学报
Journal of China Pharmaceutical University2014，45（3）：274－280
·新药审评技术·
化药原料药当前药学审评技术要求初探
操锋1，马玉楠2*
（1中国药科大学药剂学教研室，南京210009；2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）
摘要回顾近十年来我国药品研发和审评的历程，分析目前我国医药行业形势及国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）对化药原料药审评理念和技术要求的变化。结合CDE审评现状详细分析了原料药研发要点，从合成工艺、起始原料和中间体的控制、关键步骤及工艺参数、晶型、批量、结构确证、质量研究、质量标准以及稳定性等多个方面介绍了药品研发中应该注意的问题，供我国新药研发人员参考。
关键词化学药；原料药；药学技术审评；新药研发
中图分类号TQ460文献标志码A文章编号1000－5048（2014）03－0274－07
doi：10．11665/j．issn．1000－5048．20140304
Thoughts on current chemistry，manufacturing＆control(CMC)technical review requirement of chemical active pharmaceutical ingredients
CAO Feng1，MA Yunan2*
1Department of Pharmaceutics，China Pharmaceutical University，Nanjing210009;
2Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing100038，China
Abstract This article reviews drug research and evaluation history in China in the last decades，which analyses current status of Chinese pharmaceutical industry and changes of chemical active pharmaceutical ingredient evaluation principles and technical requirement from Center for Drug Evaluation(CDE)of China Food and Drug Administration(CFDA).Key points during the research and development of active pharmaceutical ingredient are detailed analyzed in connection with the current drug evaluation status and issues should be paid attention during the drug research and development are introduced from synthesis process，control of starting material and interme-diate，key steps and processing parameters，crystal form，batch，structural identification，research of quality，quality standard and stability and other perspectives.This article can be considered by persons for drug research and development in China.
Key words chemical drugs;active pharmaceutical ingredients;CMC technical requirements;drug research and development
随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，人民群众对药品的质量要求也越来越高，更加关注药品的安全性和有效性。提高药品审评技术标准，对药品实行更加严格的市场准入制度，是社会发展的必然趋势，也是国家对药品监管工作提出的新要求。近年来，我国化学药品药学技术要求渐成体系，科学性显著提升，但是由于我国医药企业的整体研发水平参差不齐，急需提高对相关技术要求的认识。本文主要结合笔者在国家食品药品监督管理总局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）化药药学一部工作的经历，对当前化学药原料药（Active Phar-maceutical Ingredient，API）药学的审评技术要求进行了分析，供新药研发人员参考。
472
*收稿日期2014-05-24*通信作者Tel：010－6858556E-mail：mayn@https://www.doczj.com/doc/e85606773.html,
第3期操锋等：化药原料药当前药学审评技术要求初探
1国内近十年药品研发审评历程及现状
1.1化学审评历程
2006年之前，整个医药行业呈现“欣欣向荣”景象，2006年全年药品注册申请受理量达2万件以上，经过专项整顿之后，2008年申报量呈明显下降趋势，2008年共受理药品注册申请3413件，与2006年和2007年同期相比分别下降75%和18%。2009年后每年受理约7000件。2007年10月1日，国家食品药品监督管理总局颁布了新版《药品注册管理办法》。实施及专项整顿之后，我国医药行业新药申请慢慢步入正轨。2009年药品审评改革，药品注册审评各项制度进一步得到完善，首次出现了批准新药比率升高、重复申请降低的现象，这表明新版《药品注册管理办法》及我国采取的一系列规范审评、鼓励创新的政策产生了良好效果。2010年9月25日，国家食品药品监督管理局发布了《关于按照通用技术文件（Common Technical Document，CTD）格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知》。2011年6月，国家食品药品监督管理局下发了《关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范的通知》，国内医药及研发企业开始积极按照通知要求提交CTD 格式的申报资料。
目前我国医药审评总体形势是三管齐下，逐渐整顿规范医药行业。
1.1.1注册技术要求大幅提高针对目前国内新药申报的情况，新药要注重创新性，注重临床价值；仿制药要注重一致性，质量一致并且临床具有可替代性；改剂型要优；研究要实。临床价值主要是指能否填补未被满足的临床需求，这是决定1 6类化学药物项目立项的关键。本文所说的仿制药是指化药3类（仿制国外已上市而国内没有的药品）和化药6类（仿制原研，国内已经上市的药品）申请。改剂型的申请要综合考虑产品的质量、生物利用度、药理毒理、临床和顺应性等，主要注重是否具有临床上的优势。研究要实主要体现在项目的研制现场考核、生产现场动态考核、样品抽检过程中以及注册审评过程中，必须保证原辅料发票、检验记录、工艺研究、申报工艺、实际生产工艺、电子图谱、仪器使用记录等各个方面可溯源，真实可靠，坚决避免药物研制过程中的弄虚作假。
1.1.2新版《药品生产质量管理规范（GMP）》的实施2010年版药品GMP已于2011年3月1日正式实施。在此之前，1998版GMP的实施使我国医药企业付出了近6000亿的代价，此次GMP的实施有过之而无不及。国家食品药品监督管理总局要求血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产必须在2013年12月31日前达到新修订药品GMP 的要求。截至2013年12月31日，已有796家无菌药品生产企业车间全部或部分通过新修订药品GMP认证，全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%。国家食品药品监督管理总局规定2015年底前全部药品生产企业应达到新修订药品GMP要求。
1.1.3药品一致性评价对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药分期分批与被仿制药进行全面一致性评价研究，使仿制药与被仿制药达到一致。这项工作间接表明我国2007年10月1日之前批准上市的仿制药在质量和特性上可能和原研制剂存在一定的差异。
我国的医药行业是一个非常年轻的行业，医药企业按照药品研发生产的自身规律进行研发和生产的时间在5年左右，与国外大型制药公司在药物研发和生产上的差距是显著的。
1.2化药审评现状
化药近两年的审评现状如表1所示［2］，化药不批准率已经连续4年维持在30%左右。从创新药、3类新药（验证性临床）和6类仿制药（简略新药申请，ANDA）的批准和不批准的比例来看，部分人士认为做创新药容易，3类新药审评较容易，6类仿制药最难。但是这种想法忽视了一个基本的创新药研究规律，创新药Ⅰ期和Ⅱ期临床失败率在20% 30%，Ⅲ期临床失败率在30% 50%。当前CDE审评的一个基本思路，即目前已经不再是一个缺医少药的年代，而是一个开发出更加安全有效的产品满足患者更高要求的年代。一个新的药品要上市，不管是创新药完成所有临床后的申报生产，还是3类新药完成临床验证后的申报生产，还是6类仿制药做完生物等效后的申报生产，都必须严格按照当前评审技术要求审评，只有达到审评技术要求，才获批生产。对创新药来说，需通过逐渐
572
学报Journal of China Pharmaceutical University第45卷规范的临床试验来检验，甚至是淘汰相关品种。
表12012及2013年全国化药评审完成情况（件）
分类
批准
20122013
不批准
20122013
书面发补
20122013
现场考核
20122013
临床研究申请（IND）20223314245528
