吡非尼酮
吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX，USA)的SolomonBMargolin发现。在日本，吡非尼酮被归类为孤儿药物，并启动临床试验，研究其作为一种治疗IPF的新药的可能性。
2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF的治疗，2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未获得美国FDA的批准用于IPF的治疗。本月早些时候，虽然专家小组以9：3的投票结果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多试验证据才能正式批准吡非尼酮。
吡非尼酮的上市将为肺纤维化患者带来了新希望，也使这种病临床无药可治的局面发生了根本变化。据2014年美国胸科学会年会和新英格兰医学杂志发表的吡非尼酮胶囊最新临床研究结果显示，综合两项三期临床试验1000多患者的临床结果，服用吡非尼酮胶囊12个月后，具有延长无进展生存期，延缓FVC(肺功能主要指标)下降，降低死亡风险的作用。
药品名称
吡非尼酮
别名
piresupa
外文名称
Pirfenidone
主要适用症
治疗特发性肺纤维化
基本信息
吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工合成分子，分子式为C12H11NO，分子量185.22,为白色或淡黄色结晶性粉末在体外，它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节作用，在肺纤维化动物模型，它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物
不良反应编辑
(1)胃肠道反应：恶心，消化不良，呕吐，厌食
(2)皮肤疾病：光过敏，出现皮疹
(3)可能出现肝功能损害：随天门冬氨酸基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）
等的升高而出现肝功能损害，甚至有可能发生肝功能衰竭，要定期检查肝功。
(4)神经系统：嗜睡，晕眩，行走不稳感。
禁忌编辑
（1）对本品任何成分过敏的患者禁用
（2）中毒肝病患者禁用
（3）妊娠及哺乳期患者禁用
（4）有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用
（5）需要服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）
注意事项编辑
(1)在本品的临床试验中发现本品可以改善轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功能指
标，但是尚未发现本品可以逆转肺纤维化，故重度特异性肺纤维化患者应用本品可能无法受益。
(2)本品可能导致严重的光敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时
要事先对患者进行详细说明。应使用防晒霜，尽量避免暴露接触紫外线，如出现皮疹，瘙痒，及时联系医生。
(3)尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等，因其可增加
光敏反应的机率。
(4)应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况，因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险
的机械操作。
(5)由于肝功能的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸，服用本品期间要进行定期的肝
功能检查
(6)由于胶囊配方中有乳糖成分，建议糖尿病患者服用前咨询医生。
(7)动物试验表明本品能透过血脑屏障，建议发作性脑部疾病患者（局灶性兴奋或发作
性睡眠）服药前咨询医生。
(8)吸烟可减低本品疗效。
(9)服药期间请勿服用葡萄柚汁，可干扰吡非尼酮的疗效。
孕妇及哺乳期妇女用药编辑
1不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。
2哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。
药物的相互作用编辑
1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：
（1）增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。
（2）降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。
服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。
2、其他药物相互作用事项
（1）本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用,其药物代谢动力学特征不受影响。
（2）吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。
（3）吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。
药代动力学编辑
1、空腹时单次给药：健康成年男性，每组6例，分别空腹单次口服200mg、400mg
和600mg时，血浆中药物最大血药浓度（Cmax)、药时曲线下面积（AUC)值随给药量的增加按比例增加。（见下表）
低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者，空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征，测得药代动力学参数结果表明，本品吸收迅速，随着剂量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血浆半衰期短。
给药量(mg) n Cmax(μg/ml)Tmax(hr) AUC0→48(μg·hr/ml)T1/2(hr)
200 6 3.88±0.82 0.75±0.27 13.97±2.71 2.10±0.45 400 6 9.24±1.74 0.58±0.20 29.10±11.77 1.96±0.55 600 6 10.57±1.78 0.83±0.26 37.03±11.97 1.76±0.40
2、餐后给药对药代动力学的影响：健康成年男性，每组6例，在餐后或空腹时单次口
服400mg之后，血浆中药物随进食Cmax、AUC会降低，达峰时间（Tmax)会延长。
（见下表）
给药量
n
Cmax Tmax AUC0→48 T1/2 (mg) (μg/ml)(hr) (μg·hr /ml)(hr)
400
餐后
6
4.88±1.72 1.83±0.75 22.13±10.63 1.77±0.55
空腹9.24±1.74 0.58±0.20 29.10±11.77 1.96±0.55 3、多次给药：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎
