分子靶向治疗与EGFR 基因突变在
非小细胞肺癌中的研究进展
方 涛,初向阳
(解放军总医院胸外科,北京,100853)
关键词:非小细胞肺癌;EGFR 突变;基因检测;分子靶向治疗
中图分类号:R 73412 文献标识码:A 文章编号:1672Ο2353(2010)01Ο0009Ο04
根据WHO 统计,肺癌已经成为全球男性和
女性的第一癌症杀手,造成了沉重的社会负担。肺癌也是我国发病率最高的癌症,年发病率为35/10万人。早期肺癌往往缺乏明显症状,60%～85%非小细胞肺癌患者无法进行根治性切除,使用常规化疗只能略微改善症状而无法获得长期疗效。吉非替尼(G efitinib )起初作为表皮生长因子受体(EGFR )阻滞剂用于化疗难治性非小细胞肺癌(NSCLC )患者的姑息治疗,它对一小部分NSCLC 患者有快速、显著的疗效。进一步研究发现,这些患者绝大部分存在内皮生长因子(EGF )基因突变[1]。有关EGFR 突变与肿瘤发生以及EGFR 突变在分子靶向治疗中的作用日益受到人们的关注。现就EGFR 突变在肺癌发生中的分子机制及分子靶向治疗的临床研究近况进行介绍。
1 内皮生长因子受体(EGFR )
内皮生长因子受体(EGFR )是一种蛋白酪氨酸激酶受体(R T K ),位于第7号染色体p13～q22区,全长200kb ,由28个外显子组成,编码1186个氨基酸[2],其糖蛋白分子量约l70kDa [3],广泛分布于除成熟骨骼肌细胞、体壁内胚层和造血组织以外的所有组织细胞。EGFR 家族有4个结构相似的受体分子:ErbB1(EGFR )、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4),同属于受体酪氨酸激酶(R T KS )。它们都含有1个胞外配体结合结构域,1个跨膜结构域和1个具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域。其胞内区域与erbB 癌基因产物高度同源[4]。
EGFR 的活化可以通过配体诱导的受体二聚化作用实现。ErbB 受体家族中,除了HER2外,其他成员都有其相应配体,各种各样的配体是由对应的跨膜蛋白前体经过蛋白水解而来的,都有
1个EGF 样结构域。与EGFR 特异性结合的配体包括表皮生长因子(EGF )、转化生长因子α(TGF α)、双向调节蛋白(AR )、
β-细胞素(B TC )、肝素结合EGF 样生长因子(HB -EGF )、表皮调节素(EPR )等[5]。
胞外配体EGF (内皮生长因子)与ErbB2特
异性结合后引起ErbB2构型改变,导致受体二聚
化从而活化它们的胞浆位点。ErbB2的胞内区域酪氨酸磷酸化后进而活化第二信使转导,通过MAP K (丝裂原蛋白激酶)途径诱导细胞外信号的活化(调节激酶Erkl 和Erl ):通过PD K (磷脂酰肌醇激酶)途径活化信号转导子JA K;进一步启动STA T1、STA TS3的转录活化子;另一方面,细胞内信号通过Grb2(生长因子受体结合蛋白)活化下游的ER K (细胞外调节蛋白激酶),进而介导A TF ,NF -κB ,Ap -1,c -fos 和c -J un 的转录活化。这些都是EGFR 所介导的生长作用或致癌的基本下游途径。
异常的EGFR 活化机制包括受体本身的扩增、受体配体的过表达、活化突变以及负性调节途径的缺乏,因此EGFR 诱导癌症至少通过3种机制:EGFR 配体的过表达,EGFR 的扩增或EGFR 的突变活化[6]。在这3种机制中,EGFR 的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学行为的最主要因素。
EGFR 基因的某些突变会导致受体效果增强和持续时间的延长。Lynch 等证明变异受体并不影响受体蛋白质的稳定性,通过Tyr1068磷酸化测定EGFR 活化发现,野生型受体的活化15min 即下调,而变异受体表现出比正常EGFR 高2倍的效应,且超过3h 的持续活化[7]。
2 EGFR 突变与TKI 的治疗效果
EGFR 突变并没有影响肿瘤细胞与T KI (酪
收稿日期:2009-11-20基金项目:军队“十一五”课题资助项目(08G120)
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实用临床医药杂志
Journal of Clinical Medicine in Practice
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氨酸激酶抑制剂)结合的能力。T KI对那些因突变而导致EGFR活化的原因可以通过oncogene addiction模型来解释。通过Ras.Raf-M EK. ER K1/ER K2、PI3K.Akt、STA T3/STA T5通路, EGFR突变高度激活下游信号,启动EGFR调节抗凋亡和生存信号,导致癌症细胞变得依赖此信号以维持其生存———即具有癌基因(突变的EGFR)依赖的特征;当使用特异性T KI阻断EGFR信号后,将消除其增殖性影响和输出生存信号,导致肿瘤细胞死亡。因此认为,癌症细胞中信号转导通路的变异是出现药物高敏感的基础。相反,正常细胞或非EGFR依赖的肿瘤细胞(对G efitinib、Erlotinib无反应)不受影响。因为生存还受其他基因驱使,或者在EGFR抑制后能被其他的R T K所弥补。
