《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授
近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
IFI的分层诊断和定义
IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2
份尿样培养均呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型;③支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉抗原阳性或肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)却无法培养出任何致病菌。
因此,IFI诊断依然分为:确诊IFI(组织学证据)、临床诊断IFI(符合1项宿主因素、1项主要临床表现或2项次要临床表现及1项微生物学证据)和拟诊IFI(1项宿主因素及1项微生物学标准或2项次要临床标准)。
尽管IFI的定义明确,但其诊断仍存在巨大挑战:肺部CT对于诊断IFI的价值有限,且诊断较延迟,纤维支气管镜及灌洗对于诊断肺部IFI只能起到辅助作用,病理检查需要进行有创操作,因此对于极度粒细胞缺乏患者具有很大的感染风险,有局限性。为此,早期诊断的新方法呼之欲出,如GM试验、G试验和实时定量PCR。
抗真菌治疗策略
基于IFI的分级诊断,对其治疗也应采取相应的策略(图1)。对于感染几率超过10%的患者群,预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。新版指南对适合接受预防治疗的人群也有明确的描述:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者,急性淋巴细胞白血病诱导阶段和粒细胞缺乏同时接受大剂量皮质激素的患者,接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗的淋巴瘤患者,出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者,重症再生障碍性贫血患者等。预防治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药物。两性霉素B因毒性大而不适合在预防阶段应用,指南推荐选用伊曲康唑和氟康唑,特别是伊曲康唑抗菌谱广、价格便宜、安全性好,是比较理想的预防性用药。
2007年欧洲临床微生物学与感染病大会(ECCMID)报告了一项关于经验性抗真菌治疗的荟萃分析结果,这一包含了25项临床试验、5803例随机入组患者的研究表明,经验性抗真菌治疗可显著降低IFI的发生率(RR:0.21,95% CI:0.07~0.61),但总死亡率并未下降(RR:0.98,95% CI:0.53~1.81)。与两性霉素B组相比,接受唑类药物治疗患者的IFI发生率和死亡率均无显著差异。根据前面提到的IFI诊断手段的局限性及血液病或恶性肿瘤患者的疾病进展特点,经验性抗真菌治疗依然是主流,且预计在今后5年内将依然如此。
近几年曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显上升,白念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而氟康唑对其无效,基于此,本版指南不再将氟康唑推荐做为经验性治疗用药。由于伊曲康唑的抗菌谱广、安全性良好、性价比较高,使其成为经验性治疗的首选药
物。
2002年 Walsh 等在 N Eng J Med 上发表的一项比较伏立康唑和脂质体两性霉素B 用于经验性治疗的研究结果显示,伏立康唑在治疗成功率上低于两性霉素B,因此FDA未批准伏立康唑用于经验性治疗,但依据我国目前的实际情况,在本版指南中未完全按照美国指南,而是将伏立康唑与卡泊芬净也列为经验性治疗的可能选择。
既往的研究表明,抢先治疗与经验性治疗对IFI的发生率无显著影响,但均可明显降低相关的治疗费用,根据临床推断的致病菌种,可选择伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净。与之相似,确诊治疗也需要根据病原菌的检出结果进行合理的药物选择(图2)。
虽然近年来新型抗真菌药物不断涌现,但真菌感染所致的死亡率依然居高不下,归纳缺乏有效治疗的原因主要是诊断延迟和治疗量不足或疗程不够,同时还受到有限诊断方法和昂贵治疗费用的限制,此外接受药物治疗所带来的毒副作用也是限制因素之一。为提高疗效所开展的抗真菌联合治疗还需要更多大规模临床试验来证实其有效性和安全性。
