水蛭素缓释、控释给药系统的研究进展
李天全1 万昌秀2 李倚剑1 综述 陈槐卿3 审校
1,2(四川联合大学应化系1,高材系2,成都 610065)
3(华西医科大学生物医学工程研究室,成都 610041)
内容摘要 水蛭素是新型高效抗凝抗血栓药物,正被开发成不同缓释、控释系统,用于人体血栓的预防和治疗。本文将对几种常见的控释系统进行概述,特别对水蛭素一生物可降解聚合的支架(st ent)的特点,功效以及对冠脉病变部位的定位释放进行介绍,这种控释系统对P T CA术后的再栓塞具有很好的疗效。
关键词 水蛭素 控释 抗血栓 抗凝
Progress in the Controlled Release Systems of Hirudin
Li Tianquan1 Wan Changxiu2 Li Yijina1
(Dep t of App l Chem1and Dep t o f p olyme r science and M ater ials2,S ichuan Union Univ ersity,Ch engd u 610065)
Abstract Hirudin is v ery effectiv e in tr eating and pr eventing car diov ascular diso rders.In this r e-view sever al po ly mer ic co ntro lled release sy sterm s o f hir udin ar e intr oduced.T he adva nta ges of the lo-ca l deliver y fo r r estenosis and the feasibility o f endov ascular drug-containing phar maceut ic stents for lo-ca l ther apy of car diov ascular t hr o mbo sis are discussed.
Key words Hir udin Co ntro lled release Antithro mbotic ag ent A nticoag ulant
1 前 言
水蛭素是凝血酶的高效特异抑制剂,具有很强的抗凝、抗血栓形成作用。对多种具有高凝状态的疾病疗效显著,特别是对心、脑血栓以及冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄、再栓塞的防治有很好的疗效[1～4]。因此,水蛭素是一种极具潜力的新一代抗凝、抗栓药物。
水蛭素的抗凝、抗栓效力,主要取决于其对适当血液水平(blo od level)的控制和维持。有关水蛭素的药代动力学数据显示[5～7],对狗、家兔、大鼠以及人以注射方式给药,其消除半减期为1h左右,消除速度是相当快的。水蛭素迅速分布于细胞外的空间,经肾小球过滤,以未改变的活性组分形式排出,其2h尿排出量相当于给药总量的80%～85%,相应生物利用度为30%。水蛭素是一种含65个氨基酸残基的多肽药物,在胃肠道容易破坏,一般以注射方式给药。但注射给药,在体内寿命短,维持药效时间仅1个多小时,难以适应大多数慢性高凝状态疾病患者长期抗凝治疗的需要。因此,设法延长其在体内的作用时间,减少给药次数,提高其生物利用度,已成为制约水蛭素应用的一个重要问题。
近年来,药物缓释、控释系统发展很快。包括水蛭素在内的心血管药物,正制成各种药物控制释放系统在临床应用中发挥出潜在的作用。本文将对其进展进行概述。
生物医学工程学杂志J Biomed En g 1998∶15(4)∶419～423
2 水蛭素大分子结合物注射给药缓释系统
为了延长静脉注射的药物作用时间,将水蛭素与某些大分子载体通过共价键结合,可以得到具有缓释功能的水蛭素释放系统。
葡聚糖(dextran)是一种稳定的水溶性高分子化合物,含有多个亲水性羟基,是常用的药物载体,将水蛭素与葡聚糖以共价键键合,形成分子量为70000的葡聚糖一水蛭素复合物,并将其制成注射微球(microphere)溶液[8]。经对大鼠进行静脉注射,并与未与葡聚糖结合的水蛭素注射结果进行对照,发现葡聚糖一水蛭素注入后其血浆水平(plasma level)显著升高,药物消除半减期延长了大约7h[9]。
聚乙二醇(po lyethy lenegly col,PEG)是另一种重要的水溶性高聚物,分子中也含有多个亲水性羟基,已被证实为理想的药物载体,特别是它能与多肽、蛋白类药物结合,并改善其活性、降低抗原性,延长作用时间[10]。利用这一特性,将水蛭素与PEG共价键合,生成一种结合稳定的均匀复合物。按1mg/kg剂量,对家兔的体内诱发弥漫性血管内凝血(DIC)模型进行静脉注射,其直接反映水蛭素对凝血酶拮抗效力和凝血酶时间(throm bin tim e,T T)比未经结合的对照水蛭素组大约延长了6h。其消除半减期在5～9h范围之间,纤维蛋白和血小板的聚集被全部抑制[11]。
3 水蛭素的冠状动脉定位给药释放系统
