制剂的指南，结合ICH Q9 风险管理的理念，把口服固体制剂生产环境划分为三个防护级别：一级防护区域（一般区），二级防护区域（保护区）和三
级防护区域（控制区），为企业以风险管理的理念实施产品的有效防护提供了指导。
作为与新版药品GMP同步推出的药品GMP指南，从科学和技术上吸收了FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA、APIC等法规和指南的内容，从法规要求上立足于
中国新版药品GMP的法规条款，突出指导性、实用性、可操作性和前瞻性，但指南不是强
行执行的法规要求，而是贯彻实施新版GMP的参考资料，按照指南进行操作和管理，就可
以达到新版药品GMP要求。
2
口服固体制剂GMP实施指南 2 质量管理
2 质量管理
2.1 概论
质量管理是药品生产和过程控制的重要组成部分，是确保药品质量适用于预定的用途、
符合药品注册批准和规定要求以及质量标准，并不让患者承担安全风险的一系列活动总和。
达到这一目标是企业高层管理人员的职责，但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供
应商、经销商共同参与并承担各自的责任。
药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制（QC）在内的全面的质量保证系统（QA）,并以文件的形式明确规定，通过自检监控其有效性，对偏差进行调查，对变更进行控制。
企业要提供资源，包括足够的称职人员、厂房、设备和设施，确保质量保证系统的正常
运行。从现代意义上说，质量保证（QA）已经上升到质量体系（QS）的高度。
质量保证、GMP 和质量控制之间的关系图示如下：
质量保证（QA）
GMP
质量控制（QC）
药品生产企业除了在生产和质量控制阶段提供产品生产和质量检测的证据以及产品质
量的一致性重复性之外，还要在现场建立并执行药品质量体系（Quality system）。
3
2 质量管理口服固体制剂GMP实施指南
质量管理体系应当包括组织机构、程序、工艺和资源，以及确保药品质量适用于预定的用途、符合药品注册批准和规定要求以及质量标准所必须的活动。所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。质量体系有效运行的证据就是公司下发的一系列的文件SOP，以及完成相关操作后形成的记录。
本章只介绍与口服固体制剂生产特点有关的质量管理，包括案例分析等，侧重质量体系在产品的实现。关于质量管理体系的通用原则，参见《质量体系GMP实施指南》。
2.2 风险管理
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版：
第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行
评估、控制、沟通、审核的系统过程。
第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别
相适应。
【背景介绍】
风险管理并不是新理念，几年前已被有效地运用到经济和政府管理的众多领域和部门中，如金融、保险、职业安全、公共健康和药物警戒等。但在当今医药行业所面临的药品监管形势日趋严峻，质量认证、法规指南标准逐步提高，市场竞争引起的降低成本的迫切要求使得企业在市场博弈时遇到巨大挑战。但在医药领域中，尽管存在着诸如患者、医疗机构以及政府管理部门和制药企业等多个利益相关者，但通过质量风险的管理来保护患者无疑是应被关注的首要问题。
“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合，质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICH Q9的基本概念）。
新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确了质量风险管理的两个基本原则，即
企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。
质量风险管理贯穿药品质量和生产管理的各个方面，其管理流程大致分为风险评估（包括风险识别、风险分析和风险评价），风险控制（把风险降低到可以接受的限度内），以及
风险的定期审核。
ICH Q10 《药品质量体系》把知识管理和质量风险管理作为企业实施Q10的助推器，基于风险的和科学的与产品质量有关的决策可以帮助企业保持受控状态和实现持续改进的
目标。质量体系在医药工业中的重要性无庸置疑，而质量风险管理显然正在成为一个有效的质量体系的重要组成部分。
4
口服固体制剂GMP实施指南 2 质量管理【实施指导】
ICH Q9要求针对不同的风险项目或者数据选择不同的质量风险评估工具或方法，这些
方法包括失败模式与影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键点分析（FMECA）；过
失树状分析（FTA）；危害源分析和关键控制点（HACCP）；危害源可操作性分析（HAZOP）；初步危害源分析（PHA）；风险评级和过滤（RRF）。
一般常用的简易风险管理方法通过组织数据，进行风险管理并作出决定，这些方法包括流程图、检查表、过程图和因果分析图（也叫石川图或者鱼骨刺图）。
医药行业和监管当局有时也使用非正式的经验方法来评估和管理风险，通过收集不符合项和其它信息，分析出某指标的变化趋势，可以用作针对客户投诉、不合格品和偏差制定处理措施的有用参考信息。