2003年多位知名学者包括Steinbach WJ、Stevens DA 和Denning DW在Clin Infect Dis上发表综述,认为多烯类与棘白菌素类、唑类与棘白菌素类间联用可产生更强的抗曲霉菌活性,可能是严重曲霉菌感染的有效治疗手段,但目前对联合用药价值的认识仅仅源于体外和动物实验,系统的临床试验太少,并且缺乏药代动力学资料,此外目前的联合治疗仅限于病例报告的临床疗效经验,因此尚无足够证据证明联合治疗可用于一线治疗。但在下列情况下可考虑联合治疗:标准治疗失败,标准治疗不能耐受,因多株耐药菌感染而单药不能控制和广泛感染。
总之,临床实践中如何更好地应用指南需要医生的智慧和灵活把握。指南往往代表专业学会的观点,仅供临床医师临床决策时参考。此外,指南或共识也都有时效性,即使是最新的指南,也只能反映定稿时的学术发展水平。在许多情况下,临床医师只能根据自己的专业知识和临床经验,结合患者的具体情况和当时、当地所能得到的医疗资源作出决策。因此,应用指南时应遵循基本原则,以期更好地发挥指南的指导作用,达到理论与实践的完美结合。
中国侵袭性真菌感染工作组名单:
上海复旦大学附属华山医院感染科翁心华
中国医学科学院中国协和医科大学
北京协和医院感染科王爱霞检验科徐英春
上海交通大学附属瑞金医院血液科沈志祥
北京大学人民医院血液病研究所黄晓军
中国医学科学院天津血液病医院韩明哲
哈尔滨血液病肿瘤研究所马军
苏州大学附属第一医院血液科吴德沛
南方医科大学南方医院血液科孟凡义
北京医院检验科张秀珍
四川大学华西医院血液科刘霆
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河
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侵袭性肺真菌病诊治指南解析 作者：朱光发 作者单位：100029,北京 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所呼吸科 刊名： 心肺血管病杂志 英文刊名：Journal of Cardiovascular and Pulmonary Diseases 年，卷(期)：2012,31(2) 被引用次数：6次 参考文献(11条) 1.De Pauw B;Walsh TJ;Donnelly JP Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group 2008 2.《中华内科杂志》编辑委员会侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) 2006 3.刘盛敏;朱光发;梁瑛重症加强治疗病房侵袭性真菌感染的临床研究进展 2008 4.中华医学会呼吸病学分会感染学组;《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会肺真菌病诊断和治疗专家共识 2007 5.Pappas PG;Kauffman CA;Andes D Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the infectious diseases society of America 2009 6.刘义宁;余丹阳;孙铁英中国1998--2007年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查 2011 7.Walsh TJ;Anaissie EJ;Denning DW Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[外文期刊] 2008(3) 8.Limper AH;Knox KS;Sarosi GA;et al American thoracic society fungal working group An official American thoracic society statement:treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients 2011 9.何礼贤支气管肺念珠菌病的诊断和治疗 2009 10.中国真菌学杂志编辑委员会隐球菌感染诊治专家共识 2010 11.Perfect JR;Dismukes WE;Dromer F Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America[外文期刊] 2010(3) 引证文献(1条) 1.方进琳降钙素原辅助诊断侵袭性肺真菌病4例报告[期刊论文]-内科 2014(2) 引用本文格式：朱光发侵袭性肺真菌病诊治指南解析[期刊论文]-心肺血管病杂志 2012(2)