冠状动脉粥样硬化,是冠状血管狭窄、栓塞和导致冠心病及不稳定型心绞痛等综合症的直接诱因。临床上一般采用冠状动脉成形术进行治疗。由于导致病变的硬化斑并未根除,手术一定时间后,血栓将再度发生,临床上称为再栓塞或再狭窄(resteno ssi)[12,14]。通常采用的治疗方法,如用阿司匹林抑制血小板激活以及前列腺素G2的合成;用临床上常规抗凝药肝素抑制凝血酶;用解离素拮抗GPⅡb/Ⅲa因子引起的血小板聚集;用地塞米松(dexam ethasone)抑制硬化斑的扩散等,尚不能有效防治再栓塞[15]。水蛭素作为新一代抗栓药,对模拟人体内动脉血栓模型,表现出独特疗效。例如,对狗的前降支冠状血栓再栓塞模型,在同样使部分凝血酶时间( PT T)延长1.5～2.0倍情况下,水蛭素再通率为100%,而肝素仅12%。家兔动脉再栓塞模型试验也观察到,水蛭素剂量为4mg/kg 时,就能完全防止再栓塞,而肝素剂量达12 m g/kg时还不能完全防止。这一结果,引起了许多学者兴趣,大大促进了水蛭素防治再栓塞的发展,其中,以水蛭素的冠状血管定位给药技术最为引人注目。
能使药物在病变部位较长时间滞留,并按预定速率释放药物,以达到增加病变局部持续吸收药物效果的措施,称为药物定位释放技术(local co ntrolled release)。对PT CA或溶栓后的再栓塞,有三种定位药物释放治疗模式(图1)[12]。(1)双囊式药物控释系统,可进行水蛭素溶液、乳剂或脂质体(liposome)微球定位灌注(regional infusion);(2)膨胀式气囊水蛭素一聚合物涂复支架控释系统(hirudin-polymer coating stent)[13];(3)需要外科手术植入的血管外围的水蛭素一聚合物基质控释系统(peri-adventitial hirudin-po lymerm atrix)。三种定位控释给药系统都能保证对病变部位的长期药物释放,并可提高给药精确度和生物利用度,使过去药物发挥效力的障碍依从性得到改善,能取得使用最小有效剂量,发挥最大疗效的突出效果。这种“有的放矢”技术,使冠状动脉再栓塞的治疗,取得了突破性进展。但它们也存在一定局限。如药物定位灌注需要利用双球气囊阻断(或大部分阻断)血流,药液才可能在病变血管段滞留,但这样势必影响冠状动脉中的血液流动,减少对心脏的供血,造成暂时性心肌供血受阻。对支架表面的药物涂复,因支架相对小的空间结
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构而难以保证有足够的药物储存。至于含药物的高聚物血管外周基质系统,因不能借介入法送达患处,需要手术,难以被患者接受。相比之下,改进支架设计,使之具有必需量的药物储存,更具医疗价值。
Stent是一种管形支架。经表面药物一聚合物膜涂复,可成为具有控释功能的一种给药装置。Stent骨架(framew ork)可用记忆合金或聚合物材料制备,外表控释系统可以是储库型(reserv oir sty pe)或基质型(matrix sty pe)。在储库型系统中,药物储存于非水溶性的,有限速功能的聚合物膜的中空室中(hollow ed cham-ber of polym eric rate-limiting membrane)。药物透过膜的速度由膜的厚度和膜上交联孔径的大小控制。在基质型中,药物溶解或分散在聚合物中形成母质,通过母质组份及结构调整,可改变药物在母质中的扩散,渗透阻力,从而可实现药物控释[16]。在筛选的聚合物基质中,药物渗透是按预定量进行的,在其扩散过程中逐渐形成梯度,产生近似零级药代动力学特征,从而较具临床价值。
药用Stent的药物载体可用非降解的聚合物乙烯基乙酸乙烯酯(EVA)、硅橡胶(SR)、聚氨酯等为原料制作。药物在EVA基质网络孔隙(cavitating netw ork of the matrix)中的扩散受制于孔的多少和大小,改变基质网络结构及其柔韧性、弯曲性,可作成缓释期(release du-ratio n)为数小时至数年范围的药物控释系统。
考虑到PTCA之后的数月至一年时间内,冠状动脉再狭窄的几率很小,更多需要的是对个别硬化斑进行临时修复。考虑到金属stent 支架对血管潜在的不利影响,一种水蛭素一可降解聚合物复合型stent被研制成功。该控释系统植入冠脉后,随着聚合物的缓慢降解吸收,水蛭素逐渐释放。在该系统中药物释放速率与材料降解速率成正比,它排除了直接给药产生的药物“倾销”可能性,以及非降解stent系统中由于制作原因产生的药物被堵塞的可能性,提高了给药的均匀性和稳定性,从而大大提高了药物疗效。它的另一个优点是,随着支架的降解吸收,血管内不会留下任何残余结构,从而不会影响冠状血管内的血流。因此,可降解的stent药物控释系统,对血管指定部位药物的递送是非常适合的[18]。
临床要求stent控释系统应具有如下特点:(1)药物载体降解周期要和药物预定缓释期同步,以保证药物以预定速率释放,达到要求的作用时间,并能被患处完全吸收。(2)用于系统的降解材料,以及降解后的产物,必须具有好的生物相容性,不诱发炎症,不损伤组织,能被组织全部吸收,尽可能降低药物和材料的副作用。