验证性临床3541839993304138
新药申请（NDA）1651682726182878171简略新药申请（ANDA）4793602251823401662023补充申请14731319923718347226101115进口注册5040521535
合计27232303129310451243680202209
2CDE药学审评理念和变化
CDE负责对药品注册申请进行技术审评。近些年来审评的理念发生了明显的变化。就药物化学-生产-质控（CMC）审评来说，审评的目标是建立研发和商业生产的有效衔接，基于充分的研发数据，建立商业生产的生产过程控制和质量标准控制相结合的完善的质量控制体系。其核心是理解并在审评工作中切实执行CTD格式中包含的技术要求，真正建立从小试批、放大批、临床批、验证批到商业批的逻辑连接，充分理解产品和生产工艺。为保证获批后还能够持续稳定地生产出符合注册要求的药品，其关键是要明确起始原料、中间体和终产品的科学控制，明确工艺的关键步骤和关键工艺参数。
目前3类和6类化药药学审评主要的4个审评变化：①强化研发中与原研品质量和特性的对比研究；②强化申报临床阶段对中试及生产规模及工艺过程控制的要求；③探索将生产现场检查和技术审评有机结合，审评的重心由纸质资料转向对申请人生产能力和质量控制能力的考查；④CTD格式申报体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念。申报和审评的要求逐渐与国际接轨。
33类和6类化药API药学审评关注点
3.1合成工艺选择
经常遇到合成工艺的选择需要规避原研专利的情况，这也是原料研发中的一个创新点，关键是需要明确这个创新点的风险。一个新的合成工艺是否会形成不同于原研原料的工艺副产物，是否会形成质控限度以上的杂质，这个新杂质的限度如何确定，现有的有关物质的研究方法是否可以控制住本品的杂质，以及由这个原料制得的制剂的杂质谱和原研制剂是否具有可比性，这些都是需要考虑和研究的问题。原料药的合成步骤一般不建议在5步以上，其原因至少要考虑项目环评、现场考核和有关物质研究的压力等方面。在工艺开发的过程中，目前不少企业仅仅关注每步的收率，建议要密切关注基于杂质的工艺优选。整个工艺开发的过程中需要重点关注关键步骤和工艺参数的选择，而不少申报资料中没有体现出工艺开发与关键步骤和工艺参数的相互呼应，致使关键步骤和工艺参数的确定依据不足。遗传毒性物质在很低浓度时即可能导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。合成工艺的研究中应避免遗传毒性物质的产生是重点考虑内容的之一，如芳香族硝基化合物、苯胺类化合物、烷基卤化物、甲磺酸酯类等是公认的具有遗传毒性的物质。申报单位如发现原料药的有关物质具有相关的警示结构，建议参考有关的指导原则进行深入研究，严格控制，国外指导原则多规定要求小于每天1.5μg。遗传毒性物质甲磺酸甲酯、乙酯和异丙酯的研究已经在欧洲药典（EP）2.5.37和EP2.5.38中收载，明确规定采用GC-MS方法来进行检查。
原料合成中的再处理步骤在国内申报资料中很少见，但原料生产过程中的再处理是当前GMP 允许的。由于在原料药的放大生产过程中，即使是起始原料来源、批号、投料量、投料比例、参数控制、操作人员等条件一致，一个小的偶然因素也可能导致中间体或者成品不合格。假如在原料药合成的小试和中试研究中出现类似的问题，建议在申报资料中如实写明再处理步骤。再处理步骤的写明不仅不会给审评专家产生合成工艺不稳定的感觉，反
672
第3期操锋等：化药原料药当前药学审评技术要求初探
而让人觉得材料真实可信。例如：有一个品种在申报资料中的再处理步骤为：如果中间体不符合质量标准，两个可选择的再处理步骤（方法1或者方法2）可以采用。方法1和方法2使用相似的步骤和相同的溶剂系统，溶剂的比例不同。方法2具有比较高的纯化能力但是收率比方法1低，方法的选择将根据实验室试验的结果。如果中间体不符合质量标准，并且实验室评价显示不需要较高的纯化能力，此时方法1将被应用。如果中间体不符合质量标准，并且实验室评价显示较高的纯化能力是必要的，此时方法2将被应用。另外如果API不符合原料药的过程质量控制或者质量标准，类似的再处理步骤可能会被用到。
3.2起始原料和中间体的控制
起始原料和中间体的科学控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，控制须全面，依据要合理。目前起始原料重点评价内容包括：说明起始原料的选择依据；明确其来源（生产单位）；提供长期供货协议；对供应商的生产资质与质控体系等进行审计，保证供应商按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系中生产。要提供起始原料的制备工艺（明确主要中间体、所用的毒性溶剂、催化剂等），明确内控标准，提供出厂进厂检验报告。另外起始原料的来源、合成工艺和质量标准（含检测方法）作为生产工艺信息表的附件进行提交，以便对部分起始原料的延伸核查。举例一个较为详细起始原料的质量标准经过研究制定为：性状（白色至灰白色晶体或晶体粉末）、鉴别（IＲ，与标准图谱相似）、含量（不低于97.0%）、对映异构体（不超过4.5%）、有关物质（顺式异构体不超过0.5%，未知最大单杂质不得过0.1%，总杂质不超过2.0%）、残留溶剂（甲基异丁基甲酮，正庚烷均不超过0.5%）和水分（不超过0.5%）。
中间体的控制是药品生产实现终点控制和过程控制相结合的重要体现。目前不少申报单位在中间体的内控标准制定方面存在的主要问题是：薄层色谱（TLC）控制太粗放；控制随意，所有中间体纯度大于99%，依据不充分；控制指标过于单一；在新的手性中心形成步骤中间体无手性杂质的控制，等等。在制定中间体的内控标准中，要明确内控标准有别于反应过程的监控，是原料药生产过程中的重要过程控制点。中间体的控制依据主要依赖于中试和生产验证多批样品的具体检测结果来制定。一般情况下多个中间体的内控标准遵循由前往后逐步严格控制的原则，直至最终的API符合质量标准。
3.3关键步骤和关键工艺参数的确定
关键工艺步骤及参数的确立是目前审评中的一个重要关注点。不少申报资料的关键步骤确定依据不充分，不是每一步工艺均是关键步骤，只有对终产品关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）影响大的步骤才是关键步骤。从理论上推测两个关键片段分子的缩合步骤、格氏反应步骤、新手性中心形成的步骤和重结晶步骤等均可认为是关键步骤。对于难溶性药物又要开发口服固体制剂，其微粉化工艺和粒度的控制就是关键工艺步骤。关键工艺参数范围的确定缺少研究数据的支持是较为常见的问题，应该从理论和试验上说明关键工艺参数确定的依据，要有研究性的试验数据支撑。在撰写关键工艺参数依据时，不宜采用模糊语言笼统说明，应该注意采用科技语言具体说明工艺参数在两个极端条件下反应的变化，以证明关键工艺参数确定的合理性。另外，关键步骤和关键工艺参数的确定也需要体现从小试到中试到生产的开发过程，从小试到生产随着批量的不断增加，关键步骤一般不会变化，但反应条件、设备和关键的工艺参数应该有一些变化。
3.4原料药注册批的批量
原料药注册批的批量直接反映目前申报单位的可生产能力。关键工艺参数的确定、质量标准的制定和稳定性研究直接取决于注册批的批量，批量在某种程度上决定了整套申报资料的价值。原料药注册批的批量确实和很多因素相关，如制剂规格、剂型、适应证以及拟定的商业生产规模等，如何确定注册批的批量一定要综合考虑以上因素，尤其要分析与将来商业化生产批量之间的关系，将来放大生产时对产品质量可能产生的影响。
3.5结构确证
原料药的结构确证审评时要关注分子的平面结构和立体结构的确证。审评的重点除了各元素、基团的归属，还要关注API结构确证样品的制备方法，应该和API本身重结晶的方法一致。委托检测单位是否有相关协议。水分、干燥失重、热重（TG）图以及和API分子结构的差异。差示扫描量热法
772
学报Journal of China Pharmaceutical University 第45卷
（DSC ）与熔点的异同。立体结构的直接确证方法
是单晶-X 线法，也可以采用间接的方法，如核磁共振、圆二色谱、旋光光谱和手性HPLC 等方法。在
3类化药原料药的研究过程中，如果自制杂质对照品，
其结构确证要求一样。晶型主要包括晶体的状态、无定性、溶剂化物和水合物。不同的晶型、熔点、表观溶解度、颗粒状态、流动性、堆密度、可压性、引湿性及稳定性可能存在差异，这些差异可能导致其固体制剂的溶出行为，甚至是口服生物利用度（BA ）存在差异，也可能导致制剂工艺及稳定性存在差异。审评时需关注原料药是否存在多晶型，
申报的晶型是否和原研晶型一致，
如果不一致，是否进行了不同晶型的质量和特定的对比研究，至少应该包括不同晶型的稳定性的比较以及对固体制剂的溶出行为和稳定性的
比较。同时建议关注对药物制剂的BA 及生物等效性（BE ）的潜在影响。从理论上分析对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差异很可能影响其BA /BE 。对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同晶型在表观溶解度上的不同影响BA /BE 的可能性较小。多晶型的表观溶解度
足够高，
并且与胃排空速度相比药物的溶解更加迅速，不同晶型在表观溶解度上的不同影响BA /BE
的可能性较小。3.6
原料药质量研究
据不完全统计，
CDE 90%的发补意见均有质量研究内容，而且原料药的质量研究直接影响到制
剂的质量研究。3.6.1
溶解度就溶解度来说，要和目前公开的
溶解度信息（如FDA ，
EMA 的审评报告中的溶解度信息）进行对比，分析差异产生的原因。
3.6.2鉴别除常规的化学、红外、色谱方法外，手性药物需要用手性HPLC 鉴别，多晶型药物需要有X 线的鉴别，含有特定原子的药物须有特定的鉴别方法，如含氟化合物的鉴别。
3.6.3药物的颜色和澄清度一般溶液的颜色和澄清度主要是注射级原料需要制定，
需要明确在常见的比色法中，中国药典（CP ）2010版中色号从1号到10号的颜色逐渐加深，色号越大，颜色越深，
而欧洲药典（EP ）正好相反，色号越大，颜色越浅，1号色最深。CP2010中设置了1 4号浊度标准液，