侵袭性真菌感染的诊治 近年来侵袭性真菌感染（简称为IFI）的患者越来越多，其致死率与发病率逐年攀升，在医院的感染的占比中达到了8%至15%，究其原因，在于现代科技的进步，致使实施实体的器官移植患者愈加增多，由此导致的真菌感染的患者也在逐渐增多，发病率为20%至40%， 而近些年全世界社会人群的老年化，导致抗生素、激素等药物的使用愈加广泛，这些同样使 得IFI的发病率增高。虽然科技发展使得治疗的药物不断更新，但是IFI的致死率和发病率仍 处于上升的趋势，本文针对侵袭性真菌感染的诊治进行阐述，希望可以帮助广大的患病患者，详情如下： 一、IFI的现状 本文对IFI的现状进行简单的阐述，主要分为两点，具体如下：（一）病原学变化： IFI中常见的病原菌就是丝状真菌和酵母样的真菌，丝状真菌中为主的是以曲霉，酵母样的真 菌中为主的是念珠菌，IFI的病原菌占比中更高的是酵母样的真菌，为91.4%，念珠菌的病原 菌中以白念珠菌最多，占比为40%至60%，引发念珠菌而导致的菌血症的因素有：胃肠道相 关的大手术、早产儿、血液病、血液透析、大于七十岁的老年人、肾脏出现功能性衰竭、使 用广谱类型的抗菌药、ICU长期住院患者等。但近些年曲霉病原菌的感染也在逐渐增多，占 到了IFI总体的5.4%至20%，烟曲霉是引起感染最多的病原菌，次之为黑曲霉和黄曲霉，最 少的是土曲霉和焦曲霉。（二）发病率的提升：尽管科技的进步使得抗真菌感染的治疗措施 不断更新，治疗药物的药效也更加显著，但是IFI的致死率和发病率仍然在不断提升。据某国外机构统计，IFI的致死率增加10%至49%，患者住院的时间增多了三至三十小时，根据我国 监测感染的网站中的数据分析，IFI的比例已经高达17.1%至24.4%。患有基础疾病的患者， 其病情恶化后极容易患上IFI，致死率高，预后效果差，其中30%至40%为念珠菌感染，50% 至100%则为曲霉菌感染。与胃肠道相关的大手术和器官移植是导致患者感染IFI后而死亡的 主要的原因之一。而由于大气和人体的肺部相通，肺循环是血液循环的重要环节，使得在肺 部出现IFI的感染也极为常见，次之是胃肠道与泌尿道，由此出现的患者多因为环境因素和职业等原因所影响。 二、诊断标准 人体的血液和组织遭受真菌入侵，并且长期盘踞其中进行繁殖和生长，由此而导致的 器官功能性障碍、炎症反应和组织损害的病变和其生理过程叫做IFI。IFI在临床中并没有特殊的患病体征和症状，由于临床中对于此病症的诊断方法并不全面，对于影像学等相关资料也 比较缺失，所以对于早期的临床IFI诊断很是不顺利，而IFI的治疗更多在于早期的一个及时 的确诊和治疗，这使得医院的临床相关医师对此病症的治疗更加艰难，后经过医疗的长期发展，终于在2005年的时候提出了相应的解决办法，针对过去治疗IFI的三大疑难点（临床标准、微生物标准和宿主因素）进行分层的相关诊断，包括拟诊、临床诊断和确诊。后续经过2006年、2007年的相关组织对此的研究和探讨，确立了IFI的诊断由微生物学的相关检查、 临床特征、人体组织的病理学和宿主因素四个部分来组成，而其诊断分级为拟诊、临床诊断 和确诊。 原发性的侵袭性肺部真菌感染（简称为IPFI）：此标准不包括由过敏而引起的支气管、肺部的真菌感染和真菌寄生。分为两种：继发性与原发性，继发性：由于免疫等功能损伤或 者宿主因素而导致的感染；原发性：无或者有相关临床的症状、免疫等功能没有受损伤的感染。在临床中继发性的相对较多。临床特征对于IPFI的拟诊相对重要，无症状时不可拟诊。 对于恶性肿瘤、重症以及血液病的患者，则至少有一个是宿主因素才可以进行诊断。 三、IFI的预防
发布时间：2012-03 侵袭性肺真菌病诊治指南解析 朱光发 〔关键词〕侵袭性真菌病；诊治；新进展 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，曾经称为深部真菌感染或侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织，侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用[1]。近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用，以及各种导管的体内介入、留置等，临床上IFD的发病率明显上升。侵袭性肺真菌病(i nvasive pulmonary fungal disease，IPFD)是IFD临床常见类型，已日益成为免疫抑制患者及其他危重病患者的主要死亡原因之一。本文就IPFD的定义、流行病学、诊断与治疗等方面的最新研究进展进行总结阐述，以期对临床有所裨益。 1.侵袭性肺真菌病定义 IPFD是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。但需注意的是，IPFD不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者，痰液真菌培养阳性，大多为真菌在呼吸道寄生，或称为定植；后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病。IPFD分为原发性和继发性两种类型[2]，前者指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染；后者指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。 2.侵袭性肺真菌病流行病学 绝大多数IFD患者有免疫功能异常，在经典高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干细胞及实体器官移植等患者中，IFD的发病率高达20%～40%。还有一部分内外科危重病患者，属于非经典人群，由于严重的基础疾病、心血管疾病等手术指征和范围的扩大、各种导管的体