(3)stent支架必须具有超弹性和柔韧性,以便将其压缩变形,利用介入导管送达冠状血管指定位置后,再恢复原形状。(4)用于冠状动脉的stent必须精心设计,使之既能精确放入冠脉,又不影响冠状动脉循环(coro nary circulation)。能满足上述要求的生物可降解聚合物包括胶原、聚酐、聚乙酸一聚乙二醇酸(PGLA)和藻酸衍生物等[19]。胶原材料很容易被体内酶降解,缺点是具有免疫原性。PGLA是一类比较理想的表面腐蚀性降解材料,PGLA在材料表面腐蚀降解的同时,伴随发生包裹在内的药物释放,用其制备的水蛭素注射微球液,其持续释放期可达30多天,已被美国食品药物局(FDA)批准,可作为多肽类药物控制释放系统用于临床。聚酐也是一类较理想的表面腐蚀降解聚合物材料,缺点是弹性较差。改变聚酐共聚物单体比例,可制备持续释放期为几天至数年不等的控释系统,FDA现已批准该系统的临床应用。此外,对水蛭素及其衍生物还应考虑的一个重要问题是缓释期中药物自身的稳定性。水蛭素是一种蛋白质药物,通过分子的聚集、水解或分子中二硫键的重排,容易发生变性而失去药效。另外,将水蛭素掺入聚合物,以及植入血管的过程都有可能发生药物的分解。因此,在stent缓释系统的制备和使用中,水蛭素的活性、理化稳定
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性和释放的持续性要列入优先考虑。
图1 用于冠状动脉再栓塞防治的水蛭素定位控释系统
Fig1 Controlled release system of hirudin for treatment and prevention of coronary restenosis
A.双气囊式药物控释系统两球囊之间储有水蛭素乳剂;
B.膨胀式气囊药物——聚合物涂层Stent控释系统;
C.需要进行外科手术植入的血管外周药物——聚合物基质控释系统
4 结 论
综上所述,水蛭素的不同缓释、控释系统,都是以最大限度地发挥抗凝、抗栓作用为目的而设计的。其中特别是水蛭素的stent控释系统,能对冠脉狭窄及再栓塞部位,进行定位、长期药物输送,保证病变部位达到预期血药浓度,提高水蛭素体内生物利用度,从而为防治心血管紊乱病变(cardiovascular diorders)提供了一种更为有效的方法。
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(上接第408页;Continued f rom P ag e408)
的存储容量、提高生产的成品率,从而降低成本;
(2)自动化ECG分析软件的改进。目前,我们正在利用Herm it变换提取多通道的ECG特征参数,并形成特征空间的向量,然后采用自组织映射网络实现聚类,得到对应与不同病症的特征向量,根据后继复波向量与特征向量的距离来判别该复波从属于哪一类。
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第4期 李天全等. 水蛭素缓释、控释给药系统的研究进展
水蛭素治疗脑血管疾病研究进展_新洷康天然水蛭素 【关键词】水蛭素类脑血管障碍凝血 水蛭又名蚂蟥,为水蛭科动物蚂蟥、水蛭及柳叶蚂蟥的干燥体,味苦、咸、平，有小毒，为破血逐瘀之品.近年来国内外对水蛭的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究,取得了重大的进展,开发了龙生蛭胶囊、水蛭注射液及水蛭地龙注射液（舒血通）等新药.本文对水蛭治疗脑血管疾病的临床与实验研究进展进行了综述. 1 实验研究 1.1 有效成分水蛭含17种氨基酸,其中谷氨酸、天门冬氨酸及赖氨酸等的含量较高, 它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白质、肝素、抗凝血酶及多种微量元素，主要从新鲜活日本医蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，分子质量约为 7ku，对凝血酶有高亲和性，可与凝血酶形成极稳定的复合物，在低浓度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制剂；水蛭素亦具有类似肝素样作用，但与肝素不同，它不需抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，不被肝素蛋白灭活，可使脑血块内或内皮下的凝血酶灭活，抑制凝血酶对血小板的作用［1］.不同种类的水蛭的活性成分不尽相同，从各种水蛭中被分离出的作用于凝血 纤溶系统的活性成分大致可分为以下几类:1)FXa抑制剂，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制剂，如水蛭素， haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)胶原诱导血小板聚集抑制剂，如calin，LAPP，血小板GPⅡb/Ⅲ a抑制剂，如decorsin，ornatin;4)纤维蛋白(原)溶解剂，如hementin，hementerin;5)FⅫa抑制剂，如tridegin［2，3］. 