HEREDITAS (Beijing)
2013年1月, 35(1): 10―16 ISSN 0253-9772 https://www.doczj.com/doc/d815686874.html,
综 述
收稿日期: 2012?04?16; 修回日期: 2012?07?12
基金项目:遗传资源与进化国家重点实验室开放课题(编号：GREKF10-07), 国家自然科学基金项目(编号：31170735, 81101547)和教育部新世
纪优秀人才项目资助
作者简介:苏红, 硕士研究生, 专业方向：衰老与肿瘤分子遗传学。Tel: 0871-*******; E-mail: suhongfirst@https://www.doczj.com/doc/d815686874.html,
通讯作者:罗瑛, 博士, 教授, 博士生导师, 研究方向：分子遗传学。E-mail: luoyingabc@https://www.doczj.com/doc/d815686874.html,
网络出版时间: 2012-9-21 14:48:45
URL: https://www.doczj.com/doc/d815686874.html,/kcms/detail/11.1913.R.20120921.1448.001.html
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2013.00010
失巢凋亡及其在肿瘤侵袭、转移中的调控
苏红, 司晓宇, 唐文如, 罗瑛
昆明理工大学医学院, 衰老与肿瘤分子遗传学实验室, 昆明 650500
摘要: 作为肿瘤转移的屏障, 细胞与邻近细胞或者细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)失去联系后将遭受凋
亡, 这种细胞死亡方式称为“失巢凋亡”。正常上皮细胞或不具备转移性质的实体瘤细胞从原位脱落进入血液循环后就会引发失巢凋亡, 失巢凋亡的意义在于防止这些脱落的细胞种植并生长于其他不适宜的地方。而肿瘤细胞, 尤其是一些容易发生远距离转移的恶性肿瘤细胞, 具有极强的抗失巢凋亡特性, 便于转移侵袭。研究发现肿瘤细胞能通过多种方式抵抗失巢凋亡, 比如细胞自分泌生长因子或者由邻近细胞旁分泌, 激活促存活信号通路; 细胞改变整合蛋白的表达模式, 使之能够接收新环境的生存信号; 活性氧(Reactive oxygen species, ROS)通过不依赖配体的方式激活生长因子受体, 从而逃逸凋亡; 上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)激活等。这些方式导致细胞存活信号激活和凋亡途径抑制, 最终使肿瘤细胞抗失巢凋亡, 促进转移。文章综述了当前研究的肿瘤转移的关键机制, 这些策略也将成为肿瘤治疗的重要靶点。
关键词: 失巢凋亡; 抗失巢凋亡; 转移; 存活信号
The regulation of anoikis in tumor invasion and metastasis
SU Hong, SI Xiao-Yu, TANG Wen-Ru, LUO Ying
Lab of Molecular Genetics of Aging and Tumor , Faculty of Medicine , Kunming University of Science and Technology , Kunming 650500,China
Abstract: As a barrier to metastasis of cancer, cells that lost contact with the neighbouring cells or extracellular ma-trix(Extracellular matrix, ECM) will be subjected to apoptosis. This cell death process has been termed “anoikis”. When normal epithelial cells or solid tumor cells without metastatic potential detach from the primary site, and then enter into the circulatory system, the anoikis mechanism will be activated. The significance of anoikis is to prevent the shedding cells from growing and implanting into other inappropriate sites. Tumor cells, especially several malignant cells that is prone to transfer to distant sites, have properties of anti-anoikis, which facilitates metastasis as well as invasion of tumor cells. The studies found that tumor cells can resist anoikis through multiple mechanisms: the pro-survival pathways are activated by cells autocrine growth factors and paracrine factors derived from neighboring cells; cells change the pattern of integrin ex-pression so that they can receive survival signals from new environment; reactive oxygen species (ROS) activates growth
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factor receptors in a ligand-independent way to avoid apoptosis; and epithelial-mesenchymal transformation(EMT) is acti-
vated etc.. All of these mechanisms lead to activation of survival signals and inhibition of apoptotic pathways, and ulti-mately cause resistance to anoikis as well as metastasis.This paper summarizes the key mechanisms of the current studies
on metastasis, which also suggest important targets for cancer therapy.