新版成人肺部真菌感染治疗指南 医学论坛报2011-01-20 2011年1月1日，美国胸科学会（ATS）发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南，就新药、新治疗手段及新出现的真菌种类进行了介绍，为1988年ATS肺部真菌感染指南发布以来的首次更新。 美国ATS真菌感染专家组主席、梅奥医院安德鲁·林佩尔（Andrew Limper）教授说，近年来，肺部真菌感染的发病率、诊断率及临床严重程度均显著增加，除免疫抑制相关疾病（如HIV感染）患者显著增多外，器官移植后接受免疫抑制剂或患自身免疫性疾病患者亦 显著增多。另一方面，各种诊断技术包括CT、正电子体层摄影（PET）、支气管镜、纵隔 镜及影像辅助的胸腔活检等的发展，增加了真菌感染诊断率。同时，新药的出现为医生提供 了更多的治疗选择。ATS1988年肺部真菌感染指南仅覆盖了HIV感染者，且其后出现了 诸多新药，因此，本次发布的指南几乎为全新内容。本指南覆盖了重症监护病房中日益常见 的念珠菌和曲霉菌感染，并提供了新药最佳用法，为已存在及尚未出现的真菌感染提供了推 荐意见。 本报现选取部分指南推荐内容进行介绍，并邀请中国医学科学院北京协和医院刘正印教 授进行要点介绍及评论。 指南推荐 抗真菌药物 ●多烯类：对于重症真菌感染，脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选，其脂质制剂（脂质 体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物）肾毒性较小（AⅡ），推荐用于肾功能不全或同 时应用多种肾毒性药物患者（DⅡ）。 ●三唑类：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易与其他药物发 生相互作用，故对于接受该类药物治疗患者，应监测血药浓度（AⅡ），且对于肾功能不全 患者，氟康唑剂量减半（BⅢ）。 ●棘白菌素类：为全新的抗真菌药物，主要通过抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏 真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。 组织胞浆菌病
重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南(转载) 欧阳光明（2021.03.07） 重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南 重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且I FI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，以便指导和规范我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定出《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》。咸阳215医院神经外科谢国强 一、重症患者IFI的流行病学 （一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为2 0%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势。 （二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌 ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加。 （三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率 ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。