1.2 药理作用 1.2.1 抗凝血及抗血栓水蛭素可延长或抑制凝血过程.据报道，水蛭素可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理［4］.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，因此可防止各类血栓的形成及延伸. 1.2.2 对血小板的作用水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性［5］.血管内皮细胞损伤和功能衰退引发血小板的激活，血小板通过其糖蛋白上的Ⅰβ和Ⅰa/Ⅱa受体与胶原组织结合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放，使两者解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集. 1.2.3 对血液流变学的影响水蛭煎剂可降低血液黏稠度，减少血浆中纤维蛋白原的含量. 1.2.4 降低血脂灌胃给予实验动物水蛭水煎剂可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食饵高脂血症家兔血液中胆固醇及甘油三酯的含量，使实验动物的主动脉及冠状动脉粥样硬化斑块消失,胆固醇结晶减少. 1.2.5 对脑组织的作用水蛭素可增加脑血流量,促进大鼠实验性脑血肿的吸收,减轻血肿周围炎性反应性水肿,缓解颅内高压,改善局部血液循环,保护脑组织［6］.据报道，水蛭提取液对实验性脑出血血肿周围组织的保护作用机制可能与HSP70及TGFB 1表达增强有关［7］.t pA，PAI 1是纤溶系统的重要调节因子，在纤溶平衡中起重要作用，二者主要来自血管内皮细胞，PAI 1还可来自活化的血小板a颗粒及增生的血管平滑肌细胞.t pA可激活血栓中纤溶酶原使血栓溶解，PAI 1可与t pA结合使其失活.急性脑梗死，尤其在发病早期患者血浆t pA活性明显下降，PAI 1活性明显升高.水蛭地龙注射液可明显降低急性脑梗死
缓控释制剂给药系统的研究进展 [ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。 [ 关键词]缓释，控释，给药系统 缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。 1 口服缓控释给药系统 1. 1 微囊(球) 用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。 1. 2 口服缓释生物黏附片 生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。 口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。 1. 3胃内滞留型漂浮缓释片 曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。 1. 4结肠靶向定位给药系统 程刚等【4】依赖型聚丙烯酸树脂EudragitNE 30 D 为膜材，制备茶碱薄膜衣片以γ- 闪烁照相研究该制剂在体内胃肠道的转运情况。结果体外6.5 h 释放的制剂口服8.0 h 后到达升结肠处开始释药，且体内释药与体外释药有一定的相关性。 1. 5固脂纳米粒 口服给药的喜树碱固脂纳米粒中药物的体外释放可达 1 周。对于喜树碱和其他脂溶性药物而言，固脂纳米粒是一个很有希望的口服给药的缓释系统。 2 靶向给药系统 2. 1 肝靶向给药 前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。薛克昌等【5】为提高拉米夫定的肝靶向性，制备了十
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
第十七章缓释、控释给药系统 一、问答题 1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？ 2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？ 3、缓、控释制剂的组成？设计原理是什么？ 4、什么是微丸？有何特点？ 5、微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法？ 6、制好微丸的关键是什么？ 7、简述微囊的含义，特点及应用。 8、举例阐述微囊不同的制备方法的适用范围。 9、什么是微囊化？药物微囊化有何特点？微囊制备方法有哪些？ 10、单凝聚法和复制凝聚法制备微囊的原理？ 11、试分析微囊的囊材选用原则及其与制备工艺的关系。 12、试解释控制微囊囊径大小的必要性并说明影响微囊囊径大小的因素。 