Keywords:anoikis; anti-anoikis; metastasis; survival signal
“失巢凋亡”(Anoikis)是一种形式的细胞程序性死亡, 是由细胞与细胞外基质或邻近细胞脱离接触而诱发的。它与经典的细胞凋亡一致, 能通过线粒体途径或者细胞表面死亡受体途径诱导发生[1]。在正常状况下, 细胞失去细胞外基质联系后, 失巢凋亡被激活。而在一些病理情况下(如癌症), 细胞可以逃逸失巢凋亡。癌细胞由于其恶性潜能可以通过一些方法抵抗失巢凋亡得以生存, 存活的肿瘤细胞随着淋巴和血液循环系统流动, 然后定位到远端的新组织上生长, 这一过程是肿瘤进展和癌细胞扩散转移的关键步骤。本文主要介绍失巢凋亡和抗失巢凋亡的一些分子机制, 以及肿瘤发生的病理生理过程中肿瘤细胞如何逃逸失巢凋亡。
1线粒体途径
在线粒体凋亡途径中, caspase的激活是关键。线粒体外膜上Bcl-2家族的促凋亡蛋白寡聚物的形成, 促使线粒体膜通透性改变。线粒体外膜的破坏导致细胞色素c释放, 细胞色素c与caspase-9、凋亡蛋白酶激活因子(Apoptosis protease activating factor, Apaf-1)形成凋亡体, 进一步激活效应物caspase-3, 进行细胞凋亡[2, 3], 如图1所示。失巢凋亡的内源凋亡途径主要从促凋亡因子Bim开始。细胞脱离细胞外基质后Bim激活, 迅速促进在线粒体外膜上合成Bax/Bak寡聚物, 从而启动细胞凋亡[4, 5]。正常状态时, Bim蛋白结合在动力蛋白复合体和肌动蛋白微丝上。当细胞失去ECM接触时, Bim蛋白释放并移动到线粒体。在线粒体中, Bim与Bcl-XL 相互作用, 抑制了Bcl-XL的促存活功能[6]。另外, 细胞失去与ECM的粘附后, 胞外信号调节激酶(Extra-cellular signal-regulated kinase, ERK)和磷酸肌醇-3-激酶(Phosphoinositide-3-kinase, PI3K)/Akt 介导的Bim 磷酸化被抑制, 如此, 便能避免Bim被蛋白酶体降解, 导致Bim在细胞内大量累积, 从而诱导细胞凋亡[7, 8]。研究表明, Bax是受多方因素调控的, 促凋亡蛋白Bim对Bax的调控是其中之一[9]。在活细胞中, Bax以单体形式存在, 接收到死亡信号后Bax 蛋白发生构象变化, 从细胞质移动到线粒体外膜。与Bax不同, Bak即使在正常细胞中也是以寡聚体的形式存在于线粒体外膜, 但在细胞接受凋亡信号时, 构象会发生变化而形成更大的聚合体。Bax和Bak 发生低聚反应, 直接或间接地与线粒体通道蛋白作用, 使线粒体外膜通透性改变, 从而启动细胞凋亡的执行。
研究发现Bid也有跟Bim类似的功能, 因而, Bim和Bid通常被称为“凋亡激活剂”。其他一些只在BH3区具有Bcl-2序列同源性的原凋亡蛋白, 即BH3-only家族蛋白, 比如Bad、 Bik、Bmf、Noxa、Puma和Hrk, 被称为“凋亡致敏剂”。与Bim和Bid 不同, 它们不能直接刺激Bax和Bak的寡聚化, 但能跟Bim等凋亡激活剂竞争性结合到Bcl-2, 从而促进细胞凋亡[10, 11]。事实上, 不同的细胞组织由不同的BH3-only家族成员参与失巢凋亡。Schmelzle等[12]研究发现乳腺上皮细胞在与基质分离后Bmf的mRNA水平明显上调, 并且在通过siRNA下调Bmf 的表达后能够有效阻止失巢凋亡。这提示Bmf是乳腺细胞失巢凋亡的一个主要调节器, 并且是癌基因促进腺上皮瘤进展的重要靶点。
Bcl-2是Bcl-2家族中最主要的抗凋亡成员, 它通过维持线粒体膜的完整性来抵抗凋亡过程[13]。Bcl-2与促凋亡成员Bad/Bax形成异二聚体, 阻止聚合物进入孔内, 或者螯合凋亡激活剂Bim[14]。此外, Woods等[15]证明了抗凋亡蛋白Mcl-1维持细胞失巢凋亡敏感性的突出作用。Mcl-1能抑制线粒体膜上的Bim, 从而使其无法激活Bax。正常情况下, Mcl-1的泛素化降解和Bim转录上调是脱离基质接触所诱发
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的失巢凋亡所必需的[16, 17]。然而, 肿瘤细胞在脱离基质后, Mcl-1表达稳定而泛素化作用减少, 组成性激活Src 、Akt 和Erk1/2通路可以抑制Mcl-1被蛋白酶体降解[16]。