对应于EP 中的I IV 号浊度标准液，相同浊度级
号（如：4号或IV 号）的配制方法完全相同；不同之
处在于CP 还设置了0.5号浊度标准液，而EP 中则未设置该浊度级号。
3.6.4原料药的有关物质研究
原料有关物质的
研究包括：无机杂质、
有机杂质、残留溶剂。无机杂质除药典规定的常规检查外，审评还要关注重金属
催化剂杂质，参照EMA 的《金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则》，需根据重金属的风险级别和分类管理结合制剂的暴露量合理制定重金属杂质的限度，同时提供完整的方法学研究。目前常采用电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES ）测定重金属含量。
有机杂质主要包括反应的起始原料、中间体、副产物（包括每个反应的副产物，以及起始原料的杂质在后续反应中形成的副产物等）和降解产物。一般来讲合成工艺不一样，前3种类别的有机杂质可能是不一样的，而第4种降解杂质应该是一样。鉴于此，必须对每个API 的杂质谱进行详细
的分析。即使做一个6类的原料药，
已经有国内外药典的原料药标准，申报单位也应该对药典规
定的有关物质的检测方法进行筛选，以说明药典的方法是否可以有效控制原料的相关杂质。如有多个国内外药典标准，应该对不同有关物质的检验方法进行充分的比较，选出专属性强、检出杂质数多的方法。
在审评中发现，许多申报单位在进行杂质谱分析时仅分析起始原料和中间体，缺少副产物和降解产物。另外粗品的研究也是非常重要的研究要点，粗品代表本品很可能实际存在的杂质，故建议使用粗品对有关物质进行方法专属性考察。强酸、强碱、氧化、光照和加热等5种破坏性试验的研究是有关物质专属性研究的主要内容之一，研究过程中避免过少或过度破坏，过少难以说明方法的专属性，过度破坏会形成二次降解。5种破坏性试验的研究中，建议进行主峰纯度和降解平衡的计算，这两者协同说明方法的专属性是否良好。关于降解平衡的问题需要说明的就是由于降解产物和主药的响应可能存在差异或降解产物无法被检出、降解产物可能进一步降解以及存在多条降解途径等因
素，物料不平衡的现象还是存在的［3］
。另外对明显的降解杂质也建议进行降解途径的研究，搞清楚原料药的降解规律。在有关物质的方法确定后，还
872
第3期操锋等：化药原料药当前药学审评技术要求初探
需要对有关物质的方法进行方法学的验证。审评时有发现方法学不完整，校正因子不研究，未关注无紫外吸收的物质。还有在有关物质的方法学验证中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅针对API进行验证，这无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。
在有关物质的研究中尤其需要注意如下方面：①6类仿制药，属于已有标准的药物，需参考国内外最新的药典方法，如现在的USP36，EP8.0，BP2013和JP16，通过筛选选择适合控制自制品的有关物质的方法。②有关物质的检测多采用HPLC-UV法，有关物质的紫外检测波长不等于原料药的最大吸收波长。有关物质检测的紫外吸收波长，应该对原料药、起始原料、中间体、副产物和降解产物的溶液进行DAD扫描，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。但大多时候可能难以找到一个合适的检测波长，此时应该在多个波长的条件下对多批原料药、强降解实验样品以及稳定性末期样品中杂质进行检测，测得的杂质的种类和数量最多的检测波长则适宜作为原料药有关物质的检测波长。③起始原料、中间体、副产物和降解产物混合样品色谱图各成分间分离良好，是专属性的主要依据之一。④规范的有关物质方法学验证是必需的，尤其应注意准确度，检测限和定量限及方法耐用性研究。
在有关物质的审评中还发现，杂质定量方法的研究是一个容易被发补的内容。目前原料药中杂质的定量方法常见的有4种：①杂质对照品法，即外标法，适合对已知杂质的控制，尤其是对毒性杂质的控制建议采用这种方法。鉴于以后送检样品时需要提供相应的对照品，所以对普通已知杂质的控制采用这种方法定量时需要考虑以后提供杂质对照品的问题。如果杂质对照品是自制的，应该注意对该杂质对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。②加校正因子的主成分自身对照法，适于已知杂质的控制，由于可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，无需长期提供杂质对照品。③不加校正因子的主成分自身对照法，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差，但其前提是假定杂质与主成分的校正因子相同。部分申报资料中在不研究校正因子的情况下直接采用不加校正因子的主成分对照法测定杂质是不科学的。④峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质校正因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。
由上述可知，校正因子的研究对于选择合适定量方式，准确定量杂质具有重要意义。校正因子的测定也是申报中常见的问题。在杂质的定量方法研究中参照物多选用主成分，校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求。校正因子的测定方法有单浓度点测定、多浓度点测定、标准曲线法测定和吸收系数比值法。一般采用单浓度或多浓度评估采用主成分自身对照法定量杂质时是否需要校正，若需要校正时建议采用标准曲线法测定校正因子，而吸收系数比值法的测定相对复杂。为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9 1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正。如校正因子在0.2 5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内。校正因子的计算受到物质本身、测定方法、测定的具体条件（检测系统、波长、色谱条件等）的影响，故即使是药典明确了杂质的校正因子，申报单位也应该对该杂质的校正因子进行研究。另外也可以采用杂质对照品外标法与加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果进行比较验证校正因子的准确性。
3.7质量标准
如果已有质量标准适用于在研产品，且该标准可以有效控制产品质量，则6类仿制药的质量标准按照已有标准来制定，一般不能低于已批准的药品标准。如果已有标准不适用于在研产品，或该标准不能够有效控制产品质量，则需要建立新的注册标准。在审评3类新药的质量标准时需关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建立的先进性，限度确定的合理性。对其有关物质项目来说，应该有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保
972
学报Journal of China Pharmaceutical University 第45卷
杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时及稳定性研究中杂质谱的变化情况，
确立安全合理的杂质控制水平。3.8
稳定性研究
稳定性研究包括影响因素试验、加速试验和长期试验。一般影响因素试验包含高温、高湿和强光试验，对样品的裸样品进行试验。需要注意的是，原来的稳定性指导原则要求光照条件为（4500?500）lx 试验10d ，现在的要求是光照试验的总照
度不低于（1.2?106
）lx
·h 、近紫外能量不低于200w ·h /m 2。加速试验和长期试验须采用中试规模以
上的3批样品，并且采用拟上市包装的材料包装进
行稳定性试验。稳定性研究的项目不限于质量标准规定的项目，
并且大多数情况下前者是多于后者的。在设计稳定性试验的具体条件时，建议密切关注原研产品的信息，
合理设计加速和长期稳定性试验。审评中常遇到稳定性研究中出现超过鉴定限度的杂质，此时应该采用LC-MS 等技术手段鉴定新杂质的结构。若有明确安全性数据的杂质，应降低其含量至安全范围内，并在质量标准中进行控
制。若出现超过质控限度的未知安全性的杂质，应提供其安全性论证资料（遗传毒性试验、重复给药毒性试验），并在质量标准中制定合理的限度。实际上最好的措施是申请人应该分析产生新杂质的
原因，
改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下。我国新药审评制度起步较晚，国内制药企业研发总体水平与国外相比也存在较大的差距，特别是药理毒理以及临床试验的研究水平与国外大制药公司的差距更大。CDE 作为药品的技术审评部门，近年来通过与国外监管机构（FDA 、EMA 、TGA ）、国外大型制药公司、以及中国ICH （International Conference on Harmonization ）研究小组的各类专项研讨会，一直在努力提高自身水平，科学审评合理决策，彰显着引领医药行业健康发展的思路和决心。我国的制药企业也在努力提高药品研发水平。我们应该清醒地认识到药品的研发不是为了符合CDE 的技术审评要求，其实是应该符合药品研发的基本规律。如今，我国医药行业正处在黄金发展期，相信在医药界同仁的共同努力下，我国医药行业的春天正在来临。
参考文献
［1］Chen Z．Progress of CMC technical requirements for registration
of chemical drugs in China ［J ］．Chin New Drugs J （中国新药杂志），
2014，23（1）：20－24.［2］China Food and Drug Administration．2012China drug review
annual report ［J ］．Chin New Drugs J （中国新药杂志），2013，22（6）：611－616.