13、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。 14、复凝聚或单凝聚工艺制备微囊的关键是什么？ 15、哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？试举具体药物两种以说明。 16、制备透皮吸收控释制剂的关键是什么？ 17、试述渗透泵控释片剂的控释原理。 18、渗透泵型控释苯巴比妥钠片剂中由于苯巴比妥钠饱和溶液产生的渗透压(π) π=υCsRT/M 上式中，υ为一分子苯巴比妥钠离解的微粒数，即υ=2。苯巴比妥钠在常温时的饱和浓度为Cs=100g/L，其分子量为254.2g，R为气体常数。T为人体的温度。试用上式计算此药产生的渗透压。 19、控释制剂通常由哪几个部分组成？你认为哪部分最为关键？ 20、眼用毛果芸香碱控速释药体系中，为什么加海藻酸钠？ 21、试比较氯化钾溶液剂、氯化钾普通片剂与氯化钾渗透泵片剂的优缺点。 22、评价制剂体内外相关性的方法有哪些？ 23、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？ 24、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？ 25、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。 二、单选题
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
#综述# 水蛭素的分子改造与结构修饰研究进展 王 航,许 静,谭树华* (中国药科大学分子生物学教研室,江苏南京210009) 摘要:目的 为更好地开发利用重组水蛭素,综述国内外水蛭素结构修饰研究状况。方法 依据近年来国内外文献,进行分析、归纳和总结。结果与结论 笔者通过对水蛭素进行各种分子改造或者结构修饰来产生新的类似物蛋白,从而解决水蛭素在临床应用中出现的种种问题,有的也可能会出现新的功能。关键词:水蛭素;不良反应;结构修饰do i:10.3969/j.issn.1004-2407.2011.05.032 中图分类号:R914 文献标志码:A 文章编号:1004-2407(2011)05-0385-03 Advances in the study of structural modifications of hirudin WA N G H ang ,X U Jing ,T A N Shuhua *(M olecular Biolog y Depa rtment,School of L ife Science &T echno log y,China P har maceut-i cal U niversity,Jiang su N anjing 210009,China) Abstract:Objective T o study the structural mo dificatio ns of hir udin.M etho ds Based on lit eratures,the research pr og ress in hirudin st ruct ur al analo gues was analy zed and summar ized.Result and Co nclusion H ir udin has been mo dified w ith mo lecular transfor ma -t ion and structural modificatio ns.T he obtained pr oteins can allev iate adv erse r eact ion in clinical,or br ing new functions,such as thrombolysis,inhibiting the platelet agg reg atio n,and tar geting specifically.Key words:hirudin;adv erse reactio ns;st ructur al modificat ions 基金项目:国家自然科学基金项目(编号:30873191)作者简介:王航,女,在读硕士研究生* 通信作者:谭树华,男,教授 自1986年起,基因工程技术的发展使人们获得了建立在多种载体上的重组水蛭素。它在临床治疗和预防各种血栓形成中有着显著的作用,国内外医药界学者将水蛭素作为治疗心血管疾病的有效药物进行研究[1]。但是,临床应用水蛭素还存在一定出血的危险;而且,作为抗凝血酶药物,重组水蛭素预防动脉血栓的效果并不理想。本文将就近年来重组水蛭素临床出现的一些问题,以及近年来国内外重组水蛭素结构修饰类似物研究的最新进展进行综述。1 水蛭素及其结构类似物的不良反应 水蛭素是一种小分子多肽,进入体内后,被体内的蛋白酶切割而失活;而且,水蛭素不经肝脏代谢,以原形或其衍生物的形式经肾脏排泄,肾功能不全的病人因其排泄功能严重受损,存在很大的风险。 