固体制剂车间工序较多，工艺复杂，设备操作要求高，其生产特点主要体现在两方面:
一是易产尘的特性，在防尘除尘方面，易产尘的操作间内设置相对负压，并配备吸尘器，操作间内不允许干扫干掸，针对产尘大这项对产品存在污染和交叉污染的风险，需要增加防尘设施，以有效地防止粉尘对人员和环境的污染，将粉尘产生的机率控制到最小；二是一条生产线生产多个品种规格的产品，对设备清洁的要求非常严格，防止混药和夹带给患者带来安全风险。因此要求把清场和清洁等操作作为生产操作单元的重要步骤，在生产完工后，立即进行清场，为下一批次品种的生产做好准备。针对这一风险，就要经过清洁验证，制定科学合理的清洁程序，清洁操作双人复核。
【实例分析】
FMEA（失败模式与影响分析）应用过程举例
在进行FMEA以前，以下内容要进行说明：
应组建一个适当的、多功能块的团队，并选出队长。所有的团队成员都应该清楚谁是FMEA的所有者。
其次，系统、产品或工艺必须进行十分详细的说明。对于一个工艺来讲，工艺流程图或工艺图，能够极好的达成此目的。对于一个系统或产品来讲，可以用可提供的
图表、蓝图、工程或制造图表或图纸或原型来达成此目的。
应该对FMEA的边界进行明确的定义，包括最终期限、产品局限性、预算、可用资源、报告格式、最终报告分发及任何其他的局限性。
必须考虑问题的大小或范围。如果对一个FMEA来讲任务过大，比较有利的做法是将
问题分成小一些的部分，分别参加每一部分的FMEA。
完成FMEA的基本步骤如下所示：
步骤一：确定将要进行分析的系统、产品或工艺的学习。
步骤二：集体讨论，完成若干个自由讨论会议，确定可能的失败模式范围。
步骤三：列出每一个失败模式的潜在结果。
步骤四：对每一个失败模式给出严重性（SEV）分数。
5
2 质量管理口服固体制剂GMP实施指南
步骤五：识别每一个失败模式的原因。
步骤六：给出每一个原因的发生几率（OCC）分数。
步骤七：识别用于发现失败模式的当前控制手段。
步骤八：对每一个原因和控制手段给出发现的可能性（DET）分数。
步骤九：为FMEA中的每一条计算风险优先数（RPN）（RPN = SEVP×OCC×DET）.
步骤十：基于RPN确定失败模式和原因的优先次序。
步骤十一：确定所采取的行动。
步骤十二：基于行动计划再计算RPN。
表2-1用于评价严重程度的分数
结果危险-不能预警危险-有预警非常高
高
中等
低
非常低
较小
非常小
没有
结果的严重性
可能危及人员及设备，而且无预警。
可能危及人员及设备，有预警。
造成整个生产的严重中断，可能造成100%的产品报废，顾客非常失望。
整个生产的较小中断。可能需对产品进行挑选、有部分需报废。顾客不满意。
可能有一部分需报废（无需挑选）。顾客感觉不舒服。
生产线的较小中断。可能需对100%的产品进行返工。顾客感觉到有些不满。
生产线的较小中断。可能需对产品进行挑选，有部分需进行返工。大部分顾
客觉察到这些缺陷。
生产线的较小中断。一部分产品需进行返工。一般的顾客可以觉察到这些缺
陷。
生产线的较小中断。一部分产品需进行返工。有识别能力的顾客可以觉察到
这些缺陷。
没有什么影响
得分
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
表2-2用于评价发生几率的分数
失败发生的可能性
非常高：几乎无法避免失败。
高：通常与先前相似的经常失败的工艺有关。中等：通常与相似的偶然发生失败的工艺有关。低：孤立的失败与类似的流程有关。
失败的几率
2次中至少1次
3次中发生1次
8次中发生1次
20次中发生1次
80次中发生1次
400次中发生1次
2000次中发生1次
15,000次中发生1次
Cpk*
< 0.33
0.33 - 0.51
0.51 - 0.67
0.67 - 0.83
0.83 - 1.00
1.00 - 1.17
1.17 - 1.33
1.33 - 1.50
得分**
10
9
8
7
6
5
4
3
6
口服固体制剂GMP实施指南 2 质量管理
失败发生的可能性
非常低：孤立的失败与几乎同样的流程有关。
细微的：不可能出现失败。与几乎同样的流程从未出现失败有关。
失败的几率
150,000次中发生1次
1,500,00次中最多发生1次
Cpk*
1.50 - 1.67
≥ 1.67
得分**
2
1
* C：制程能力指数，是某个工程或制程水准的量化反应，也是工程评估的一类指标。
pk
Cpk值越大，表示品质越佳。
** 得分：得分7和8，失败几率为每日发生，得分为4，5和6，失败几率为每月发生，得分为1，一生中仅发生一次。
表2-3用于评价发现几率的分数
发现的可能性几乎不可能
可能性极小
可能性小
可能性很低
可能性低
中等可能性
中等偏上的可能性高可能性大
非常大的可能性
几乎是确定的
在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小
完全没有有效的方法可以检测出失败模式。
目前的方法几乎不可能检测出失败的模式。
目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败的模式。
目前的方法只有很低的可能性可以检测出失败的模式。
目前的方法有较低的可能性可以检测出失败的模式。
目前的方法有中等的可能性可以检测出失败的模式。
目前的方法有中等偏上的可能性可以检测出失败的模式。
目前的方法可以检测出失败模式的可能性大。
目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大。