天早、午、晚三次，饭后服用，6天内（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）总计18天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的增加，而按比例增加。
药理作用编辑
特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。
吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。
临床试验编辑
1、拫据国外资料，获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示，服用吡非尼酮组
与服用安慰剂组相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（数据见下表）。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。
2、根据最新发布于NEJM（《新英格兰医学杂志》）的文章中的ASCEND研究（确
认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗52周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，吡非尼酮的确可以延缓特发性肺纤维化患者的病情进展（以肺功能，运动耐受，无进展生存期判断）。治疗中的副反应轻微且耐受良好，并且死亡率降低。
3、耐受性试验：中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明
（1）单次给药最大耐受量：单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg，未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。
（2）多次给药最大耐受量：多次给药最大耐受剂量为每次600mg，1日3次,日累积量为1800 mg。
盐酸吡格列酮片使用说明书 [药品名称] 通用名：盐酸吡格列酮片 商品名：艾汀（ActIns） 英文名：Pioglitazone Hydrochloride Tablets 汉语拼音：Yansuan Bigelietong Pian 本品主要成分为盐酸吡格列酮，其化学名为（±）5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基] -2, 4-噻唑烷二酮盐酸盐 其结构式为： C19H20N2O3S·HCl 392.89 [性状] 本品为白色片。 [药理作用]本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。 [药代动力学]据国外文献报道 1次/日口服给药24小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M-Ⅲ）和Ⅳ（M-Ⅳ），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30%～50%，占血清浓度-时间曲线下面积（AUC）的20%～25%。 分别给药15mg/日（相当于1片/日）及30mg/日（相当于2片/日），吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C max）、AUC和谷血清浓度（C min）均成比例增加。而以60mg/日（相当于4片/日）给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。 吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到3～4小时，但不改变吸收率。 分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）是0.63+0.41(平均值+标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（>99%），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高（>98%）。代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羟基化衍生物）和M-Ⅲ（吡格列酮的酮代谢产物）均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ和M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30%～50%和总AUC的20%～25%。 当与表达人的P450或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成M-Ⅳ，也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素P450的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYP1A1也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85%的吡格列酮经肝代谢。与人P450肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未进行
国内口服降糖药市场分析 概述 近年来，随着我国国民经济的快速发展，人民生活水平的不断提高，一些危害人民健康的疾病的发病率也随之发生了相应的改变。其中糖尿病发病率的上升及患者的低龄化尤显突出。 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。1996年开始由中国预防医学科学院开始进行第3次全国糖尿病患病率普查，共普查4万多人(年龄在20岁以上)，统计得出中国糖尿病标准化患病率为3.21%，糖耐量低减的患病率为4.76%。其中糖尿病患病率比1978年的第一次普查的1.21%和1994年第2次普查的2.28%有了显著增高。糖尿病患病率随年龄增高而增高，60岁以上年龄段的发病率达到11.34%。糖尿病患病率由上世纪80年代的1.21%增加到90年代中期的3.62%，10年间增长了近3倍，目前估计全国20岁以上糖尿病患病人数超过2000万，糖耐量低减患者人数超过3000万。其中城市人口患病率明显高于农村，大城市人口的患病率高于小城市，在统计的11个省市中，北京的患病率最高，标化患病率达到4.56%。超重者的患病率明显高于正常体重者。年龄越大患病率越高。更为可怕的是至少有1/4到一半的糖尿病患者未被诊断，在已诊断的患者中只有1/3得到理想控制。因此糖尿病的临床用药是非常重要的。 糖尿病患者用药的数量及金额统计结果表明，近三年来糖尿病的用药量虽然有一定的起伏，甚至在2001年第1季度和2002年第1季度出现过低点（分析可能与医院进药季节性有关），但从整体的趋势线上可明显看出医院用药量是在逐步增长且势头较强。 同期糖尿病患者医院临床用药的金额也在增加，从2000年至2003年短短的四年中，医院的用药金额迅猛增长，以目前的发展形势来看，产品的上升的势头不减，在未来2年内能