在癌基因依赖模型中,细胞癌症依赖的癌基因可以同时产生凋亡和生存2个信号的输出。一般情况下,癌基因被激活。生存信号占主导地位,而凋亡信号处于相对低水平,使癌症细胞维持生长和增殖。当癌基因急性失活后,在关键的窗口期,首先是生存迅速大幅度减弱。而凋亡信号缓慢下降。因此导致信号不平衡(凋亡信号占主导),启动细胞发生不可逆的凋亡[8]。
研究发现用酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)/厄洛替尼(Erlotinib)治疗NSCLC患者,大约10%患者表现出迅速而满意的临床效果,进一步研究发现这些患者绝大部分存在EGFR基因突变。在目前已知与EGFR-T KI (内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)有关的基因突变局限于如下几种:G719X(18外显子), E746-A450缺失(19外显子),L858R(21外显子),L861Q(21外显子),T790M(20外显子)和D770-N771(20外显子)。其中E746-A450缺失和L858R的突变与T KI的疗效高度相关。
Mitsudomi T,Yatabe Y对568例非小细胞肺癌患者的分析结果:在所有非小细胞肺癌患者中大约90%的EGFR基因突变集中于19或21外显子中,其中19外显子的缺失突变及21外显子中的点突变的患者服用EGFR-T KI的有效率均达到70%以上[9]。
近来的研究提示,EGFR外显子20的插入性突变(D770-N771)可以使受体对EGFR-
T KI的敏感性降低100倍,临床上也发现具有此突变的患者对EGFR-T KI治疗反应不明显[10]。
对外显子20的扩增产物进行亚克隆分析发现,T790M突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷(C)到胸腺嘧啶核苷(T)的改变,在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代(T790M),这种突变可使EGFR重新处于被激活状态,从而导致T KI的获得性耐药,耐药的原因是突变导致EGFR结构发生变化,使T KI与其结合出现位阻效应[11]。为了进一步证实第二种突变导致患者对G efitinib耐药, K obayashi S等进行了体外试验,研究者将构建的T790M突变片断转染到体外培养的肿瘤细胞中,用不同浓度的G efitinib(从0～2mol/L)处理转染的细胞,然后采用Western-blotting方法,检测磷酸化EGFR的表达情况。结果证实发生T790M 突变的细胞对G efitinib耐药[12]。
KRAS是EGFR下游的关键调节分子。15% -30%的NSCLC存在KRAS密码子12和13突变,与患者的预后差相关。有研究提示KRAS突变可能是G efitinib、Erlotinib原发耐药的原因。Helena linardou的Meta分析中总结了1008例NSCLC患者的T KI治疗效果,在发生K-ras突变的165名患者中,94%的患者对T KI治疗无明显反应[13]。
一般来讲,KRAS和EGFR突变NSCLC是相互排斥的.在不同的肿瘤亚型中存在明显差异: EGFR突变主要见于不吸烟者,而KRAS突变更常见于吸烟相关的癌症。因为KRAS突变总是发生于具有野生型EGFR的NSCLC中,所以难以区分对EGFR—T KI不敏感到底是因为KRAS 突变,还是因为无EGFR突变。
3 EGFR突变与临床相关因素
目前的研究表明EGFR突变与性别、种族、吸烟、病理类型有关,在东方人群、女性、非吸烟、腺癌的患者中变异发生率较高[14Ο16]。
Haneda研究了112例手术治疗的腺癌患者,年龄范围为38～82岁,平均年龄64.3岁,包括70名男性和42名女性,其中男性中非吸烟者49名(44%),吸烟者11名(15%),女性中非吸烟者38名(90%),在112例患者中发现发现48例患者病理为腺癌合并细支气管肺泡癌成分(包括腺癌合并细支气管肺泡癌成分和细支气管肺泡癌),其中28例存在EGFR突变,其他的64例患者中有24例存在EGFR突变,统计学分析表明EGFR 突变与腺癌合并细支气管肺泡癌成分相关(P= 0.0358)。Haneda还分析了性别和吸烟的影响,认为在病理类型为腺癌合并细支气管肺泡癌成分的男性患者中具有较高的EGFR突变率(P=
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0.0135),就整个患者群体而言,非吸烟患者较吸烟患者有较高的EGFR突变率(P=0.001),但在女性人群中,是否吸烟与EGFR突变无明显关联(P=0.999)[17]。
Yano[18]观察了32名具有EGFR突变的腺癌患者与48例无EGFR突变的患者的薄层扫描CT对比,分析了肿瘤直径、毛玻璃征比例、胸膜切迹、边缘毛刺、血管聚集与EGFR突变的关系,发现在女性患者中,肿瘤直径<3cm,毛玻璃征比例>50%,有较高的EGFR突变率(11/12),但由于病例数少,尚有待证实。
Haneda[19]收集了95例直径小于2cm的周围型腺癌标本,将标本分为2组,一组以肿瘤生长取代正常的肺泡细胞并有不同程度的肺纤维化为病理特征,另一组为肺泡细胞正常生长,没有破坏性生长,发现在前者(47.1%)中较后者中(16%)更易发现EGFR突变。
综上所述,东方人群、女性、非吸烟、腺癌与EGFR突变相关,在近期研究发现腺癌中含细支气管肺泡癌成分、肿瘤直径、影像表现毛玻璃征等也可以作为存在EGFR突变的依据。