作为一种兼有抗血小板和抗凝的药物,其主要问题是出血并发症,可引起一定程度的脏器出血,导致轻度的贫血;高剂量给药除以上类似变化外,转氨酶升高,主要是因为重组水蛭素抑制凝血酶药理活性放大。目前水蛭素引起的出血反应尚无有效药物治疗。停止给药可缓解症状,但是有的情况这种措施并不十分奏效 [2] 。 生物技术药物均有一定程度的免疫原性,水蛭素的免疫原性比较弱。文献报道[3],临床上连续给药重组水蛭素5d 以上可使74%的患者产生抗水蛭素抗体(AH A b)。重组水蛭 素可能会产生严重的变态反应。2003年,Gr einacher 等发现进行重复给药的毒性实验和临床研究中有9例严重变态反应。其中4例在首次给药时,并无不良反应。2 水蛭素结构修饰物及类似物 目前的新药研究领域,开发一个全新的药物十分困难,研究热点大都集中在对现有药物的分子改造或是结构修饰上,同时设法降低毒副作用。针对在临床应用中所出现的问题,将重组水蛭素类多肽药物进行各种类型的结构修饰,以期降低不良反应。 2.1 水蛭素融合蛋白 研究表明,许多抗凝溶栓药物具有协同和互补作用,利用蛋白融合技术连接,产生的融合蛋白较单一使用有更好的活性,有的甚至产生新的活性[4]。 2.1.1 葡激酶-重组水蛭素融合蛋白 溶栓和抗凝药物的联合治疗,是当前临床治疗血栓相关性疾病的重要给药方案。葡激酶与纤溶酶原结合后能激活纤溶酶原,使之成为有活性的纤溶酶,产生的级联反应能激活更多的纤溶酶原,发挥溶栓作用。重组融合蛋白是葡激酶和水蛭素通过1个X a 因子连接起来的蛋白多肽。L ian 等[5]通过1个螺旋结构序列将葡激酶和水蛭素构建成1个Y 形异源二聚体,使两者都具有游离的N 末端而不影响各自的功能。融合蛋白不仅保持了原有的抗凝和溶栓活性,还对富含纤维蛋白的血栓具有一定的靶向性,因而有着广阔的应用前景。 2.1.2 纤维蛋白抗体-重组水蛭素融合蛋白 纤维蛋白抗体与水蛭素通过化学偶联,能够有效抑制纤维蛋白的沉积。牛晋阳等[6]利用特异存在于凝血部位的活性凝血因子FXa 的活性和水蛭素N 末端延伸会使水蛭素丧失抗凝血活性的特性,将水蛭素的N 末端与含凝血因子FXa 识别位点的短肽相融合,使得融合蛋白在非血栓部位不表现出抗凝血活性。在血栓部位,由于人体血液中无活性的凝血因子F X 在凝血部位被活化成活性形式的凝血因子F Xa,后者再将水蛭素从融合蛋白上切割下来,使其发挥抗凝血作用,从而在不减少水蛭素抗凝血活性的同时,最大程度地降低了出血。这在临床上具有非常重要的意义。 2.2 RGD -重组双功能水蛭素 R GD 肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的短肽,是整合素与其配体蛋白相互作
经皮给药系统 练习题： 一、名词解释 1．离子导入技术 2．压敏胶 二、选择题 （一）单项选择题 1．下列因素中，不影响药物经皮吸收的是 A.皮肤因素 B.经皮吸收促进剂的浓度 C.背衬层的厚度 D.基质的pH E.药物相对分子质量 2．药物透皮吸收是指 A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要作用于毛囊和皮脂腺 C.药物在皮肤用药部位发挥作用 D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 3．下列有关药物经皮吸收的叙述中，错误的为 A.皮肤破损时，药物的吸收增加 B.当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C.水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D.非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E.同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 4．透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是 A.增加贴剂的柔韧性 B.使皮肤保持润湿 C.促进药物经皮吸收 D.增加药物的稳定性 E.使药物分散均匀 5．下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物熔点高，有利于透皮吸收 C.透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 E.透皮吸收制剂需要频繁给药 6．以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A.崩解剂 B.背衬层 C.粘胶剂层（压敏胶） D.防粘层 E.渗透促进剂 7．药剂中TDS或TDDS的含义为 A.药物靶向系统 B.透皮给药系统 C.多单元给药系统 D.主动靶向给药系统 E.智能给药系统 8．适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A.在水中及油中的溶解度接近的药物 B.离子型药物 C.熔点高的药物 D.每日剂量大于10mg的药物 E.相对分子质量大于600的药物 9．下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是 A.乙醇 B.山梨酸 C.表面活性剂 D.二甲基亚砜(DMSO) E.月桂氮酮 10．下列各项叙述中，错误的是 218