侵袭性真菌感染诊疗指南 【概述】 侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)是指侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌血症以及血行播散导致的全身皮肤黏膜感染，过去称为深部真菌感染或系统性真菌感染，现统一命名为IFI。 【IFI诊断】 儿科IFI的诊断尚无标准。根据2010《中华内科杂志》编委会制定的血液病、恶性肿瘤患者IFI的诊断标准与治疗原则(草案)，2009年《中华儿科杂志》编委会制定的儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南以及欧美国家有关诊治指南，IFI 诊断采用分级诊断模式。 分级诊断由宿主(危险)因素、临床证据、微生物学证据和组织病理学4部分组成，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别：1.确诊：宿主(危险)因素+临床证据+组织病理学和(或)有确诊意义的微生物学证据；2.临床诊断：宿主(危险)因素+临床证据+有临床诊断意义的微生物学证据；3. 拟诊：宿主(危险)因素+临床证据。 【IFI治疗药物】 1. 两性霉素B及其含脂制剂： 适应症：可用于曲霉菌、假丝酵母菌、隐球菌、组织胞
浆菌等引起的感染。 用法： 1)静脉滴注:①两性霉素B 0.5~1mg/(kg.d),开始先以 0.1mg/(kg.d)给药,逐渐增加到足量。②两性霉素B含脂制剂:适用于无法耐受两性霉素B患者；肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。目前有3种制剂，包括两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)、两性霉素B脂质体(L-AmB)。推荐剂量：ABLC为5mg/kg，ABCD为3~4mg/kg，L-AmB为3~5mg/kg。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注。 2) 椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌脑膜炎病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射：首次0.01mg,用蒸馏水稀释后缓慢注入。以后每天1次，剂量渐增，约1周内增至每次0.1mg。以后每隔1~3天增加0.1mg，直至每次0.5mg为止，不超过0.7 mg。 2.伊曲康唑： 适应症：可用于曲霉菌、假丝酵母菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。 用法：4mg/(kg.d)开始，可逐渐加量至12mg/(kg.d)。 3. 5-氟胞嘧啶： 适应症：敏感假丝酵母菌和隐球菌所致的严重感染。 用法：50~150mg/(kg.d)，分4次口服。单独应用易导致
恶性血液病合并侵袭性真菌感染的治疗方案及临床分析 发表时间：2018-07-13T16:34:49.460Z 来源：《健康世界》2018年10期作者：林玉华赵林海闫波吕富刚田旭刘旭鑫 [导读] 血液病的诱因很多，如；遗传、污染、化学因素、物理因素、生物因素、免疫力等众多因素所致 鸡西市人民医院 158100 摘要：血液病的诱因很多，如；遗传、污染、化学因素、物理因素、生物因素、免疫力等众多因素所致。这些诱因是现代化学工业的产物，促使血液病每年呈上升趋势，它是一种现代病。以前，缺乏血液病方面的技术和临床经验少，被人们称之为“不治之症”。可是随着我国医学研究的迅速发展，血液病的治疗技术和效果有了明显的变化。强化化疗和造血干细泡移植等先进技术在临床上应用广泛，很多类似疾病达到了很明显的治疗效果，技术水平世界领先。然而，恶性血液病合并侵袭性真菌感染，病情相对严重，死亡率较高，是血液病患者病情加重和死亡的主要原因之一。恶性血液病侵袭性真菌感染合并IFI的特点，应该是及早发现，及时处理。合理应用药物，减少发病率，延长生命，是当前医学研究的重点。 关键词：恶性血液病；侵袭性；真菌感染；治疗方案；临床分析； 恶性血液病侵袭性真菌感染包括急性白血病、严重再生障碍性贫血、急性髓细胞缺乏症和骨髓移植受者。随着大剂量联合化疗、免疫抑制剂、广谱抗生素和造血干细胞移植的广泛应用以及老年人的增多，恶性血液病患者的真菌感染率也在不断增加。恶性血液病患者是不典型的IFI症状，诊断困难，预后差。真菌败血症的死亡率非常高，累积多脏器IFI的死亡率迅速增加。因此，对恶性血液病侵袭性真菌感染的早期诊断、合理控制IFI的危险因素、预防和治疗真菌感染的特点以及恶性血液病患者的预后具有重要意义。 一、治疗方案 1、骨髓移植 现代治疗血液病的药物大多应用激素、化学等方法，但副作用大，治愈率低，易复发。骨髓移植是用来治疗白血病，使白血病从不治之症变成可治愈的疾病，治愈率有所提高，但骨髓移植的资源很短，而且大部分捐献的骨髓与患者的HLA不一致，即使移植成功，复发率很高。中医药具有广泛的资源，利用中医治疗疾病，以促进造血再生激活骨髓造血功能。它打破了传统理论认为该病治疗简单的传统观点，针对不同的疾病采取不同的治疗方案，为中医药治疗血液病提供了系统的理论依据和治疗方法。