药品名称: 通用名称：盐酸吡格列酮分散片 英文名称：Pioglitazone Hydrochloride Dispersible Tablets 成分: 本品活性成分为盐酸吡格列酮。 适应症: 对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用。 2型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。 用法用量: 盐酸吡格列酮应每日服用一片，服药与进食无关。 本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀后服用。 糖尿病治疗应个体化。治疗反应用HbAlc评价更理想，与单用FBG相比，它是评价长期血糖控制的更好指标。HbAlc反映了过去2到3个月的血糖情况。临床应用时，我们建议，除非血糖控制变差，患者的盐酸吡格列酮治疗应足够长（3个月），以评价HbAlc的改变。 单药治疗单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至45mg（相当于1?片）1次/日。如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。 联合治疗磺脲类：与磺脲类药物合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，磺脲类剂量可维持不变。当病人发生低血糖时，应减少磺脲类用量。 二甲双胍：与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。开始盐酸吡格列酮治疗时，二甲双胍剂量可维持不变。一般而言，与二甲双胍合用时，二甲双胍无须降低剂量也不会引起低血糖。 胰岛素：与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮初始剂量可为15mg（相当于1/2片）或30mg（相当于1片）1次/日。当开始用盐酸吡格列酮治疗时，胰岛素用量可维持不变。对于联用盐酸吡格列酮和胰岛素的病人，当出现低血糖或血浆葡萄糖浓度低至100mg/分升以下时，可降低胰岛素用量10%到25%。进一步根据血糖结果进行个体化调整。 最大推荐剂量盐酸吡格列酮剂量不应超过45mg（相当于1?片）1次/日，因为超过这一剂量的用药尚未进行安慰剂对照的临床研究。剂量超过30mg（相当于1片）的联合用药也尚未进行安慰剂对照的临床研究。
艾塞那肽市场容量分析 1.患病情况 2010年《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的结果。该调查显示，我国20岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分别达%和%，总体患病率已达%。同期糖尿病前期的患病率高达%。根据这次调查结果所做出的推算显示我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上，糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上。该调查是在2007年-2008年期间，在糖尿病学分会前任主任委员杨文英教授领导下，由国内14个中心共同参与完成的。该研究通过分阶段分层抽样设计，在中国东、南、西、北中不同地域选择了不同经济发展水平的14个省市进行调查，经过调查点代表的相应的地区/省份的人口，进行了加权分析，估计了中国不同年龄和性别的糖尿病和糖尿病前期患病率，并初步估计了农村和城市成年男女的糖尿病患者总数。 2 国内口服降糖药及市场情况 口服降糖药分类及厂家 表1 口服药分类汇总表
口服降糖药品种简析及市场潜力分析 二甲双胍 在中国，施贵宝的原研药格华止约占二甲双胍市场份额的3/4，格华止是一个上市已有50年时间的口服降糖药，专利过期之后其各种仿制药更是层出不穷，从 2002 年开始，
该药在糖尿病治疗药物市场的份额一直呈下滑趋势，有分析认为是因为缺少创新，加上利润空间的下降。 a-糖苷酶抑制剂 α-糖苷酶抑制剂是国内口服降糖药销售金额领先的大类品种，占据了糖尿病口服用药市场份额的30%以上，拜耳的阿卡波糖（拜糖苹）独占了%的份额，2009年中国销售额约15亿元，几乎贡献了全球销量的一半，其在国外由于胃肠道反应严重，肝毒性大等副作用，销量并不像国内这么好，拜糖苹在中国的成功依赖于其上市的良好时机及其成功的市场概念推广。目前国内仿制药的生产规模在5-20吨，生产成本约3000元/kg，如能更好降低成本将更有价格优势。 伏格列波糖由日本武田公司研制，曾在世界畅销药排行榜上排150位，但在中国的发展不及阿卡波糖。 噻唑烷二酮类 此类药物是比较新的口服降糖药，罗格列酮由于其安全性问题，目前在美国和欧盟这两大市场遭限和遭退后，SFDA和卫生部联合发表声明限制罗格列酮的使用，在遭遇安全危机以前，文迪雅一度是全球排名第三的糖尿病畅销药物。 有分析认为另一胰岛素增敏剂吡格列酮将因罗格列酮的受限获得市场份额的快速增长。 磺脲类 磺酰脲类胰岛素促泌剂市场份额逐年走低，2008年在口服糖尿病用药市场中降至 23%，表现较好的产品为格列齐特与格列美脲，但近 5年的销售趋势格列齐特一路下滑，格列美
糖尿病药物市场分析 当今生活水平的提高带来了丰富的物质享受，同时也使得一些危害健康的疾病发病率 随之提升，其中糖尿病发病率上升和患病者逐渐低龄化尤其突出。中国目前大约有2000 多万名糖尿病患者，并有逐年增加的趋势。糖尿病是一种常见病，也是一种终身疾病，很难彻底治愈，需要终身服药，因此人们也戏谑其为“富贵病”之一。 糖尿病属于常见的内分泌系统疾病，是由于体内的一种激素——胰岛素的绝对缺乏或 相对不足，或是该物质本身质量及其他原因造成不能发挥正常生理作用，而引起的以糖代谢为主的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢混乱的一种综合病症。世界卫生组织(WHO)在1999年9月颁布的糖尿病诊断标准为：⑴有“三多一少”(多饮、多食、多尿、体重减轻)糖尿病症状，且符合以下三条之一者，即可诊断为糖尿病。空腹血糖≥7.0mmol/L;随机(一天中任 意时间)血糖≥11.1mmol/L;口服葡萄糖耐量试验(OGTT)：餐后2小时血糖 ≥11.1mmol/L。⑵如果没有明显症状，只要重复两次血糖化验结果均达到以上标准，也可诊断为糖尿病。疾病分类为Ι型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。Ι型糖尿病属于胰岛素依赖型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，发病年龄早，但多见于儿童和青少年。Ⅱ型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病患者类型的大多数，具有一定家族遗传性，另外两种类型发病率会较少。 该类疾病需要长期用药，季节性不明显，从零售监测数据库选择6个城市2012年糖尿病用药可看到，零售终端糖尿病用药由片剂主导(见图1)，占了将近8成的市场，其次是胶囊剂，其他剂型如颗粒剂、口服液、丸剂等占比相对较少，仅占6个城市合计的4.6%。