4 EGFR的检测方法
4.1 DNA测序法
基因测序是检测基因突变的标准与可靠的方法。但过程较复杂:获取肿瘤组织、分离肿瘤细胞、提取核酸和进行测序,所需时间长,费用高,对取材和技术要求都比较严格,因此应用于临床仍受到一定程度的限制。在中国有基因公司专门提供EGFR基因突变的检测,尽管避免了操作的限制和缩短了成果的时间,但费用昂贵。
4.2 PCR-酶切法
PCR(聚合酶链式反应)是进行核酸扩增的有效方法。该方法基于已知的突变类型设计相应的引物,然后根据PCR产物的性质(有无或大小)来判断特异性突变的存在。该方法分为两步进行,首先利用限制性内切酶去选择性消化野生型的EGFR基因片断,从而使反应体系中突变型EGFR基因片断得到富集,再通过PCR放大和凝胶电泳来进行突变的判断。该法降低了对检测组织的要求,大大地提高了突变检测的灵敏度。PCR-酶切法无需测序,但只能针对已知的突变位点设计特异引物进行检测[20]。
4.3 PCR-SSCP
PCR-SSCP(聚合酶链式反应一单链构象多态性)是一种经典的检测基因突变的方法,原理为:单链DNA由于有链内碱基配对而具有一定的空间构象,当DNA链上的碱基发生改变时,单链DNA会形成不同的构象,即单链构象多态性。在非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳中,不同构象的DNA分子具有不同的泳动速度。单链DNA分子的相对迁移率不仅与DNA分子的大小有关,而且与其构象有关。与测序法比较,该方法敏感性高,可以发现测序未能发现的突变。但PCR-SSCP也有它固有的局限性,电泳时间较长,操作步骤比较繁琐,且只能进行定性的分析。
4.4 Scorpions ARMS
Scorpions ARMS(蝎形探针扩增阻滞突变系统)使用荧光标记的Scorpion引物进行PCR Scor2 pion引物含有一个特殊的探针序列,5′和3′端由互补的序列形成一个发夹环结构,从而在不同的扩增位点中止复制。大量终止于不同扩增位点的荧光引物经过电泳和分析后可以快速的得出结论。与直接测序法相比,ARMS法特异性接近,而敏感性更高,但该方法尚未获得批准进入临床,目前仅有少数研究机构可以进行。
综观以上所有方法,目前直接测序法仍是突变检测的金标准。相对于DNA测序法,其它分子生物学方法各有其优缺点,临床上亟待一种简便、快速、准确和经济的肺癌EGFR基因突变检测方法的出现,为肺癌个体化治疗服务,为肺癌病人造福。笔者认为ARMS法进入临床后会有较好的应用前景。
5 近期大规模临床试验结果
5.1 IPASS实验
IPASS(Iressa Pan-Asia Study):一项评价吉非替尼(易瑞沙)(250mg片剂)对比卡铂紫杉醇双药化疗一线治疗临床选择的亚洲晚期(ⅢB 或Ⅳ期)非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效、安全性和耐受性的开放、随机、平行、多中心、Ⅲ期临床研究。
对于有EGFR突变的患者,吉非替尼组的PFS明显优于化疗组,相反,对于没有EGFR突变的患者,化疗组的PFS明显优于吉非替尼组;从有效率上看,没有EGFR突变的患者接受吉非替尼治疗的有效率竟然低至1.1%,不仅低于有EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的71.2%,也显著低于化疗组的47.3%和23.5%。
结果表明:只有选择EGFR基因突变的患者,行一线吉非替尼靶向治疗,才可能实现真正的个体化治疗;若对患者不加选择地使用EGFR-
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第1期方 涛等:分子靶向治疗与EGFR基因突变在非小细胞肺癌中的研究进展
T KI,则EGFR突变阴性的患者生存期明显缩短。
5.2 SA TURN实验
Cappuzzo报告的SA TURN研究的数据, 1949例晚期NSCLC患者接受了含铂两药化疗方案;889例患者在治疗后疾病无进展。收集这些患者的肿瘤组织,并根据EGFR表达、分期(ⅢB、Ⅳ期)、PS评分、化疗方案和吸烟史进行分层。患者随机分配至厄洛替尼组或安慰剂组接受治疗,直至疾病进展。
厄洛替尼组的PFS率显著高于安慰剂组(HR=0.71,95%CI0.62～0.82,P=0. 000003),而免疫组化EGFR阳性患者中该HR 为0.69,其疾病进展风险降低29%～31%,PFS 延长41%～45%。厄洛替尼治疗的有效率为40. 8%,而安慰剂组仅为27.4%(P<0.0001)。
厄洛替尼组的毒性反应较小,患者可耐受。且亚组分析显示,对于各人群(无论性别、PS评分、EGFR表达和种族),厄洛替尼均显示有效。5.3 M ETA分析
Shepherd等对IN TEREST、V-15-32、SIGN和ISTANA这4项研究中的2257例患者进行了Meta分析,分析显示吉非替尼治疗者的OS和PFS与多西他赛治疗者相似,而ORR优于后者;在亚裔人群中,两组的OS相似,但PFS(P <0.05)和ORR(P<0.001)均优于多西他赛组。研究者认为,与多西他赛相比,吉非替尼疗效略佳,毒副反应小,患者生活质量(QOL)较高,且其口服方便,因此,无论亚裔抑或广泛人群都可能从中获益。
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2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