［3］Chen Z．Study on related substances and new drug application
［J ］．Chin J Pharma （中国医药工业杂志），2010，4（11）：872－876.
082
药理学 第一单元药物作用的基本原理 1、酸性药物过量中毒，为加速排泄，可以（碱化尿液，减少重吸收）。 2、药物进入经胸最常见的方式（脂深性跨膜扩散）。 第二单元拟胆碱药 一、毛果芸香碱（M胆碱受体激动药） 作用：直接作用于受体。 缩瞳；降低眼内压；调节痉挛。 用途：治疗青光眼。 二、新斯的明（抗胆碱酯酶药） 作用：影响递质的代谢。 兴奋骨骼肌、胃肠、膀胱平滑肌；减慢心室率；对抗筒箭毒碱和阿托品的作用。 用途：重症肌无力。尿潴留。室上性心动过速。 第三单元有机磷酸酯类中毒与解救 1、有机磷农药中毒的抢救：阿托品+AchE复活剂 2、有机磷酸酯类中毒时，产生M样症状的原因（胆碱能神经递质破坏减少）。 第四单元抗胆碱药 一、阿托品 作用：1、对眼睛：散瞳、升高眼内压和调节麻痹 2、解除平滑肌痉挛 3、抑制腺体分泌 4、解除迷走神对心脏的抑制。 5、扩张血管，改善微循环 6、提起抗诉乙酰胆碱 7、兴奋中枢神经系统 用途：1、虹膜捷状体炎 2、内脏绞痛 3、全身麻醉前给药；胃、十二指肠溃疡 4、缓慢型心律失常 5、感染性休克 6、有机磷酸酯类中毒 禁忌：青光眼；前列腺肥大者 二、山莨菪碱654－2 三、东莨菪碱――中枢性抗胆碱药 第五单元拟肾上腺素药 一、a和b受体激动药 （一）肾上腺素 用途：心跳骤停； 抗休克； 支气管哮喘及其他速发型变态反应性疾病。 局麻、制止鼻粘膜出血和牙龈出血。 不良反应：心律失常，室颤 （二）麻黄碱 用于腰麻术中所致的血压下降 二、a受体激动药 （一）去甲肾上腺素 用途：休克和低血压，用于药物中毒致低血压 上消化道出血 延长局麻药的局麻作用。 不良反应：局部组织缺血坏死（用酚妥拉明） 急性肾衰。 （二）间羟胺三、b受体激动药 （一）异丙肾上腺素 用途：心室自律缓慢，高度房室传导阻滞，窦房结功能衰竭II、III房室传导阻滞 支气管哮喘 休克 （二）多巴酚丁胺 用途：心源性休克；充血性心衰（首选强心苷） 四、a、b、DA受体激动药 多巴胺 用途：用于血容量已补足但有心收缩力减弱及尿量减少的休克。 充血性心衰：用强心甙、利尿药无效的难治性心衰 急性肾衰常合用利尿药。 第六单元抗肾上腺素药 一、a受体阻断药酚妥拉明（苄胺唑啉） 用途：外周血管痉挛性疾病 静滴去甲肾上腺素发生外漏 休克（感染性、出血性） 充血性心衰和急性心梗 防治手术时发生高血压危象 二、b受体阻断药（普萘洛尔、美托洛尔） 用途：心律失常、心绞痛、高血压 急性心梗早期 甲亢（辅助用药） 青光眼（原发性开角型） 偏头痛 禁忌证：严重左室心功能不全；支气管哮喘；我不是度房室传导阻滞；窦性心动过速。 第七单元镇静催眠药 一、安定（地西泮）――苯二氮卓类 用途：抗焦虑首选药 镇静催眠首选药 治疗癫痫持续状态的首选药 中枢性肌肉松弛。 二、巴比妥类（苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠） 用途：主要是抑制中枢神经系统 苯巴比妥：常用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。 麻醉：硫喷妥钠 第八单元抗癫痫药 一、苯妥英钠 用途：治疗大发作和部分性发作的首选药 不良反应：过敏反应；长期服低血钙。有致畸和齿龈增生。 二、苯巴比妥――防治大发作的首选药 三、乙琥胺――防治小发作的首选药失神发作 四、氯硝基安定――失神小发作 五、丙戊酸钠――广谱抗癫痫作用 六、卡巴西平――精神运动性发作（三叉神经痛） 第九单元抗精神失常药 一、氯丙嗪（冬眠灵） 作用： 1、中枢神经系统：镇吐作用――部位：延脑第四脑室底部；降低体温 2、内分泌系统（溢乳、闭经：阻滞结节－漏斗通路D2受体） 3、植物神经系统：降血压
药理之案例分析 案例1 某男，24岁。患者因20 min前口服DDV15 ml而入院治疗。体检：嗜睡状，大汗淋漓，呕吐数次。全身皮肤湿冷，无肌肉震颤。双侧瞳孔直径2~3 mm，对光反射存在。体温、脉搏、呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗。化验：WBC14.2×109/L，中性93%。余未见异常。诊断为急性有机磷农药中毒。入院后，用2%碳酸氢钠水洗胃，静脉注射阿托品10 mg/次，共3次。另静注山莨菪碱l0 mg，碘解磷定1 g，并给青霉素、庆大霉素及输液治疗后，瞳孔直径为5~6 mm，心率72次/min，律齐，皮肤干燥，颜面微红。不久痊愈出院。 讨论： （1）如何正确使用阿托品? （2）为什么在使用M受体阻断剂时，又给予碘解磷定治疗? 参考答案： （1）阿托品抢救有机磷农药中毒的病人时，用药剂量根据病情确定，不受极量限制，原则上应尽早、足量、反复用药，达到“阿托品化”后再减量维持。阿托品化的指标是瞳孔散大、颜面潮红、腺体分泌减少、口干、轻度躁动不安及肺部湿啰音明显减少或消失。如出现阿托品过量中毒症状，如谵妄、躁动、心率加快、体温升高等应减量或暂停用药。（参考教材P32、33、36） （2）阿托品是M受体阻断药，可以有效解除有机磷农药中毒病人的M样症状，如呕吐、流涎、大小便失禁、呼吸困难等。但对中枢症状如惊厥、躁动不安等对抗作用较差；对N 样症状（如肌肉震颤）无效；也不能使失活的AChE恢复活性。碘解磷定为AChE复活药，可使被有机磷农药抑制的AChE恢复活性，促使体内的有机磷由肾排出，并可迅速对抗肌肉震颤。故对中、重度有机磷农药中毒的病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的措施。（参考教材P32、33） 案例2 有一流脑病人，严重高热并烦躁不安，医生在抗感染治疗的同时，开出以下医嘱，请分析是否合理，为什么？ 处方：盐酸哌替啶注射液100 mg 盐酸氯丙嗪注射液50 mg ×1 盐酸异丙嗪注射液50 mg 5%葡萄糖注射液250ml 用法：静脉滴注 参考答案： 此医嘱合理。医生采用了冬眠疗法。此法使病人的体温降至35℃或更低，机体处于保护性抑制状态，这时呼吸与脉搏减慢；代谢率及耗氧量降低，对缺氧的耐受性提高，小动脉扩张，微循环改善，使机体从严重创伤或中毒所致的缺氧或缺能量状况下，得以渡过危险期，为危重病症的抢救争得时间，以便采取其他救治措施。（参考教材P73） 案例3 某女，45岁。患者上腹绞痛，间歇发作已数年。入院前40天，患者绞痛发作后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射到右肩及腹部，并有恶心、呕吐、腹泻等症状，经某医院诊断为：胆石症，慢性胆囊炎。患者入院前曾因疼痛注射过吗啡，用药后呕吐更加剧烈，疼痛不止，呼吸变慢，腹泻却得到控制。患者来本院后，用抗生素控制症状，并肌内注射度冷丁50 mg、
原料药质量研究的一般内容(zhuantie ) 原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的 一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。 凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。． 馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。 折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。 黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。 碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、
1.郑某，女，23岁，患癫痫大发作3年余，某日大发作后持续处于痉挛、抽搐和昏迷状态，医生诊断为癫痫持续状态，宜选用下列何药治疗（） A 口服地西泮 B 口服硝西泮 C 静注地西泮 D 口服阿普唑仑 E 口服劳拉西泮 2.王某，女，42岁。因咽痛、发热就诊，检查发现扁桃体肿大，体温39℃，医生给予青霉素注射治疗，同时还应选下列何药（） A 吲哚美辛 B 对乙酰氨基酚 C 羟基保泰松 D 舒林酸 E 酮洛芬 3.张某,66岁。既往患“慢性心功能不全”。近日因严重头痛、头晕、恶心、呕吐而入院。体检：血压25.0/13.3kPa，诊断为“高血压危象”。应首选下列何药治疗（） A 硝普钠 B可乐定 C 哌唑嗪 D 硝苯地平 E 卡托普利 4.一患慢性心功能不全的患者，因不遵遗嘱将两次的药一次服用，并自称是“首次剂量加倍”，结果造成强心苷用量过大，引起窦性心动过缓，应选择哪个治疗措施（） A 停药 B 服用利尿药 C 服用氯化钾 D 服用苯妥英钠 E 以上均不对