米内网研究表明糖尿病用药现以化学药为主，中成药为辅，但中成药的市场比重在缓慢增加(见图2)，2012年北京、成都、广州、杭州、上海和武汉6个城市合计的糖尿病市场化学药占了80.5%，中成药为19.5%。因我国有使用中草药的悠久历史，国民对中药认可度 较高，故开发中成药或中药单一提取物成分降糖新药成为很多国内医药研究机构的研发方向。我国现今已批准上市的中药类降糖制剂至少有40多种，然而如同化学药一样，让消费者能够脱口而出的品牌屈指可数，中成药市场竞争激烈，树立品牌必不可少。 图1：6城市合计降糖用药剂型分布 糖尿病化学药用药中，按药物的药理可分为磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)、促胰岛素分泌剂、alpha-糖苷酶抑制剂和其他6大类(见图2)，近年来较新的二肽基肽酶-4抑制剂因在零售比重较少，暂时也归到其他类里面。 磺脲类占比最大，达33.8%，主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，代表药物通用名有格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲、格列喹酮等。其次是双胍类占了24.7%的比例。两者合计瓜分了一半以上的化学药市场。 噻唑烷二酮类和alpha-糖苷酶抑制剂属于较新一类治疗糖尿病药物。其中噻唑烷二酮类药物由于化学结构上的共同特点是具有噻唑烷二酮结构，药理作用也相似，即能改善胰岛
未来中国医药行业趋势及个股分析 第一、行业发展阶段和政策决定行业的投资机会。 医药股的投资，行业发展阶段判断非常重要，同样可适用于其他消费品行业的投资。与其它消费品行业投资不同的是，医疗行业带有公共产品性质，政府需要考虑其社会属性，政策对医药行业的影响远大于一般消费品行业。 2006-2013年医药行业8年的牛市来自需求的升级、行业有序发展和充足的行业资金支持。行业发展阶段是行业进入有序的发展，恰遇行业需求升级。政策面上，行业获得充分的资金支持，药品价格管制和招标处于偏宽松状态，造就一轮大牛市。60年代之前中国以中医和中药饮片主导，医药发展水平低。60-70年代开始形成以抗生素、维生素和解热镇痛类为代表的大宗普药，解决传染病和感冒发烧常见病。80年代，大宗普药处于发展期。90年代外资药企进入中国，带来全新的治疗方案、产品和营销模式。国内医药企业在品种和销售上模仿外资。90-00初期，大宗普药快速发展并逐渐进入成熟期，专科药逐渐形成并发展，体制造成行业形成灰色地带，监管缺失药品批文泛滥，行业处于无序竞争阶段。2006-2013年，专科药企龙头逐渐浮出水面，品种梯队形成，营销队伍稳定，盈利模式确立。
2006-2013年，行业的发展进入有序阶段。2000-2006年，可仿制品种多，批文管理松，药品文号泛滥，行业无序发展。2005年以郑筱萸落马为标志，行业监管从严，行业进入有序发展阶段。这一阶段企业产品梯队逐渐形成，企业专科定位明晰。销售队伍稳定，盈利模式确立，收入和利润进入快速增长期。 2006-2013年，需求升级。90年代-2005年，行业需求是抗生素和大宗普药，此阶段对应的是抗生素和大宗普药企业利润快速增长和股价表现较好。哈药股份以抗生素为主要产品，这期间哈药股份股价上涨10倍。同期同仁堂上涨3倍、恒瑞医药、海正药业自上市到2005年上涨幅度不大。2006-2013年，需求从抗生素转变为专科用药，抗生素占医药行业比例持续降低，专科用药占比上升。新的需求包括肿瘤科、心脑血管科、血液、保健，这些领域诞生了恒瑞医药、益佰制药、天士力、中恒集团、以岭药业、信立泰、东阿阿胶、云南白药、汤臣倍健等公司。消化、肾、精神等领域还未得到充分发展，龙头公司也未出现，寻需求升级之逻辑，这些领域未来可孕育新的大市值公司。 行业政策支持。这一阶段的行业政策包括大力发展医疗保险，价格管制总体温和。价格管制包括发改委对医保产品的最高零售价管制和招标政策。医保基金总收入扩张快于药品消费扩张。2006年，我国医保基金总收入为2000亿元，占药品市场规模的56%，2012年医
联合吡格列酮治疗2型糖尿病患者的疗效观察 发表时间：2015-02-06T10:01:02.833Z 来源：《医药前沿》2014年第27期供稿作者：胡旭琴 [导读] 短期强化胰岛素治疗可以显著恢复代表胰岛β细胞功能的血糖刺激的胰岛素第一时相分泌。 胡旭琴 （山西省古交矿区总院马兰分院 030205） 【摘要】目的：总结糖尿病患者联合吡格列酮治疗的临床观察。方法：入选患者分为接受胰岛素促泌剂组和胰岛素泵治疗组，共两组，疗程为3周，且在治疗1周后均加口服吡格列酮片。记录两组患者的每日血糖检测结果（三餐前，三餐后两小时，睡前血糖）。治疗两周后。加服吡格列酮前血糖达标率60%，加服吡格列酮片后一周的血糖达标率94.7%。前后具有显著性的统计学差异（P<0.05），服吡格列酮前后胰岛素日均用量分别为（22.2±10.6）U，（9.4±6.4）U，前后具有显著性的统计学差异（P<0.05）。加服比格列酮后，原服用胰岛素促泌剂需减量。且加服吡格列酮后仅有5人有轻微胃肠道反应，但可以耐受。结论：2型糖尿病患者，早期联合吡格列酮与胰岛素促泌剂或胰岛素治疗，使更多患者血糖达标，并节约胰岛素促泌剂与胰岛素的用量。同时，比格列酮具有较好的耐受性和治疗依从性。【关键词】吡格列酮；联合；2型糖尿病 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）27-0155-01 短期强化胰岛素治疗可以显著恢复代表胰岛β细胞功能的血糖刺激的胰岛素第一时相分泌，使患者的糖尿病回到2型糖尿病自然病程的更早期阶段，部分患者不用任何药物，仅通过饮食控制就可获得良好的血糖水平[1]。本文目的旨在探讨吡格列酮联合胰岛素促泌剂或胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者血糖控制的影响。 1 资料与方法 1.1 病例选择选择我院2012年9月至2014年8月于我科住院的2型糖尿病患者34例（男19例，女15例）。年龄（43.5±9.2）岁。病程（1.4±1.1）年。 1.2 诊断标准采用1999年国际通用的WHO公布的糖尿病诊断依据:①糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或②空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0 mmol/L(126mg/dl)或③OGTT试验中，2hPG水平≥11.1 mmol/L(200mg/dl) 1.3 纳入标准综上述糖尿病诊断标准，性别不限。全科2型糖尿病患者同意采用联合吡格列酮治疗，治疗期间并未使用其他相关药物。 1.4 排除标准糖尿病酮症、糖尿病酮症酸中毒、水肿、肾功能不全、肝功能不全的患者，转氨酶高于3倍正常值。不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、冠脉支架术后、冠脉搭桥术后，充血性心力衰竭的患者和乳糜血患者。 1.5 方法患者入选后，均给予糖尿病饮食运动等专业指导教育1天后，筛选入组试验。入组后随机分为两组。强化胰岛素治疗组，口服胰岛素促泌剂治疗组。两组年龄性别及一般情况匹配。