2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 2.1药材的前处理 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
经皮给药系统研究新技术 徐兵斌2010515010 1摘要经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, 简称TDDs）是药剂学中的一个新型领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿的位置。现代药物经皮传递的概念、内涵、技术和应用范围已经远远地突破了传统的内容。“经皮传递”技术的进步反映了“经皮肤局部”将药物输入体内的最新成就，它可以应用于治疗全身性疾病和皮肤局部疾病，有比其他剂型更加安全、有效、稳定和患者依从性好的特优点。现对经皮给药系统促进透皮吸收的方法予以综述。 2关键词透皮吸收方法经皮给药系统新型促渗技术 3前言经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径。经皮给药行为主要包括药物释放、穿透和吸收，并直接受药物的理化性质、透皮给药系统和皮肤的影响。当前TDDS主要用于各种长期性和慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、过敏性疾病、长期性胃肠疾病等，随着多学科理论和技术的发展，以及生产工艺材料设备的配合，TDDs将会更好地满足治疗的需求。随着经皮给药系统的不断发展，使对促渗机制的研究向分子水平迈进；实验方法更多更精密；药物代谢动力学方面的研究也在不断深入；促渗剂及促渗方法的研究开发更广更深，这就使得更多更好的经皮给药制剂被开发出来。4主体 4.1经皮给药系统严重挑战①.早期的透皮吸收的贴剂主要是“易于传递和吸收”的药物，分子量大多在400道尔顿以下，在高新技术发展的初级阶段起到开拓作用，如今，“难于传递和吸收”的药物（如难溶型药、多肽类生物药等）正是透皮吸收技术面临的严重挑战，其中最大的挑战之一就是打开亲水性药物的经皮传递通道。 ②.大量研究和开发压敏胶整体型的贴剂。它不仅限于全身作用的透皮系统，而且已经显示了对表皮及其下的病灶靶向治疗的优越性。从中药透皮贴剂的工艺和技术特点来看，开发整体贴剂是剂型改革的最优选择。 ③.开发新的物理的方法和技术，以提高药物经皮吸收生物利用度，如离子导入、大流量输入药物的电子促进药物传递和直接跨越角质的微造微针给药等。使一些过去认为经皮给药难以实行的多肽类、蛋白质类和一些基因或疫苗的传递成为可能，为经皮传递技术展现了美好前景。 ④.联合使用新的技术、新的装置或化学促进剂，使其发挥提高经皮给药效率的良好作用。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/e53102764.html, 银屑病治疗靶向药物的研究进展 作者：朱愿超孙雪林胡欣 来源：《中国药房》2019年第04期 中图分类号 R986 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0542-06 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22 摘要目的：了解银屑病治疗靶向药物的研究进展，为其新药研发提供参考。方法：以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献，对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论：共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。目前，银屑病治疗 靶向药物主要是肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素及其受体抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、T细胞靶向治疗药、细胞信号传导小分子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。此外，随着银屑病作用机制的深入研究，也发现了很多新的作用靶点，如神经生长因子抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂、转录激活因子抑制剂等可作用于新的靶点，均可能在银屑病中发挥治疗作用，这些靶点为进一步研究的方向和具体研究点等提供新思路。 