1.有一位胆绞痛患者，疼痛剧烈，医生为其开出下列止痛处方，请分析是否合理？为什么？ 处方： 盐酸吗啡注射液 10mg*1 用法：一次10mg，立即肌内注射 答案：不合理。 因为：吗啡可激活阿片受体，属中枢性镇痛药，具有很强的镇痛作用，可用于其他药无效的急性锐痛，但治疗剂量的吗啡即可引起胆道平滑肌痉挛、奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压升高，甚至诱发和加重胆绞痛，因此该处方不合理。（应合用阿托品） 2.某帕金森病患者，伴有恶心、食欲不振，医生给与下列处方是否合理？为什么？处方： 左旋多巴片 0.25g*100 用法：一次0.5g，一日3次 片 10mg*30 维生素B 6 用法：一次20mg，一日3次 答案：不合理。 因为：左旋多巴可进入中枢神经系统在多巴脱羧酶作用下生成多巴胺，治疗帕金森病。但维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强外周脱羧酶的活性，使外周多巴胺生成增多，副作用增强，因此单独用左旋多巴时，禁同服维生素B6。
２０１８年维生素原料药行业深度研究报告
投资要点 ?维生素原料药：生产寡头垄断，下游饲用涨价不敏感 维生素原料药行业经过多年行业并购整合和国际产业转移，已经形成中国、德国BASF和荷兰DSM三极生产格局，大部分细分品种生产集中在少数几家企业中，形成寡头垄断格局；下游以饲用为主（VC除外），由于维生素添加剂在饲料成本中占比极小（<1%），客户对维生素产品涨价不敏感；供给端是价格周期波动主要策源地，下游需求稳定和刚性，生产寡头垄断格局下，企业各种原因的停复产极大影响相应品种市场供应，环保停产和生产事故是主因。 ?我国空前严厉环保政策下，原料药行业周期性弱化，价格高位成新常态 绿水青山就是金山银山，我国从2016年开始，中央层面已经下派督察组连续进行首轮四批中央环保督查，督查范围涵盖全国31个省市，并且保持后续环保督查常态化，环保政策空前严厉。维生素原料药从2016年开始迎来新一轮全行业大范围价格上涨周期，并且价格维持高位成为新常态，维生素原料药行业周期性弱化。 ?主要细分产品分析：VA、VE、VB2、VB5及其相关代表企业 整体看，维生素饲用价格指数于去年底创出398.9点的多年历史新高，维生素产品涨价不是局限于个别产品的涨价，而是大范围的涨价，只是存在涨价节奏先后。VB5 从2016年初开始涨价，去年6月份受山东环保督查影响开启第二轮涨价，高价格已经维持两年多；VA与VE受去年10月BASF火灾事故影响，价格分别上涨10倍和1倍；VB2价格仍在持续上涨中；VC 产能仍过剩严重，但是国际需求旺盛，出口不断放量，叠加津京冀更加严厉的环保政策，价格上涨1倍。 ?维生素原料药投资组合 目前大部分维生素上市公司已经公布2017年年报预告，同时部分公司已经公布一季度业绩预告，同比都录得大幅预增，我们认为环保政策只会更紧，而不会放松，维生素原料药价格维持高位是新常态。我们看好全年维生素行业的整体性机会，投资组合推荐关注： VA\VE 龙头：新和成（002001）、浙江医药（600216）； VB2：广济药业（000952），市场份额占比50%左右； VB5：亿帆医药（002019），VB5龙头，从2016年初到现在，泛酸钙（VB5）价格已经维持长达两年200元/kg以上的高价； VC：东北制药（000597），全年VC销量预计2万吨。公司VC完全成本约
栓剂的研究进展 【摘要】栓剂是古老剂型之一，栓剂不仅可以起局部治疗作用，还可以起全身治疗作用。近年来栓剂广泛应用于临床各科，应用筒单方便，效果明显可靠。对近年来栓刺的特点、处方组成、制备工艺、新型栓剂等方面进行了综述。随着新制药技术和新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用也显著增加，出现了很多新型栓剂，如中空栓剂、双层栓剂、泡腾栓剂等，中药栓剂也得到了一定发展。【关键词】栓剂；研究概况；综述；新剂型； 引言：栓剂是古老的外用固体制剂。在我国，汉代时期就已有对栓剂的记载。栓剂系将药物与适宜基质制成的有一定形状供腔道给药的固体制剂。随着栓剂新基质的不断出现和栓剂生产自动化的实现，栓剂现已生产的品种和数量都显著增加，如中空栓、泡腾栓、微囊栓、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，尤其中药栓剂不断涌现，栓剂的研发热潮仍在进行中。 1 .栓剂概述[1] 栓剂系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固 体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞人人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖。 2.栓剂分类 2.1按作用
分局部作用栓剂和全身作用栓剂。 2.2按应用部位 分直肠栓、阴道栓、尿道栓、脐栓、耳栓等，其中直肠栓和阴 道栓最为常见.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做过栓剂直肠实验。2.3按形状大小 有圆锥形、圆柱形、鱼雷形和球形、卵形、鸭嘴形等，前者多为肛门栓，塞人肛门后，由于括约肌的收缩容易压人直肠内。后者多为阴道栓，亦称阴道弹剂，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大，因此以鸭嘴形较好。 2.4按基质 1．脂肪性基质，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯类、乌桕油和氢化油等。 2．水溶性及亲水性基质，包括甘油明胶、聚乙二醇类、吐温一6l等。 2.5按剂型 分双层栓剂、泡腾栓剂、微囊栓剂、中空栓剂、海绵栓剂、渗透泵栓剂、不溶性栓剂、凝胶栓剂等。【3】 3．栓剂作用特点【4】 栓剂给药的作用包括两个方面：其一为栓剂在腔道内起局部作用；其二为栓剂中的药物经由腔道吸收进入血液而发挥全身作用。局部作用主要为润滑抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。这类局部作用是栓剂的特色和长处之所在，因其能够将药物直接送达病所。所以疗效显著，副作用小。全
药理学 药效学 药物效应动力学(药效学)：是研究药物对机体的作用及作用机制的生物资源科学。 药物的不良反应： 1、副作用：在治疗剂量时出现的与治疗无关的不适反应，可以预知但是难以避免。 2、毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，比较严重，可以预知避免。 3、后遗效应：停药后机体血药浓度已降至阈值以下量残存的药理效应。 4、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧现象，双称反跳反应。 5、变态反应：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应，又称过敏反应。 6、特异性反应： 受体：能与受体特异性结合的物质称为配体，能激活受体的配体称为激动药，能阻断受体活性的配体称为拮抗药。 激动药：既有亲和力双有内在活性。 拮抗药：有较强的亲和力，但缺乏内在活性。分竞争性和非竞争性。 第二信使：环磷腺苷(cAMP)、环磷鸟苷( cGMP)、肌醇磷脂、钙离子、廿烯类 药动学 药物代谢动力学(药动学)：研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型药物极性小，脂溶性大，易跨膜扩散。 胆碱受体激动药 一、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱(ACH) 作用： 1、M样作用：心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱，扩张几乎所有血管，血压下降，胃 肠道、泌尿道及支气管等平滑肌兴奋，腺体分泌增加，眼瞳孔括约肌和睫状收缩。 2、N样作用：激动N1胆碱受体，表现为消化道、膀胱等处的平滑肌收缩加强，腺体分泌 增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，血压上升。过大剂量由兴奋转入抑制。激 动N2胆碱受体，使骨骼肌收缩。 3、中枢作用：不易透过血脑屏障另有：氨甲酰胆碱 二、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 作用：1、眼：表现为缩瞳、降低眼内压调节痉挛。2、腺体：分泌增加尤以汗腺和唾液腺。 应用：1、青光眼2、缩瞳另有：氨甲酰甲胆碱 三、N胆碱受体激动药：烟碱、洛贝林 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂：新斯的明：口服吸收小而不规则，不表现中枢作用。 应用：1、重症肌无力2、手术后腹气胀及尿潴留3、阵发性室上性心动过速 4、肌松药的解毒另有：毒扁豆碱 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类 中毒症状：1、M样作用症状2、N 样作用症状3、中枢抑制系统症状 三、胆碱酯酶复活剂：碘解磷定：临用配制，静注给药氯磷定：肌注或静注 胆碱受体阻滞药 1、M胆碱受体阻滞药：平滑肌解痉药：阿托品 2、N1胆碱受体阻滞药：又称神经节阻断药，主用降血压，有六甲双铵、美加明