理论上讲, 凡是能够促进细胞失巢凋亡的药物都能抑制肿瘤转移。小分子和靶向Bcl-2的反义治疗已经开发并应用于临床。例如, GeminX Biotech-nologies 开发了一种泛Bcl-2抑制剂Obatoclax, 它能结合并抑制抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL 、Mcl-1以及 A1的活性。此外, Abbott Laboratories 采用一种合理药物设计方法称为SAR, 通过核磁共振生产了一种分子ABT-737, 它能优先地结合抑制Bcl-2而不结合Mcl-1以及 A1。像这些Bcl-2抑制剂能致敏恶性肿瘤细胞, 作为辅助治疗防止癌症患者肿瘤转移。
2 死亡受体途径
对良性上皮、内皮细胞以及恶性肿瘤细胞系的研究表明, 由死亡受体途径激活caspase, 可以激活失巢凋亡[18, 19]。这种途径始于将胞外死亡配体如Fas 配体(Fas ligand, FasL)、肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α, TNF-α)结合到它们相应的跨膜受体如Fas 、TNF-α受体(TNF-α receptor, TNFR)的胞外
区, 引起受体寡聚化[20]。之后招募并激活衔接蛋白的Fas 相关死亡域(Fas-associated death domain, FADD)。FADD 上的死亡结构域(Death effector do-main, DED)能募集caspase-8酶原, 从而形成死亡诱导信号复合体(Death-inducing signalling complex, DISC)。由于DISC 的形成, caspase-8酶原二聚化, 激活并释放到细胞质, 活化的caspase-8被切割成更稳定的形式。之后caspase-8能独立地激活效应分子caspase-3和caspase-7, 最终在基质中水解一系列底物导致细胞死亡。或者在活化的caspase-8作用下, BH3-only 蛋白Bid 断裂。截短的Bid(Truncated-Bid, t-Bid)能促进线粒体释放细胞色素c, 形成凋亡体后导致细胞凋亡[21], 见图1。
失去与ECM 的接触导致Fas 、FasL 的表达量增加和FLICE 抑制蛋白(FLICE-inhibitory protein, FLIP)表达量的下降, FLIP 是一种caspase-8的内源抑制 剂[22]。因为FLIP 含类似caspase-8的结构, 它表达的两种亚型FLIP L 和FLIPs 具有比caspase-8更高的亲和力而募集到DISC, 从而阻断caspase-8的募集[23]。
另外, 在细胞脱离过程中细胞形态的改变也能诱导死亡受体凋亡途径, 其主要是通过膜重定位和Fas 的激活[24]。最后, 死亡受体途径的激活也能造成线
图1 失巢凋亡途径的激活
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粒体损伤, 因此, 将线粒体途径和死亡受体途径串联了起来。
3肿瘤细胞抗失巢凋亡的机制
某些肿瘤细胞因为自身的特性, 在失去与细胞外基质粘附的情况下仍然可以存活和迁移, 因此这类肿瘤细胞相较于正常细胞对失巢凋亡不敏感。这种能力对肿瘤转移、侵袭能力具有重要意义, 可以说, 抗失巢凋亡是肿瘤侵袭、转移的先决条件。研究已经发现了肿瘤细胞抵抗失巢凋亡的一些策略, 其根本是激活存活信号以及抑制凋亡途径。
肿瘤细胞中细胞粘附分子如整合蛋白(Integrin)的表达的改变, 是一个有效的抗失巢凋亡方法。整合蛋白主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互黏附, 介导细胞与 ECM 之间的双向信号传导[25]。细胞表面不同的整合蛋白决定了它对细胞外基质的特异性, 不同的整合蛋白在特定的组织中发挥重要作用。实际上, 整合蛋白表达模式的改变可能影响下游信号级联, 提高细胞的存活。很多肿瘤细胞通过开关整合蛋白的表达, 使之在不同的微环境下表达正确的整合蛋白, 以防止诱导死亡信号。例如, 整合蛋白表达的改变在上皮细胞中常有发现。正常的上皮细胞表达胶原受体α2β1和层粘连蛋白受体α3β1、α6β1, 而过度增殖的上皮细胞过表达αvβ5和αvβ6 , 皮样瘤细胞过表达αvβ6。这种整合素表达的逐渐改变使细胞具有更强的侵略性和抗失巢凋亡能力[26, 27]。