小细胞肺癌的靶向治疗 非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。 1EGFR基因及治疗 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS 优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。 虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR 通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出现，给表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。 [Abstract] The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017. [Key words] Non-small-cell；EGFR inhibitors；Targeted therapy 肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。 EGFR（epithelial growth factor receptor）是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。 1 第一代EGFR拮抗剂 第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷（ATP）与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）等。国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小細胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第12期（总第416期）2019年4月- 186 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.12 April , 2019 2013. [16]屈娴.精油完全手册[M].北京：北京紫图图书有限公司，2011：14-570. [17] Burns E，Zobbi V D，Panzeri R，et al.Aromatherapy in childbirth：a pilot randomized controlled trial[J].Obstetrics Gynecol，2007，114(7)：838-844. [18] Ahmadi S A，Karimi N A.The effect of lavender essence on labor pain in nulliparous women referred to kuosar hospital 2010[J].Edrak J，2013(32)：10-18. [19]秦红娟.产程中应用芳香疗法对分娩结局的影响[J].临床研究， 2018(6)：21-22. [20]胡春艳，董旭婷，赵梅，等.芳香疗法在临床护理工作中的应用[J]. 护理研究，2013，27(6C)：1783-1795. (收稿日期：2018-11-19) ①广西医科大学第七附属医院 梧州市工人医院 广西 梧州 543001 小细胞肺癌靶向药物治疗进展 周毅① 【摘要】 小细胞肺癌(SCLC)是一种肺神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15%~20%，其特点是恶性程度高，容易出现转移，大多数病例确诊时已为晚期，预后差，化疗、放疗是其主要的治疗方法，而且处以平台期。早期的治疗反应比较好，之后会出现耐药导致病情进展，再次治疗效果差，所以需要新的有效的治疗方法。随着非小细胞肺癌靶向药物治疗的兴起，也相继研发出一些针对小细胞肺癌的靶向药物，如基因遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂。本文主要对小细胞肺癌靶向药物治疗进展作一综述。 【关键词】 小细胞肺癌； 靶向药物； 治疗策略； 恶性肿瘤 doi：10.14033/https://www.doczj.com/doc/de13116576.html,ki.cfmr.2019.12.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)12-0186-03 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(12)：186-188 【Abstract】 Small cell lung cancer(SCLC) is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer. 