药品审评中心办事指南 1、技术资料接收 我中心接受的资料包括以下四种：新报资料、仿制药生物等效性资料、补充资料、非书面补充资料。 1.1新报资料的接收 新报资料是指注册申请人首次提交的注册申请的技术资料。目前，我中心接受国家局和各省局已受理的新报资料，但不接受注册申请人直接递交的新报资料，请注册申请人按照相关规定将新报资料送往国家局或各省局受理。 1.2仿制药生物等效性资料的接收 仿制药生物等效性资料是指仿制药经批准完成生物等效性研究后，提交的相关技术资料。 1.2.1提交方式和提交时间： （1）柜台受理 时间：周一至周四上午9：00—11：30；下午1：30—4：30。 （2）邮寄受理 时间：不限时。提交时间以寄发邮戳时间为准。 1.2.2接收人和联系方式 接收人：业务管理部。 联系人：待定
联系电话：待定 通讯地址：北京市海淀区复兴路甲1号 1.2.3提交资料的要求 （1）需提交二套资料，分别装入文件袋，资料应一律使用A4型纸。其中至少有一套原件，须申报单位和试验完成单位加盖有效印章。 （2）文件袋的正面应注明：初次受理号、品名、申报单位，并标注原件、复印件。 （3）文件袋中资料的顺序为：资料目录、技术资料。 1.2.4注意事项 （1）对于邮寄者，为保证邮寄资料安全、及时送达中心，请尽可能采取特快专递的方式邮寄，并注明资料组收。 （2）为便于及时反馈受理情况，请在邮件中准确注明以下信息：单位名称、联系人、联系电话、传真等。我中心在正式受理上述资料后，会以挂号信的方式邮寄回执单，含新的申请编号。请注意查收。 1.3补充资料的接受 补充资料通知是药审中心按照药品技术审评工作程序，对某个药品注册申请项目进行技术审评后，针对现有申报资料不能说明的，涉及品种质量控制，和/或安全性，和/或有效性评价的重大或关键问题，向药品注册申请人发出的补充资料的通知。药品注册申请人应据此提交补充资料。 1.3.1提交方式和提交时间： （1）柜台受理 时间：周一至周四上午9：00—11：30；下午1：30—4：30。 （2）邮寄受理
执业医师考试之《药理学》历年考试真题大汇总 药理学 第一章药物效应动力学 【考纲要求】 1．不良反应：(1)副反应；(2）毒性反应；(3）后遗效应；(4）停药反应；（5）变态反应；（6）特异质反应。 2．药物剂量与效应关系：(1）半数有效量;(2)治疗指数。 3．药物与受体：（1)激动药；(2)拮抗药。 【考点纵览】 1．副作用与毒性反应的区别？ 2．何谓后遗效应、停药反应？ 3．治疗指数的概念与意义？ 4．何谓受体完全激动药、部分激动药、拮抗药？ 【历年考题点津】 1．药物的副反应是 A．难以避免的 B．较严重的药物不良反应 C．剂量过大时产生的不良反应 D．药物作用选择性高所致 E．与药物治疗目的有关的效应 答案：A 2．有关药物的副作用，不正确的是 A．为治疗剂量时所产生的药物反应 B．为与治疗目的有关的药物反应’ C．为不太严重的药物反应气 D．为药物作用选择性低时所产生的反应 E．为一种难以避免的药物反应 答案：B (3～4题共用备选答案） A．快速耐受性 B．成瘾性 C．耐药性 D．反跳现象 E．高敏性 3．吗啡易引起 答案：B 4．长期应用氢化可的松突然停药可发生 答案：D 第二章药物代谢动力学 【考纲要求】 1．首关消除。 2．血脑屏障和胎盘屏障。 3．生物利用度。 4．一级消除动力学和零级消除动力学。 【考点纵览】 1．什么是首关消除？ 2．舌下给药和肛门给药有无首关消除？ 3．脂溶性高，分子量小及蛋白结合率低的药物易通过血脑屏障。 4．何谓生物利用度？ 5．一级动力学消除为恒比消除，药物半衰期固定。零级动力学消除为恒量消除，半衰期不固定。血药浓度越高，半衰期越长。【历年考题点津】 1．用药的间隔时间主要取决于 A．药物与血浆蛋白的结合率 B．药物的吸收速度 C．药物的排泄速度 D．药物的消除速度 E．药物的分布速度 答案：D 2．按一级动力学消除的药物特点为 A．药物的半衰期与剂量有关
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 审评员管理暂行办法（试行） 第一章总则 第一条为推进药品审评审批制度改革，深化国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称“中心”）人事制度改革，规范药品审评人员管理，保障审评员的合法权益，根据《事业单位人事管理条例》、《人事部关于在事业单位试行人员聘用制度意见》以及药品医疗器械审评审批制度改革工作意见等法规政策，结合药品审评工作实际，制定本办法。 第二条本办法所称审评员，是指在规定的岗位范围内，按照聘用合同管理，从事药品审评工作的专业技术人员，包括事业编制内和事业编制外审评员。 第三条中心按照“招得到、用得好、留得住、退得出”的原则，建立科学、规范、有效的审评员管理制度。 第二章岗位设置 第四条根据审评工作需要，科学合理设臵审评岗位，坚持按需设岗、精简高效、按岗聘用、分级管理。 第五条根据药品审评职责任务和岗位任职条件，分级设臵审评岗位。
审评岗位包括：首席审评员、高级审评员、主审审评员、审评员。其中主审审评员岗位分为6档，审评员岗位分为4档。药品审评实行首席审评员负责制，首席审评员对技术审评工作进行总把关，经中心授权签发技术审评意见。 第六条根据审评任务数量、审评任务结构、产业发展趋势等因素合理确定并调整各审评相关学科、各专业审评岗位职数和比例。 第七条各级审评岗位的主要职责如下： （一）首席审评员：负责药品安全、有效、质量可控方面的技术把关，并根据中心授权签发技术审评意见；制定并实施药品审评专业技术领域的学科建设规划，负责跟踪把握国内外本专业领域学科发展前沿趋势，构建药品审评专业技术领域的科学化审评体系；牵头开展药品审评规范、指导原则体系、审评共性问题的研究，组织审评团队解决疑难品种和评审疑难问题；指导和培养其他审评人员开展工作。 （二）高级审评员：负责建立或完善药品审评专业技术领域的科学化审评体系；负责组织开展本专业领域相关技术标准和指导原则的起草工作；负责对本专业领域的疑难问题提出处理意见；指导和培养主审审评员和审评员开展工作。 （三）主审审评员：承担专业审评或综合审评的主审任务；承担相关技术标准和指导原则的起草工作；指导和培养审评员开展工作。
内容选取 坚持科学性、合理性、针对性和实用性的原则?根据专业人才培养目标，充分考虑学生技术领域的任职要求，遵循学生职业能力培养的基本规律，参照执业医师职业资格标准，确立了理论知识必需够用、突出职业能力的工作思路，使选取的教学内容系统准确，容量难易适度，重点难点合理，教、学、做结合，理论与实践一体化，能紧密联系实际工作，关注学生的个性差异，可满足不同学生学习需要。 内容组织 1.教材内容 将药理学教学内容优化整合为12个模块，其中新增3个模块。 教材为主优化整合内容见表-1。 学科发展新增优化模块见表-2。 表-1 药理学知识模块及学时分配 除教学大纲所规定的必讲内容外，根据最新信息，注意补充新的教学内容。如配合新处方管理办法的实施，医疗保险制度和农村合作医疗制度等的普及推广，增补了处方药、非处方药、处方的一般知识、国家基本药物遴选等新的知识模块。 表-2 新增知识模块及学时分配