目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式；有可靠的检测方法。
得分
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
7
2 质量管理口服固体制剂GMP实施指南表2-4打分评价表
评估编号：项目编号：
1
工艺步骤
2
失败模式
3
失败结果（失败模式的结果）
4
SEV
5
原因（失败模式的原因）
6
OCC
7
控制
8
DET
9
RPN
10
行动
11
计划
12
pSVE
13
pOCC
14
pDET
15
pRPN
注：SEV：为发生的严重性；OCC：发生的几率；DET：发现的可能性；RPN：风险优先数；pSVE：采取行动计划后发生的严重性；pOCC：采取行动计划后发生的几率；pDET：采取行动后发现的可能性；pRPN：采取行动计划后的风险优先数。
8
口服固体制剂GMP实施指南 2 质量管理2.3 产品质量回顾
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版：
第八节产品质量回顾分析
第二百六十六条应按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，还应对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应有报告。
企业至少应对下列情形进行回顾分析：
（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；
（二）关键中间控制点及成品的检验结果；
（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；
（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；
（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；
（六）已批准或备案的药品注册所有变更；
（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；
（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；
（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；
（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况；
（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；
（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。
第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。
第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。
9
2 质量管理口服固体制剂GMP实施指南【背景介绍】
新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾分析”的概念，要求企业必须每年定期对
上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估。这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。
产品质量定期分析是以证实工艺的一致性为目的，通常应当每年进行一次，并记录。年度质量回顾分析的产品范围应是针对公司所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析。在相同的周期内，还需要检查是否达到了质量管理体系的目标。上一年的结果和来年的前景给出了现行质量管理体系的总体概况。在美国，这两种的结合被称作APR“年度产品回顾”。
在欧洲，欧盟GMP指南用PQR“产品质量回顾”一词。CFR 211.180(e) 指出，通过每年对现行的质量标准和记录进行评估，来决定是否需要对产品标准、生产工艺和检测方法进行修订和完善，以实现持续改进的目的。
筛选分类原则如下可作参考：
生产工艺和质量控制相似、共线生产的非高风险类产品，经质量受权人批准，可按剂型或产品系列进行分类；
高风险产品，经质量受权人批准，可按品种或产品系列进行分类；
常年生产的产品，可按剂型、产品或产品系列进行分类；
该年度变更工艺或关键生产设备等变更的产品，可按剂型、产品或产品系列进行分类；
委托加工的产品，经质量受权人批准，可按产品或产品系列进行分类。
【实施指导】
在编制年度产品质量回顾报告时，需要参考大量的文件和记录，这些文件包括但不限于： 生产工艺规程和包装程序
批生产记录和批包装记录
中间控制检测结果
质量标准和检测方法
检测报告单和检测数据
原材料的检测数据
取样计划和报告
质量偏差报告
变更控制记录
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口服固体制剂GMP实施指南 2 质量管理
投诉和召回稳定性数据退货
有系统地存放文件可以显著地降低年度质量回顾工作的工作量，因为国际上GMP 认证检查时同样要求可以快速地得到所需要的文件和记录，因此年度质量回顾也是对文件提供及时性的检查。