关键词银屑病；肿瘤坏死因子；白细胞介素及其受体；磷酸二酯酶4；T细胞；细胞信号传导小分子；血管内皮生长因子；靶向药物 银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%～3%[1]，我国发病率为0.47%～0.59%[2]。其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗；治疗的目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量。治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上 述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上急需新的银屑病治疗药物[3]。 银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[3]。随着人们对银屑病研究的不 断深入，许多新型银屑病靶向药物逐渐受到关注，其中大多数为生物制剂。为此，笔者以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等为关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。现对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结，以期为其新药研发提供参考。
5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计
5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计 （针对各种剂型举例说明） 缓释胶囊 缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。 如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学
药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 2.4.3剂型的选择 肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。 本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。 2.4. 3.1辅料的筛选 2.4. 3.1.1辅料种类的选择 乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。 2.4. 3.1.1.1方法 按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900ml PH=7.4的磷酸盐缓冲液。在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华 [导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000 摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展 靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。 1.主动靶向制剂 主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2] 1.1受体介导的主动靶向 受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。 1.2修饰的载体系统 药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 1.2.1修饰的脂质体 在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。 1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球 纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。 1.3前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。 2.被动靶向制剂 被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。 2.1 脂质体 脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。 2.2乳剂 乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。 2.3 微粒 微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直