药理学主要研究手段是通过实验,所以,药理学实验课在整个药理学教学中具有举足轻重的地位和作用。实践性教学的设计思想根据专业培养目标，强调“三基”即基本理论、基本知识和基本技能，加强“三严”即严肃态度、严格要求和严密方法的原则，培养具有创造性思维的学生，为捕捉学科前沿最新信息，为今后进行相关的科学研究毕业后就业和执业打下坚实的基础。 实验教学的形式和内容的改革与课程在培养人才过程中的定位相适应能体现培养目标的要求，重视能力培养和训练，收到了很好的效果。可以通过实验结果的直观性和趣味性激发学生的学习兴趣,加强学生对理论的理解和提高学习效果,培养学生的观察、分析、解决问题的能力和动手能力。 共开设实验实训项目14个，其中验证性项目4个，综合性项目7个，设计性项目3个。 表-3 药理学实验实训项目 表-4 药理学学习参考资料表
1. 临床药理学：是药理学的分支，时研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门学科 2.消除半衰期：药物的消除半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度下降一半所需要的时间。 3.时间药理学：时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。其主要研究内容包括机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。 5.国家基本药物：指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。 6.临床试验：评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 7.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定和治疗有因果关系 8.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。 9.不良反应:是药物在正常用法和用量时由药物引起的不良和不期望产生的反应包括副作用毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 10.生物利用度：用药代动力学原理来评价和研究药物进入血循环的速度和程度，是评价药物有效性的指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。 11.处方药POM：指必需凭执业医师处方才可在正规药店或药房调配、购买和使用的药品 12.药物滥用drug abuse：指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不见断地自行过量用药行为。这种用药具有无节制反复用药地特征，往往导致对用药个人精神和身体地危害。 13. 非处方药OTC：指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 14. TDM治疗药物：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 15.药品：是指用来预防、治疗和诊断疾病，并有目的改善机体病理生理状态，有明确适用征、用法和用量的物质 16.药物依赖性：指具有精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。分为身体依赖性、精神依赖性和交叉依赖性。 17.新药：是指未在中国境内上市销售的药品 18.信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的 19.血管合体膜：所谓胎盘屏障是有合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM） 20.药物警戒：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物相关问题的科学研究与活动。 21.生物等效：两种药物的吸收程度和吸收速度相同，那么这两种药物生物等效，它们的疗效也相似。 22.联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或多种药物 23.精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质
药品审评中心审评人员公示名单20110131
关于国家食品药品监督管理局药品审评中心调整主要职责和内设机构的批复 国食药监人函[2010]219号 （一）业务管理部 负责审评技术资料管理、审评任务分发调度及相关督查协调工作。承担相关审评报告综合以及审评文件管理，组织开展与新药审评相关的核查、验证工作；承担主动撤回申请和超过规定时限未按要求提交补充资料等品种的相关处理工作；负责与国家食品药品监督管理局相关部门协调技术审评工作；承担业务咨询及业务信息管理工作。负责中心文电、会务、档案等日常运转工作以及安全保密、印章管理、外部联络等工作。承担中心交办的其他工作。 （二）中药民族药药学部 负责中药、民族药及天然药物临床试验申请和注册申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责中药、民族药及天然药物7～8类临床试验申请、7～9类注册申请、各类注射剂注册申请、相关补充申请以及进口再注册申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。 （三）化药药学一部 负责化学药物1～3类临床试验申请和注册申请、国际多中心临床试验申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责化学药物3类临床试验申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。 （四）化药药学二部 负责化学药物4～5类临床试验申请、进口药注册申请、进口再注册申请、相关补充申请及其他申请的药学研究资料及生物等效性试验资料的技术审评工作，提出药学专业和相应生物等效性资料的审评意见并形成药学专业审评报告。负责化学药物4～5类临床试验申请以及5～6类注册申请、进口药临床试验申请、进口再注册申请、相关补充申请及其他申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。 （五）生物制品药学部 负责生物制品临床试验申请、注册申请及相关补充申请的药学研究资料的技术审评工作，提出药学专业审评意见并形成药学专业审评报告。负责生物制品临床试验申请及注册申请、相关补充申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。 （六）药理毒理学部 负责中药、民族药、天然药物、化学药物、生物制品临床试验申请、注册申请及相关补充申请的药理毒理学研究资料的技术审评工作，提出药理毒理学专业审评意见并形成药理毒理学专业审评报告。负责化学药物1～2类以及中药、民族药、天然药物1～5类临床试验申请、相关补充申请的综合评价工作，形成技术审评报告，并提出明确结论意见及处理建议。承担中心交办的其他工作。
中药、天然药物药学研究综述资料 数据化申报的格式与内容 一、中药、天然药物新药申请 （一）、申请临床研究 1、品种概况 药品名称、注册分类、处方来源（经验方还是科研方，改剂型品种说明原剂型标准出处，有效部位品种说明有效部位确定的依据等）。 处方组成，制成总量。 拟定的功能主治、用法用量、规格。 2、剂型选择依据 根据文献和/或试验研究结果，简述剂型选择的合理性。 3、制备工艺及研究内容 3.1简述制备工艺（包括工艺路线及关键参数）。 改剂型的品种，需提供原剂型的制法。 3.2 简述制备工艺的研究情况，以及工艺筛选和验证情况，包括试验方法、考察指标等，明确确定的工艺参数。 3.3 简述中试研究结果和质量检测结果（包括批次、规模、成品率）。说明含量测定成分的转移率。 3.4、综合分析剂型、处方及制备工艺的合理性。 4、质量标准研究及起草说明 4.1 原药材、辅料的质量标准 说明原、辅料法定标准出处。药材质量标准中已建立含量测定方