【Key words】 Small cell lung cancer； Targeted drugs； Treatment strategy； Malignant tumor First-author ’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers ’ Hospital，Wuzhou 543001，China 肺癌在各种恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，小细胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其恶性度极高，生长迅速，容易出现复发和转移。通常诱发的原因有吸烟、环境污染、遗传等[1]，一般难以早期发现，能手术治疗的比较少，主要治疗手段是传统的化疗、放疗，近年来也有应用靶向药物治疗小细胞肺癌的临床研究。本文对小细胞肺癌靶向药物治疗进展综述如下。1 抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)可以特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，并靶向杀死肿瘤细胞，其中主要是通过本身携带的高效小分子细胞毒药物[2]。运用这样的组合形式，可以解决单克隆抗体单独使用所产生的部分限制，同时还可以减少细胞毒性药物对正常细胞的毒性。实际上，多个研究结果表明，ADC 化合物输送效应分子到目标细胞的比例远小于1%，乐观估计也只有1.5%。很多人对这个数字比较失望，即使如此，该药的靶向性仍然远远高于传统的系统给药模式， 不良反应发生率也明显低于传统药物，临床已经证明，目前的ADC 药物已经为患者带来很好的疗效，那么新一代ADC 药物将可能更好，基因泰克和辉瑞等公司已经出台了相关研究计划，试验结果振奋人心，由此可以看出抗体-药物-偶联物对治疗小细胞肺癌很有前景[3]。1.1 Roval-T Rova-T(抗体-药物共轭体)，其中的抗体部分可识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向杀伤肿瘤细胞。初期的研究结论为Rova-T 对治疗小细胞肺癌的效果很好[4]。有研究显示，74例复发SCLC 患者中，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)，72%的患者至少达到稳定(SD)[5]。Rova-T 对小细胞肺癌患者有明显的疗效，Rova-T 在未来很有可能是治疗小细胞肺癌患者的新的选择。1.2 Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan(IMMU-132)是人源化的抗Trop-2单克
2020非小细胞肺癌靶向治疗主要靶点及其检测方法进展 在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率已成为恶性肿瘤首位[1]，2015年中国癌症统计显示，我国肺癌发病与死亡人数分别为73.33万和61.02万例[2]。根据免疫组化将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC约占肺癌80%~85%[3]。现已证实，驱动基因突变是NSCLC的最主要致病机制之一[4]，其中最主要的突变基因包括受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTK）家族及其下游信号通路，特别是RAS-RAF-MAPK通路及PI3K-AKT通路[5]。临床上广泛使用的晚期NSCLC靶向治疗药物也正是靶向上述驱动基因突变，因此相关基因突变的检测也成为指导靶向治疗的重要原则，这种为明确特定治疗手段安全性与有效性的体外诊断方法即为伴随诊断[6]，目前，用于指导NSCLC靶向治疗最常检测的基因包括：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶（proto-oncogene tyrosine-protein kinase，ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）、B-Raf原癌基因丝/苏氨酸激酶（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase，BRAF）等[7,8,9]，此外，人表皮生长因子受体-2（human epidermal factor receptor，Her2）、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinases，PI3K）、RET原癌基因（rearranged during transfection proto-oncogene，RET）和间质上皮转
2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点（完整版） 尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。 01EGFR通路 1 开疆拓土，关口前移 靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治
疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。 2 联合治疗：惊讶与惊喜 目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者ORR达到91.1%，DCR 达到100%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