其中，胰岛素组19里，给予胰岛素泵强化治疗；口服胰岛素促泌剂治疗组15例，瑞格列奈、二甲双胍肠溶片联合治疗。（1）.测定所有受视者的一般资料，包括年龄，性别，血压，血脂，糖化血红蛋白。测量患者的身高体重，计算出体重指数BMI。血糖测定采用己糖激酶法，血脂测定采用全自动生化仪测定。（2）.所有入选患者分别给予胰岛素泵治疗与瑞格列奈片、二甲双胍肠溶片治疗一周，并依据每日血糖检测结果调整胰岛素计量与口服药物的剂量。一周后，均分别在原治疗基础上口服吡格列酮片15mg/日，记录两组患者的每日血糖检测结果（三餐前，三餐后两小时，睡前血糖）。（3）.治疗目标为：空腹血糖 ≤7mmol/L，而且餐后血糖≤10mmol/L，而又不出现低血糖现象，血糖值≥4mmol/L，计算出每组患者治疗两周后的血糖达标率及胰岛素、瑞格列奈片、二甲双胍肠溶片的日用量。统计学分析：所有数据采用SPSS12.0统计学软件进行分析，计量数据采用（±s）表示，均数比较采用t检验，计数数据比较采用x2检验进行统计学处理，检验标准P<0.05。 2 结果 （1）治疗一周后，血糖达标率为60%，两周后（即加服吡格列酮片一周），血糖达标率为94.7%，前后具有显著性的统计学差异（P<0.05）。（2）一周后胰岛素日平均用量为（22.2±10.6）U，联合比格列酮治疗后一周时胰岛素日平均用量为（9.4±6.4）U。前后具有显著性的统计学差异（P<0.05）。口服瑞格列奈片与二甲双胍肠溶片在联合吡格列酮片治疗后均减半量以上。（3）治疗两周后，有4人停用胰岛素治疗，有2人停用瑞格列奈片，加服吡格列酮片前后具有显著性的统计学差异（P<0.05）。（4）不良反应：有5人有胃肠道不适，出现腹泻、恶心，但可以耐受，给予抑酸药物治疗后症状消失，未出现不良心血管事件，无充血性心力衰竭发生。 3 讨论 吡格列酮为噻唑烷二酮类，又格列酮类。主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ起作用。该受体被激活后通过诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其他细胞的分化，并提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗，故被视为胰岛素增敏剂。可单独或联合其他药物治疗2型糖尿病患者，尤其胰岛素抵抗明显者。DeFronz教授在最新发表在新英格兰医学杂志的文章中阐述吡格列酮可以使糖耐量减低人群发生2型糖尿病的风险降低72%，同时吡格列酮优于罗格列酮，不增加心血管事件的风险，能够安全有效的降糖[2]。此外，胰岛素可以有效快速降低血糖，早期应用可部分恢复胰岛素第一时相分泌，部分恢复胰岛B细胞功能，使新发2型糖尿病恢复至自然病程的早期，部分患者可以停用药物治疗，饮食运动疗法可使血糖在一定时期内控制良好[3]。通过胰岛素输注[4]以及用胰岛素类似物Lispro[5]来模拟第一时相分泌，可有效控制餐后高血糖和高胰岛素血症，同时还可以降低胰升血糖素浓度。1997年，Hasan等对13例新诊断2型糖尿病经过2周的胰岛素泵治疗，有5例仅通过饮食控制就可获得至少2年的良好的血糖控制[6]。我们研究证实，口服胰岛素促泌剂和胰岛素治疗均可以有效降糖，联合吡格列酮治疗后的血糖达标率显著高联合治疗前。节约胰岛素用量约50%，而且口服胰岛素促泌剂的剂量也减半量以上。 因此，对2型糖尿病患者，尤其是初诊肥胖的患者，在生活方式的干预基础上，早期联合吡格列酮与胰岛素促泌剂和胰岛素治疗，使更多患者血糖达标，并节约胰岛素促泌剂和胰岛素的用量，具有较好的耐受性和治疗依从性，从2型糖尿病的病理生理发病机制的角度，改善胰岛素抵抗，保护胰岛B细胞功能，延缓胰岛B细胞凋亡速度。 参考文献 [1]祝方.纪立农.韩学尧,等.短期胰岛素强化治疗诱导初诊2型糖尿病患者血糖长期良好控制的临床试验.中国糖尿病杂志 2003(1):5-9. [2]DeFronzn RA,Tripathy D,Schwenke DC,et al.ACT NOW Study.Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose
贝唐宁(盐酸吡格列酮胶囊) 【药品名称】 商品名称：贝唐宁 通用名称：盐酸吡格列酮胶囊 英文名称：Pioglitazone Hydrochloride Capsules 【成份】 （±）5–[[4–[2–(5–乙基–2–吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]–2,4–噻唑烷二酮盐酸盐 【适应症】 用于治疗2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍类或胰岛素合用。 【用法用量】 用于治疗2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）。 盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍类或胰岛素合用。口服，每日一次，服药与进食无关。糖尿病治疗应个体化。 单药治疗：单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时，可进行盐酸吡格列酮单药治疗，初始剂量可为每日一次，一次1粒（15mg）或2粒（30mg）。如对初始剂量反应不佳，可加量，直至每日一次，一次3粒（45mg）。 联合 【不良反应】 在世界范围内的临床试验中，超过3700名2型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美
国进行的临床试验中，超过2500名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过1100名病人疗程达6个月或以上，超过450名病人疗程达1年或更久。 盐酸吡格列酮治疗病人中报道率达到5％的不良反应（病人百分比） 盐酸吡格列酮与磺脲（N＝373）、二甲双胍（N＝168）或胰岛素（N＝379例）合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加（吡格 【禁忌】 盐酸吡格列酮禁用于对本品以及本品中任何成分过敏的病人。 【注意事项】 鉴于盐酸吡格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。 本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。 排卵:本品同其他噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期或无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。 虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育能力影响章节)，但此改变的 【药物相互作用】 口服避孕药：同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药时，二者的血浆浓度都会降低约30％，这可能会使避孕作用消失。同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以，对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人，避孕应更谨慎。