法的说明其含量限度。无法定标准的药材，说明是否建立了质量标准。说明原、辅料用量是否超出法定标准规定的范围。 4.2 成品质量标准 简述性状。 鉴别：简述质量标准中列入的鉴别项目（包括方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品，阴性对照结果）。 检查：说明检查项目、方法及检查结果。 含量测定：说明含测方法、含量限度、对照品来源等。 说明自检样品的批次和结果。 4.3 评价质量标准的可控性。 5、初步稳定性考察 简述稳定性考察的方法、时间、结果，以及考察样品的批次、拟定的贮藏条件。简述包装材料或容器的来源和执行的质量标准。评价产品的稳定性。提示在贮藏过程中需注意的问题。 6、综合分析与评价 分析各项药学研究工作之间的联系，并评价药学研究工作与产品的安全性、有效性之间的相关性，说明工艺合理性、质量可控性，初步判断产品稳定性。 （二）、申报生产 1、品种概况 药品名称、注册分类、处方来源。临床批件情况，简述临床批件号和获得时间，临床批件中的遗留问题，针对批件要求所进行的工作。
[A1型题] 以下每一考题下面有A、B、C、D、E 5个备选答案，请从中选一个最佳答案，并在答题卡将相应题号的相应字母所属方框涂黑。 1. 不良反应不包括 A．副作用 B．变态反应 C．戒断效应 D．后遗效应 E．继发反应 2.首次剂量加倍的原因是 A．为了使血药浓度迅速达到Css B．为了使血药浓度继持高水平 C．为了增强药理作用 D．为了延长半衰期 E．为了提高生物利用度 3．血脑屏障的作用是 A．阻止外来物进入脑组织 B．使药物不易穿透，保护大脑 C．阻止药物进人大脑 D．阻止所有细菌进入大脑 E．以上都不对 4．有关毛果芸香碱的叙述，错误的是 A．能直接激动M受体，产生M样作用 B．可使汗腺和唾液腺的分泌明显增加 C．可使眼内压升高 D．可用于治疗青光眼 E．常用制剂为1％滴眼液 5．新斯的明一般不被用于 A. 重症肌无力 B．阿托品中毒 C．肌松药过量中毒 D．手术后腹气胀和尿潴留 E．支气管哮喘 6．有关阿托品药理作用的叙述，错误的是 A. 抑制腺体分泌 B．扩张血管改善微循环 C．中枢抑制作用
D．松弛内脏平滑肌 E．升高眼内压，调节麻痹 7．对α受体和β受体均有强大的激动作用的是 A．去甲肾上腺素 B．多巴胺 C．可乐定 D．肾上腺素 E．多巴酚丁胺 8．下列受体和阻断剂的搭配正确的是 A．异丙肾上腺素——普萘洛尔 B. 肾上腺素——哌唑嗪 C．去甲肾上腺素——普荼洛尔 D．间羟胺——育亨宾 E．多巴酚丁胺——美托洛尔 9．苯二氮草类取代巴比妥类的优点不包括 A．无肝药酶诱导作用 B. 用药安全 C．耐受性轻 D. 停药后非REM睡眠时间增加 E．治疗指数高，对呼吸影响小 10．有关氯丙嗪的叙述，正确的是 A．氯丙嗪是哌嗪类抗精神病药 B．氯丙嗪可与异丙嗪、杜冷丁配伍成“冬眠”合剂，用于人工冬眠疗法C．氯丙嗪可加强中枢兴奋药的作用 D．氯丙嗪可用于治疗帕金森氏症 E．以上说法均不对 11．吗啡一般不用于治疗 A．急性锐痛 B．心源性哮喘 C．急慢性消耗性腹泻 D．心肌梗塞 E．肺水肿 12．在解热镇痛抗炎药中，对PG合成酶抑制作用最强的是 A．阿司匹林 B．保泰松 C．非那西丁 D．吡罗昔康 E．吲哚美
国家药品监督管理局药品审评中心 2019年6月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、抗肿瘤药物临床试验的常用终点 (3) 3.1 基于死亡事件的终点 (5) 3.2 基于肿瘤测量的终点 (5) 3.3 基于症状评估的终点 (8) 四、晚期非小细胞肺癌新药注册临床试验的设计及终点考虑 (8) 4.1 以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验 (9) 4.2 不以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验 (13) 五、晚期非小细胞肺癌新药注册临床试验主要终点获益考虑 (14) 5.1 总生存期 (14) 5.2 无进展生存期 (15) 5.3 客观缓解率 (15) 六、结语 (16)
一、前言 肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首[1]。2015年中国新发肿瘤患者392.9万例，死亡233.8万例，新发肺癌78.7万例，死亡63.1万例[2] 。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌总体的85%，大部分初诊时已为晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了患者生存。 晚期NSCLC为抗肿瘤新药研发的热点领域，创新药物众多，临床证据链日趋复杂，涌现出了复杂的终点指标和研究设计——包括替代终点、中间临床终点和其它创新终点；并出现共同终点平行检验、复合终点序贯检验等复杂设计。现有指导原则尚不能涵盖。因此，本文旨在阐述当前晚期NSCLC临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期肺癌的临床试验设计和终点选择上提供参考，科学、高效地确定药物疗效，提高临床研发效率，使患者更早获益。 本指导原则适用于支持晚期NSCLC适应症注册的临床试验设计及终点选择。 本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循
原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
药学研究资料综述 1.申请临床试验 1.1主要研究结果总结 1.1.1剂型选择及规格的确定依据 剂型选择：口服液 口服液吸收了中药注射剂的工艺特点，是将汤剂进一步精制、浓缩、灌封、灭菌而得到的。具有服用剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点，尤其适合工业化生产。 双黄连口服液是由金银花、黄芩、连翘组成的纯中药制剂，具有辛凉解表、清热解毒之功效是双黄连系列产品中一个全面研究并取得卫生部新药证书的剂型。 规格：每支装10ml 规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等药品规格主要用以表达单位制剂中药物量的信息，如单位制剂中药物成分的含量、浓度或装量等，而与药品所含辅料关系不大。从安全性、有效性及质量可控性来确定药物的规格，即保证了药物的有效性，也确保了药物的安全性，每支1oml不仅携带方便，更是服用简便。 1.1.2制备工艺的研究 处方：金银花：375g 黄芩：375g 连翘：750g 制法： 黄芩加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6～8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节PH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值为7.0，回收乙醇备用；金银花、连翘加水温浸30分钟后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃时缓缓加入乙醇，使含醇量达75%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75%乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入上述黄芩提取物，并加水适量，以40%氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，搅匀，冷藏（4～8℃）72小时，滤过，滤液加入蔗糖300g，搅拌使溶解，再加入香精适量并调节PH值至7.0，加水制成1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。 辅料为蔗糖，加入量为300g，起矫味作用，并加入适量香精也起到适当的矫味作用。质量检测结果：投放量：1500g，辅料量：300g，中间体得量率为98.1%，成品率为95.6%，实际转移率为91.3% 评价工艺：所选工艺简易，选材普遍，工艺简单，工艺流程具有合理性及可行性。1.1.3质量研究及质量标准 原料药、辅料的质量标准：原料药、辅料质量标准出处为哈尔滨制药厂 质量控制方法： 分层法又名层别法，是将不同类型的数据按照同一性质或同一条件进行分类，从而找出其内在的统计规律的统计方法。常用分类方式有按操作人员分、按使用设备分、按工作时间分、按使用原材料分、按工艺方法分、按工作环境分等。 成品质量标准： 鉴别： (1)取本品1ml加75%乙醇溶液5ml，摇匀，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品、绿原酸对照品，分别加75％乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录