通过分析文件记录以及原材料、成品检测、中间控制检测结果等其它数据，可以发现工艺受控的证据，为决策提供参考，为持续改进产品质量和管理绩效采取措施，这些措施包括但不限于：
工艺优化
再验证
调整生产和控制程序
批准变更
改进批生产记录的存放
持续系统地收集特定工艺数据或者分析值
更加严格地执行变更控制程序
监测已经实施的变更的实际效果
严格管理和考核
改进投诉处理程序
进行专题培训
【要点分析】
产品质量回顾的内容和范围没有法规进行强制性规定，可以依据企业自身特点来灵活调整，因此需要编制企业年度质量回顾SOP（年度产品质量回顾SOP 模板见【实例分析】）。
进行产品质量回顾，第一需要在收集数据时明确各自职责，第二是信息数据的统计处理，由相应专业的专家和QA、QC经理对数据进行检查，评估和批准，第三是根据结果进行CAPA，报告的归档并发放到相应部门。
【实例分析】
为了给企业进行产品质量回顾提供帮助和指导，下面把一份产品质量回顾报告实例放在本节，只用于参考，以加深对法规的理解。本例不作为强制要求，也不作为GMP 认证检查的依据。
产品质量回顾分析报告
11
2 质量管理口服固体制剂GMP实施指南
产品名称、规格
回顾日期：XX年XX月－XX年XX月
产品编码：XXXXX
1 概要
2 回顾期限
3 制造情况
4 产品描述
4.1 产品工艺
4.2 产品给药途径及适应症
4.3 关键参数
5 物料质量回顾[目录]
7.6 返工与重新加工
7.7 设施设备情况
8 偏差回顾
9 超常超标回顾
10 产品稳定性考察
11 拒绝批次
11.1 拒绝的物料
11.2 拒绝的中间产品及成品
12 变更控制回顾
5.1 原辅料、包装材料质量问题回
顾
5.2 主要原辅料购进情况回顾
5.3 供应商管理情况回顾
5.4 工艺用水、与药品直接接触的
气体质量问题回顾
6 产品质量标准情况
6.1 产品质量标准
6.2 质量指标统计及趋势分析
7 生产工艺分析
7.1 关键工艺参数控制情况
7.2 中间体控制情况
7.3 工艺变更情况
7.4 物料平衡
7.5 收率
1 概要13 验证回顾
14 环境监测情况回顾
15 人员情况
16 委托加工、委托检验情况回顾
17 不良反应
18 产品召回、退货
18.1产品召回
18.2退货
19 投诉
20 药品注册相关变更的申报、批准及
退审
21 结论
22 建议
根据《产品质量回顾分析管理规程》XXX-XX-XXX的规定，XXXX年X月对XX产品进行产品质量回顾分析。本报告在随机抽取XX批的基础上重点对该品种进行了统计和趋势分析。
2 回顾期限
XXXX年XX月XX日－XXXX年XX月XX日
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口服固体制剂车间工艺流程 口服固体制剂车间主要是进行药剂压片包装、散剂包装和胶囊填充包装等加工。车间工艺布置避免人流、物流混杂，洁净区和非洁净区严格区分。为保护车间良好的卫生环境，设有器具清洗。存放及洁具清洗、存放的位置。人流入口设换鞋间、经更衣洗手后进入车间生产区域。进入D级洁净区的人员要求经脱外衣、洗手、穿洁净衣、手消毒后方可进入。该车间是合成药车间和中药车间的后续工段，主要原辅料是来自于合成药和中药提取生产线上的产品。 固体制剂原料由企业其他车间生产或者直接外购原料经过粉碎过筛后与经处理的淀粉蔗糖等辅料浓缩液混合制膏，经过干燥、粉碎后进行制粒再干燥、整粒、总混工序。然后再根据剂型要求进行压片、胶囊填充内包装等工序最终生产出符合要求的片剂、胶囊和散剂。该生产线工艺流程图见图1-10。
图10-10 口服固体制剂车间工艺流程图 制膏：各车间生产的原料药和外购的原料药经配料后进行粉碎过筛处理，细药剂粉末备用，叫粗药剂粉末返回重新进行粉碎处理。蔗糖淀粉等制粒原辅料浆经提取过滤后制成浓缩液与处理好的细药剂粉末混合均匀制成膏状； 干燥：对制好的膏状药进行烘干处理，以去除大部分水制 膏 表示D 级洁净区 配 料 粉碎 过筛 干 燥 粉碎 过筛 制 粒 提 取 净 料 干 燥 内包装 整粒 总混 胶囊充填 压 片 内包装 抛光、检囊 过 滤 入 库 入 库 内包装 外包装 外包装 外包装 外包装标签 浓缩液 微量粉末 微量粉末
分； 粉碎、过筛：对烘干后的块状药，进行粉碎处理，粉碎后进行过筛处理，符合要求细药粉进入制粒工段，粒径较大的粉末再进行粉碎处理； 制粒：制成的细粉末与原料药细粉末按一定的比例再进行混合，在制粒机中制成小颗粒状的药剂； 干燥：对颗粒药剂进行再干燥，以进一步去除药剂中的水分； 整粒、总混：对成型的药剂进行整粒处理，使药剂粒径大小均匀，再进行充分混合，供下一工段使用，整粒后有三种剂型制作工艺，根据不同产品选用不同工艺； 散剂包装：对颗粒状的药剂直接进行定量内包装分装； 片剂包装：对颗粒状的药剂进行压片处理，使药剂成为一定规格形状的密实药片，再进行铝塑膜或者分瓶封装； 胶囊：处理好的颗粒状药剂通过自动胶囊充填设备进行充填，完成后进行胶囊表面抛光处理，再进行检验，合格后进行铝塑膜或者分瓶封装；