盐酸吡格列酮对治疗糖尿病患者的有效性和安全性分析 发表时间：2011-08-26T14:24:35.810Z 来源：《中外健康文摘》2011年第18期供稿作者：李海倩[导读] 2型糖尿病，又称非胰岛素依赖糖尿病[1]，是由于胰岛细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗而引起的疾病 李海倩（徐州医学院附属第三医院江苏徐州221003） 【中图分类号】R587【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)18-0106-02 【摘要】目的探讨盐酸吡格列酮对2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法对40例服用盐酸吡格列酮的2型糖尿病患者进行疗效分析，观察患者治疗前和治疗后的FBG、2HPG、HbAlc、FInS、hsC-Rp等变化。经过统计学分析处理，对比差异是否有统计学意义。同时观察40例患者的不良反应情况。结果40例2型糖尿病患者在服用该药物3个月后，FBG、2HPG、HbAlc、FInS、hsC-Rp、TG、TC、LDL-C、GPT和患者体重，有明显下降，p＜0.05，差异有统计学意义。HDL-C有所上升，其值与治疗前相比，差异有统计学意义。患者不良反应率为7.5%。结论盐酸吡格列酮能很好控制糖尿病患者的血糖，安全性较好。 【关键词】盐酸吡格列酮糖尿病有效性安全性 盐酸吡格列酮英文: Pioglitazone Hydrochloride;ACTOS 药理作用本品为噻唑烷二酮类口服降糖药，为高度选择性的过氧化物酶增殖体激活受体-γ（PPARγ ）的激动剂，能激活PPARγ，调节许多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转录。受体后水平增加组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的。 2型糖尿病，又称非胰岛素依赖糖尿病[1]，是由于胰岛细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗而引起的疾病，临床治疗中控制难度较大，患者较容易出现各种并发症，如糖尿病肾病、糖尿病足等，并且还会扰乱患者的其他代谢功能[2]。盐酸吡格列酮，是一种改善糖脂代谢较好的药物，我院在使用盐酸吡格列酮对2型糖尿病患者进行治疗后，取得了良好的效果，现报告如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 40例患者为2010年2月～2010年5月在我院治疗的2型糖尿病患者，符合糖尿病诊断标准（1999年WHO标准）。其中，男22例，女18例。年龄在41～65岁之间，平均54.14岁。患者糖尿病病程在3个月～11年，平均4.1年，均在被诊断为糖尿病后即开始服用口服药进行降糖。患者中，无心肌疾病、肝肾疾病、贫血等。患者均未发生严重的糖尿病并发症，未使用胰岛素治疗。所有患者在此试验前均未服用盐酸吡格列酮。患者之间无明显差异，具有可比性。 1.2方法采用患者服药前与服药后的自身对照比较方法。测量患者在服用此药前的基本生命体征。患者在保持原有服用的降糖药物不变的基础上，根据患者的实际情况，加用盐酸吡格列酮，观察患者在治疗后1、2、3个月的FBG、2HPG、HbAlc、FInS、hsC-Rp、Hb等变化。随访患者有无不良反应。同时监测患者TG、TC、HDL-C、LDL-C、GPT和患者体重变化，对比治疗前有无明显差别。 1.3数据处理将所得数据录入SPSS软件，资料数据采用（均数±标准差），即（x-±s）。采用t检验，当p＜0.05时，差异有统计学意义。 2 结果 使用盐酸吡格列酮后，患者的空腹血糖FBG、糖化血红蛋白HbAlc、空腹胰岛素FInS 、餐后两小时血糖 2HPG、高敏C反应蛋白hsC-Rp等值均较快且平稳地下降，经过3个月的治疗后，与患者服用此药前相比，p＜0.05，有统计学意义。见表1。 表1 盐酸吡格列酮对糖尿病患者FBG、2HPG、HbAlc、FInS、hsC-Rp、Hb的影响 注：各值与治疗前相比，* p＜0.05，有统计学意义。 患者经过盐酸吡格列酮治疗后与治疗前相比，患者的TG、TC、LDL-C、GPT和患者体重，均有所下降，p＜0.05，差异有统计学意义；HDL-C有所上升，与治疗前相比，p＜0.05，差异有统计学意义。 表2 盐酸吡格列酮对糖尿病患者TG(总胆固醇)、TC(三酰甘油)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、GPT(谷丙转氨酶)和体重的影响。 注：各值与治疗前相比，#p＜0.05，有统计学意义 40例患者在服药治疗3个月中，有1例出现下肢水肿，利尿治疗后好转，2例出现空腹低血糖，不良反应率为7.5%。此3例患者均未退出本次试验。 3 讨论 2型糖尿病的患者，需要长期服用药物进行治疗。如果不能很好地控制患者的血糖和血脂，就有可能引起一系列急性或慢性并发症的发生。 而盐酸吡格列酮，作为一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂[3]，它对糖尿病患者身体各部分的PPAR受体（如脂肪、肝脏、大肌肉等），都有很好的激活作用，可以促进蛋白质合成，促成胰岛素转录，进而有效地提高身体各部分对血糖的利用。尤其是对于服用磺脲类和双胍类的药物的患者[4]，如果能联合使用，可以增强药性，有效且平稳地控制血糖。
2015年3月出版（第一版） Zafatek片100mg Zafatek片50mg 持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2型糖尿病。 贮存：室温保存 使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用 注：处方签：按医师处方使用。 曲格列汀琥珀酸片说明书（译文） Zafatek ?片100mg或50mg 【禁忌】（以下患者禁止使用） （1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。 （2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。 （3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。（参见【药代动力学】） （4）有药物过敏史患者。 【组成性状】 Zafatek片100mg Zafatek片50mg 每片的有效成分 曲格列汀琥珀酸盐133mg （曲格列汀100mg）曲格列汀琥珀酸盐66.5mg （曲格列汀50mg） 剂型双面切割的薄膜包衣片薄膜包衣片片剂颜色淡红色淡黄红色识别码 形状 上面 下面