研究发现, ROS可双向调控某些肿瘤细胞的凋亡和增殖, 其生物学作用具有明显的浓度依赖性。ROS处在生理水平时, 可以作为细胞信号因子, 在细胞信号传导过程中起着十分重要的调控作用, 而当机体发生氧化应激时, ROS又可能是细胞损伤或诱导凋亡和基因突变的毒性因子[28]。大多数肿瘤细胞与正常细胞相比它的葡萄糖代谢发生改变, 其糖酵解产生的丙酮酸盐转换为乳酸而不进入线粒体氧化途径, 从而避免细胞产生过剩的ROS。这些肿瘤细胞在脱离基质后, 能够减少葡萄糖的氧化, 利用自身的生存优势抵抗失巢凋亡[29]。Giannoni等[30]发现癌细胞的胞内氧化环境与诱导抗失巢凋亡有强烈的相关性。ROS的产生能够氧化/激活酪氨酸激酶Src, Src对表皮生长因子受体(Epithelial growth fac-tor receptor, EGFR)进行磷酸化, 而活化的EGFR又能诱导Bim磷酸化, 最终导致磷酸化的Bim被蛋白酶体降解, 其蛋白水平下调[31]。最近已经证明在一些不同类型的肿瘤中牛血管生成素样蛋白4(Angio-poietin-like protein 4, ANGPTL4)过表达, 它能氧化还原介导激活Src, 而Src的激活有助于补偿细胞脱离ECM损失的细胞存活信号[32]。
另一方面, 在肿瘤形成过程中, EMT是提供上皮源性干细胞能动和高侵袭性表型的关键, 最终促进转移扩散。同时, EMT也是抑制失巢凋亡的一个重要过程。目前发现Snail, Twist和NF-κB等转录因子与EMT密切相关, 而这些基因能激活特定的促存活信号[33]。例如, Snail是一个锌指转录因子, 在原发性乳腺癌和淋巴结阳性乳腺癌中有过表达, 它抑制上皮标记基因E-cadherin的转录, 并激活促存活基因例如PI3K/Akt参与抗失巢凋亡[34, 35]。根据肿瘤的不同恶性程度和阶段, EMT过程中E-cadherin不同程度的表达损失[36]。越来越多的证据表明, E-cadherin的缺失与失巢凋亡抑制有关。E-cadherin 是I型钙粘蛋白, 形成与相邻细胞的相互作用, 调节细胞与细胞间接触。在乳腺肿瘤发生模型中, E-cadherin的缺失帮助抗失巢凋亡, 促进血管形成, 利于肿瘤转移扩散[37]。此外, 在胃癌中, E-cadherin 缺失导致细胞与细胞间接触减少, 随之而来的是β-catenin释放并移动到细胞核内激活一些促进肿瘤发生的基因[38]。除了整合素类, 钙粘蛋白也能改变肿瘤的进程。很多肿瘤细胞E-cadherin表达下降而N-cadherin表达上升, N-cadherin能募集PI3K, 激活Akt从而抵抗凋亡。
组成性激活细胞促存活的信号通路是肿瘤细胞逃避失巢凋亡的另一个战略, 如Src家族激酶、ERK 途径的激活。已经有研究报道多种肿瘤激活Src抵抗失巢凋亡[39]。在前列腺癌中, 常发现抑癌基因PTEN缺失, 导致抗药性和低分化, PI3K-Akt途径被激活从而抑制凋亡[40]。此外, 很多类型的肿瘤其原癌基因ras被异常激活, 之后通过PI3K-Akt通路参与凋亡抑制。Ras还可以与Bcl-2家族蛋白相互作用, 下调促凋亡蛋白Bax[41]。
综上所述, 失巢凋亡实际上是利用不同的信号途径对细胞失去接触的一种反应。而肿瘤细胞对失巢凋亡的抵抗机制是多方面又极其复杂的, 肿瘤细
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胞究竟采取哪种途径来调控取决于细胞类型、周围基质的组分、细胞所在组织器官、细胞分化状态以及细胞致瘤性转化情况。除以上所述还有很多潜在的机制, 比如上皮细胞的自噬与抗失巢凋亡之间的协调关系, RNA活化蛋白激酶如内质网激酶(Protein kinase R-like ER kinase, PERK)促进细胞自噬和ATP 生产从而利于失去ECM接触细胞的存活[42, 43]。再比如, 已经发现钙离子对细胞死亡的调控也起到了重要作用, 尤其是对失巢凋亡和自噬这两种细胞死亡方式[44]。同时, 还很可能存在相当一部分尚未发现的抵抗失巢凋亡的机制。
4结语与展望
转移是一个多步骤的生物过程, 是大多数实体瘤引起癌症死亡率的首要原因, 所以防止肿瘤细胞的转移扩散是极其有效的辅助治疗手段。在细胞水平上, 转移需要肿瘤细胞脱离其原始位点, 之后迁移、侵入到血液循环和淋巴系统并随着这些系统移动, 最后转移细胞侵袭并定植到远端位点开始生长、增殖, 形成继发性肿瘤。所有这些步骤在进行过程中, 细胞的独立存活能力是至关重要的因素, 而获得恶性潜能的肿瘤细胞能够启动抵抗失巢凋亡的机制, 从而生存下来。根据过去10年的研究发现调节失巢凋亡的途径多样且复杂, 包括整合蛋白在抗失巢凋亡中扮演的重要角色以及一些激酶信号通路等。