口服固体制剂生产和工艺研发过程中的相变考量 在工艺过程中，药物溶解或部分溶解在溶剂（典型的如水）中是非常普遍的情况。如果在除去溶剂的过程中引发了相变，则这种机制被称为溶液机制。意识到相变可以是亚稳态向稳态或稳态向一种或多种亚稳态之间进行转变这一点是非常重要的。比如，在湿法制粒过程药物可能部分溶于水中，在冻干会喷雾干燥过程中药物则完全溶解在水中。一旦除去溶剂便会再生出固相的药物。再生药物的固相状态可能已不是原来的晶型或者为混晶状态。需要注意的是只有溶解的那部分药物才可能发生相变。 最终的固相状态是单一相态还是无定型以及晶型的混合取决于溶剂取出的速率、晶核形成的难易以及在相应工艺环境下可形成晶型的晶体生长速度等因素[16]。 2.1.4溶液介导 与溶液机制不同，溶液介导机制只会引起亚稳态向稳态的相变。该种相变是两种相态下溶解度的不同导致的。与溶液机制的相变发生在干燥过程不同，溶液介导机制的相变在亚稳态接触到饱和溶液时发生。
在溶液介导机制的相变中存在三个连续的过程[17-19]：1）亚稳相态溶解于所接触到的饱和溶液并达到稳定相态的过饱和状态；2）稳定相态的成核；3）稳定相态的晶核生长同时伴随亚稳状态的不断溶解（过程1）。过程（2）和（3）往往是限速步骤。当过程（2）为限速步骤时，任何影响成核的因素均会影响整体的相变过程。这些因素包括溶解度和溶解度差异、工艺过程的温度、接触面积、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。当步骤（3）为限速步骤时，相转变的动力学取决于溶解度差异、固相与溶剂的比例、工艺过程的温度、起始物相（晶核）的粒径、搅拌以及可溶性辅料/杂质等。 上面讨论的四种常见机制可引起三种类型的相变：多晶型、水合/脱水、玻璃化转变/无定型晶体化转变。以下将会详细讨论。 2.1.4.1 多晶型转变 多晶型转变意味着不同晶型间的互变。根据“一对”多晶型之间的稳定关系可以分为单变晶体和双变晶体两大类。两种类型多晶型系统的热力学相图如图1所示。 图表1单变晶体（右）和双变晶体（左）的热力学相图
口服固体制剂研发流程 Prepared on 22 November 2020
口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查 适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1.产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2.制订实验方案
制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3.实验准备工作： 参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。 对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。 辅料采购：
口服固体制剂研发流程 目录 一、立项 二、项目研发前期准备 三、处方工艺研究 四、中试生产及清洁预验证 五、质量研究 六、稳定性研究 七、工艺验证及清洁验证 八、申报资料 九、注册申报及现场核查
适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。 一、立项 涉及面很广，此次略过。。。 二、项目研发前期准备 1. 产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案 制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。 3. 实验准备工作： 3.1参比制剂的采购： ①首选已进口或本地化生产的原研产品； ②如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 ③如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 3.2 原料采购： 可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 3.3 色谱柱及对照品采购： 在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准
口服固体制剂工艺验证初步考虑 审评三部魏农农 20080421 ［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。 ［关键词］口服固体制剂；工艺验证 1、前言 口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。 按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。 对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同
时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。 在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。 本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。 2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定 包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。 2．1具体的生产控制和参数确定见下表
附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）
1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结