添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有），氧化铁（仅50mg的片剂含有）。 【功效】治疗2型糖尿病 【用法用量】 通常情况下，成人每周口服一次100毫克曲格列汀片。 （1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。（参见【药代动力学】） 中度肾功能障碍患者服药剂量 血肌酐（mg/dl）※肌酐清除率 （Ccr，ml/min） 服药量 中度肾功能障碍患者男性：1.4＜~≤2.4 女性：1.2＜~≤2.0 30≤~＜50 50mg，每周一次 （2）以下患者用药指导 1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用 2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。 ※：对应肌酐清除率换算值（年龄60岁，体重65公斤） 【注意事项】 1 慎用药（以下患者慎用此药） （1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】） （2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作
DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机遇 国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。 治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物， 二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。 不同种类的降糖药有各自不同的特点。如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。 可减轻体重的降糖药物 ?二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。 ?GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg. ?钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。 通过阻断肾脏葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，进而降低糖尿病患者的血糖, 同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。阿斯利康和百时美施贵宝的达格列净（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2类药物中全球首个获批的药物。强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物卡格列净（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）
经典化学合成反应标准操作α-卤代酮的合成
目录 1．前言 (2) 2. 直接卤化 (2) 3．经重氮酮制备 (4) 4．从weinreb 酰胺制备 (6) 5．傅克酰基化合成卤代酮 (7) 6 其他合成α-卤代酮的方法 (9)
1．前言 α-卤代酮的合成广泛应用于现代有机合成中， 多用于溴的烷基化、合成咪唑及噻唑等杂环类化合物，其合成方法常用直接卤化、经重氮酮制备、经Weinreb 酰胺制备、 傅克酰基化等方法合成。 2. 直接卤化 酮的α-氢易被取代，可以直接合成α-卤代酮。一般操作是将酮与卤素于醋酸、氯仿、DMF 或水中反应。除卤素外， 硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐（C5H5NH.Br 3）、三卤化三甲基苄基铵盐等也可以做卤化试剂。 对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，可以良好产率（80~90%）生成α-卤代酮。不对称酮卤代，往往生成α-及α’-卤代酮的混合物。由于酮卤代的决定步骤是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向优先卤代。 例 2-甲基环己酮与亚硫酰氯作用， 多取代的α-氢优先氯代1。 O CH 3 O CH 3 Cl 24 85% 若利用双（二甲基乙酰胺基）三溴化氢做溴化剂，可使不对称酮在少取代一边溴代 2 。 O O Br [(Me 2NCOCH 3)2H]Br 3384% 若将不对称酮首先转变成为一定构型的烯醇盐，继而卤代，是区域定向卤代的新方法3 。 O H 3C O H 3C Cl 1. i -Pr 2NLi, THF Ph COOEt O CH 3Ph O CH 3Br 1. NaH, DMSO
另外，甲基酮可用甲基格式试剂与相应的Weinreb 酰胺来制备， 如下例即是先合成甲基酮，后溴化来合成α-溴代酮的4。 NBoc O HO NBoc O N O NBoc O DCC, D MAP, N HMeOMe MeMgI , e t h er 合成实例一 5 O O O O O O Br Br 2, AcOH 2B 2A A suspension of ketone 2A (700 mg, 2.17 mmol) in acetic acid (15 ml) was heated to 70℃, followed by addition of bromine (347 mg, 2.17 mmol). After the mixture was stirred at 70℃ for 3h, the solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography to give the compound 2 B (591 mg, 68%). 合成实例二6 OMe MeO O Br OMe MeO O Br 23 2C 2D Bromine (7.99 g, 50 mmol) in CHCl 3 (20 ml) was added in a dropwise manner to a stirred solution of 2, 5-dimethoxy-4-bromoacetophenone 2C (12.95 g, 40 mmol) in CHCl 3 (100 ml) at 5℃. After the addition was completed, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 2 h. The mixture was poured onto crushed ice, the organic portion was separated and washed with water, saturated NaHCO 3 solution, and again with water. The solution was dried MgSO 4, and evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product. The product was recrystallized from MeOH to yield 14.70 g (87%) of the desired bromoacetophenone 2D as a white solid.