实际上, 不同细胞执行不同的信号转导通路, 并且多种信号途径往往共同影响一种细胞, 而其结果是这些因素作用的总和, 也因此给临床治疗带来了严重的困难。目前使用失巢凋亡致敏药物的策略主要是组合算法, 目的是减少激活替代信号通路, 最大限度地提高疗效, 以期获得单一抗性药物。现在最有前途的方法之一是通过调节miRNA来调控EMT和抗失巢凋亡, 即miRNA除了以往在临床工作中作为预测性的分子标志物的价值, 还能在肿瘤转移患者临床治疗中起作用。例如miR-29c能调控细胞外基质重建; miR-126能影响肿瘤细胞转移到远端后的肌动蛋白重建过程和细胞粘附作用; 表达miR-200c有助于恢复失巢凋亡的敏感性, 它通过抑制跟细胞能动性相关的间质基因参与抗失巢凋亡[45]。因此, 潜在的失巢凋亡增敏药物和针对miRNA家族的基因操作能为以后的侵略性肿瘤的治疗提供一个合理的框架。
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?综合信息?
“2012年中国学术期刊影响因子年报(自然科学与工程技术)”发布
2012年12月26日, 中国学术期刊(光盘版)电子杂志社、中国科学文献计量评价研究中心与清华大学图书馆在京发布了2012年版“中国学术期刊影响因子年报(自然科学与工程技术)”。2011年度, 《遗传》被学术期刊、学位论文及会议论文复合总被引次数为4495次, 在90种生物学期刊中排名第10位; 复合影响因子为1.499, 在90种生物学期刊中排名第9位。2011年, 在中国知网下载率为61%, 总下载量为12.2万次。
现将部分生物学期刊的相关数据予以列表介绍(表1), 仅供读者参考。
表1 2011年度部分中国生物学期刊的影响因子等数据
序号刊名
复合
总被引
复合影响
因子
期刊
总被引
期刊影响
因子
他引影响
因子
Web即年
下载率
总下载量
(万次)
1 植物生态学报9995 3.134 4954 1.903 1.679 66 13.60
2 生态学报28305 2.542 14961 1.68
3 1.418 75 55.40
3 应用生态学报21333 2.350 11160 1.647 1.37
4 7
5 35.70
4 生物多样性4010 2.30
5 2035 1.603 1.384 61 6.77
5 植物学报483
6 2.012 2113 1.318 1.141 50 9.45
6 生态学杂志10065 1.804 515
7 1.201 1.001 5
8 23.27
7 Cell
Research 2300 1.719 1043 0.965 0.897 -- 0.15
8 菌物学报3034 1.541 1569 1.115 0.750 60 6.91
9 遗传4495 1.499 2125 0.926 0.791 61 12.20
10 Science China Life Sciences 1193 1.497 759 1.202 1.006 12 1.28
11 西北植物学报9267 1.446 4863 1.027 0.808 45 20.43
12 分子植物育种2688 1.401 1358 0.841 0.769 41 7.59
13 生物化学与生物物理进展3300 1.379 1522 0.997 0.839 60 12.54
14 水生生物学报4470 1.260 2469 0.961 0.762 54 8.39
15 Acta Biochimica et Biophysica Sinica 1828 1.254 748 0.750 0.589 -- 2.06
16 昆虫学报4489 1.219 2269 0.825 0.668 48 10.41
17 Journal of Integrative Plant Biology 7689 1.155 3197 0.765 0.469 12 7.23
18 微生物学通报4974 1.143 2474 0.786 0.653 43 17.41
19 生物工程学报3393 1.123 1547 0.733 0.641 52 11.65
20 应用与环境生物学报4157 1.103 2003 0.786 0.613 43 8.83 ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ?ˇ