吡格列酮 【药物名称】 中文通用名称：吡格列酮 英文通用名称：Pioglitazone 其他名称：艾可拓、艾汀、安可妥、安克唐、安龙平、贝唐宁、吡福、顿灵、佳普喜、绛爽、卡司平、凯宝维元、可成、列洛、倩尔、瑞格临、瑞彤、泰洛平、唐敏、万成、万苏敏、维元、盐酸吡格列酮、夷友、亿奈佳、ActIns、Actos、Pioglitazone Hydrochloride。 【临床应用】 用于接受下列疗法而未得到充分疗效的2型糖尿病的患者，推断为有胰岛素抵抗性的患者：(1)仅使用饮食疗法和(或)运动疗法。(2)使用饮食疗法和(或)运动疗法加磺酰脲类药物。(3)使用饮食疗法和(或)运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制药。 【药理】 1.药效学本药为噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，是一种过氧化物酶体增殖因子激活剂的γ型受体(PPARγ)激动剂，具有高选择性。本药可通过激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素作用组织中的PPARγ，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制葡萄糖的生成、转运和利用。 )约为2小时，表观分布容2.药动学本药口服给药后，血药浓度达峰时间(t max 延迟3-4小时。本药积为(0.63±0.41)L/kg。进食不改变本药的吸收率，但t max 血浆蛋白结合率大于99%。通过羟基化和氧化作用而代谢，部分代谢产物仍有活性，半衰期为3-7小时，总吡格列酮(吡格列酮及其活性代谢产物)的半衰期为16-24小时。大部分药物以原形及代谢产物形式随粪便排出。 在中、重度肾功能不全者中，本药的消除半衰期与正常人无差异；老年人与年轻人比较，总吡格列酮的血药浓度无明显差异；在肝功能不全者中，总吡格列酮的血药峰浓度(C )平均降低约45%，而平均曲线下面积(AUC)无差异。 max 3.遗传与生殖毒性 (1)遗传毒性：Ames试验、CHL细胞体外细胞遗传学试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。(2)生殖毒性：交配前和整个妊娠期，按 40mg/kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)剂量每日经口给予本药，对雌、雄大鼠的生育力无影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量每日按80mg/kg、家兔每日按160mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40倍)，均未见致畸性。大鼠经口给药剂量每日大于等于40mg/kg，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后流产率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为160mg/kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量为160mg/kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量大于等于10mg/kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的2倍)，仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。(3)致癌性：雌、雄大鼠连续2年每日经口给药剂量63mg/kg(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的14倍)，除膀胱外，其他器官未出现肿瘤。给药剂量每日大于等于
糖尿病药物分类及机理汇总 抗糖尿病化学药物按效用机理分类,主要有: 1.胰岛素及其类似物。 2.磺酰脲类(格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利))。 3.双胍类。 4.α-葡萄糖苷酶抑制剂(拜唐苹(阿卡波糖);卡博平(阿卡波糖);倍欣(伏格列波糖);奥恬苹(米格列醇,))。 5.噻唑烷二酮衍有生命的物质(吡格列酮(艾汀片)、马来酸罗格列酮(文迪雅))。 6.促胰岛素分泌剂(瑞格列奈(诺和龙、普瑞丁)、⑵那格列奈(唐力、唐瑞)、(3)米格列奈)。 7.中成药七大类品种。 1.噻唑烷二酮类药物(胰岛素增敏剂) 噻唑烷二酮类(TZDs) 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体受体结合后激活,从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代紊乱,与此同时,这一类药物在降血压、调节脂质代、抑制炎症反映、抗动脉粥样硬化和对肾脏的保护方面也预示了效用。 最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反映及肝毒性的影响下,这些药物逐渐被淘汰或撤市。今朝临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮,兰素史克的马来酸罗格列酮。 噻唑烷二酮类药物的独特的地方是能较着增强机体组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛β细胞功能,使成为事实对血糖的长期控制,以此降低糖尿病并发症发生的危险。因为其同时具有杰出的耐受性与安全性,因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下,外洋对噻唑烷二酮系
列药物的研究与开发远未停止,正待上市的药物有英国兰素史克公司研制的法格列酮(Farglitazar)和日本武田制药研制的达格列酮(Darglitazoan)。 噻唑烷二酮类药物是一个不变增长的大类,2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%,2004年为4.08%,2005年增长到4.52%。 国产罗格列酮对原研药攻势甚猛 罗格列酮是兰素史克公司开发上市的品种, 1999年5月25日经FDA审查核定后在美国上市,商品名为“Avandia”、“安糖健”。2000年,兰素史克(XX市)已经将罗格列酮引入我国上市,商品名为“文迪雅”。 罗格列酮在全球上市后,销售额平稳上升,随即,市场上又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂(Avandamet)、罗格列酮/格列美脲复合制剂(Avandaryl)。 2006年,兰素史克的罗格列酮/二甲双胍复方制剂已经获得SFDA批准在我国上市,商品名为“文达敏”。复合制剂的推出减少了单药的剂量、降低了成本和价格,更重要的是使效用机制不同的药物发挥了协同和互补效验。2005年,罗格列酮及其复方制剂的销售额已经达到了24.19亿美元,成为抗糖尿病药物之首,2006年同比增长了27%,已经超过了30亿美元。 2005年圣济堂制药的片剂“圣敏”、黄河药业股份的胶囊“奥洛华”也得到许可生产上市,形成了原研药与国产药1:6的市场格式。 国产吡格列酮统领国市场 吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种,1999年7月15日获FDA审批后在美国上市,商品名为“Actos”。在2005年全球性市场销售额22.97亿美元中,武田公司占据了79%的份额,