取得了显著的临床效果，部分临床治疗效果远远超过发达国家。 2、西医治疗与中医治疗 血液病治疗一般分为西医治疗与中医治疗，西医治疗通常用以激素，免疫 及骨髓移植治疗。中医以中医药治疗原则一般以调节免疫为入手治疗。中西医结合疗法。通常中药发挥作用相对缓慢，而采用西药和西医支持治疗相对收效较快，经常性少量输血可明显提高中医药治疗的效果，而感染可明显使患者血红蛋白降低，及时发现感染和控制感染，客保持血红蛋白的稳定。辩证、辨病组方遗药与西医治疗措施结合是制度血液病治疗方案的重要依据。 应遵循：增效原则。病情严重阶段，应以中西结合为主，可依据中医临床表现辩证施治，亦可根据病理特点辨病施治，以中西协助发挥作用。减毒原则。由于长期应用西药可导致一些不良反应发生，而中医可针对西药的不良反应辩证治疗，可在服用激素、达那唑、康力龙、环孢素A的同时，利用祛邪扶正，清髓排毒类中药辩证施治能有效地预防或减轻上述药物的毒性和不良症状。中医辨证施治。中国在中医药治疗再生障碍性贫血方面积累了较丰富的临床经验，获得了较好的疗效。活血化瘀法：对一些无明显出血倾向，病程较长，有血瘀证象者加活血化瘀药，可提高疗效。 3、再生障碍性贫血 我国在中医药治疗障碍性贫血方面积累了很多经验，取得了很好的效果。在60年代初率先提出再障肾虚的的治疗，用补肾法。现已被认可。 补肾法：肾虚分为阴虚、阳虚和阴阳两虚三个症状，和随病情转化，亦和兼脾虚、血瘀等症。 肾阴虚；症状见头晕耳鸣、腰漆酸软、五心烦热、盗汗咽干、出血紫癜、舌红苔少或褐黑，治宜滋阴补肾。 肾阳虚；症状见面色苍白、乏力头晕、畏寒肢冷或便溏、出血少、舌淡齿痕苔白、治疗温阳补肾。 阴阳两虚；有阴虚阳虚症状，治宜阴阳双补。 常用药物：生熟地、山萸肉、女贞子、首乌、当归、枸杞、黄精、人参、党参、太子参、黄芪、阿胶、龟板胶、鹿角胶、鹿茸、补骨脂、仙灵脾、仙茅、肉桂、肉苁蓉、附片。 补脾肾法：对脾虚症状者，在补肾基础上酌用健脾药；重用黄芪、加茯苓、山药、白术、苍术、砂仁。 活血化瘀法：对那些未出现倾向，病程较长，有血瘀证象者在上述基础上加活血化瘀药，可以提高疗效。常用药：鸡血藤、丹参、赤芍、川穹、郁金、牛膝等。 清热解毒凉血法：主要用于急性再障或慢性再障合并感染及肝炎再障。中医辩证属于急劳，痴心妄行。常有高热、烦躁、头痛、咽赤、口干、龈血、皮肤紫斑、口舌血泡、舌红苔黄。常用药：紫草、旱莲、生地、玄参、麦冬、银花、连翘、黄连、栀子、板蓝根、知母、赤芍、丹皮、仙鹤草、侧柏叶、茜草、犀牛、水牛角。对月经过多或淋漓不尽患者，用益气摄血、凉血止血方药可达到满意效果。 4、经牏介导调控生血疗法 中医血液科专家关于中医理论血液病，出血瘀斑等出血倾向，是由于气血两虚、脾肾不足、经血亏损、气不摄血、血不归经、血液妄行等所致。可双向调节机体阴阳平衡、健脾益胃、补血养气、活血化瘀、止血消斑、恢复骨髓造血，双向调节机体免疫功能。 该方法提高机体免疫力，改善骨髓造血功能，改善血管通透性，增加血管弹性，能有效阻止皮肤及各器官出血的发生。工作治疗过程中可以使激素用量逐渐递减为零，最终代替激素。 总之，急性发作期应采用中西医结合治疗尽快控制病情。慢性期可以中医辩治为主，对减少溶血发作、改善贫血、预防并发症有重要意义。
通信作者:黄晓军,北京大学人民医院血液病研究所,100044 E mail:xjhr m@https://www.doczj.com/doc/e87310967.html, ?标准与讨论? [编者按] 侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。目前已知引起I F I最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。为了进一步规范I F I的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)中华内科杂志编辑委员会 诊断标准 一、定义 目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)的诊断标准一直存在争议,为给I F I下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(E ORT C/I F I CG)及美国真菌病研究组(MSG)的有关标准,对血液病/恶性肿瘤患者I F I的定义及诊断标准达成共识。定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。 二、确诊I F I (一)深部组织感染 1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。 2.酵母菌:从非黏膜组织用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。 (二)真菌血症 1.霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。 2.酵母菌:血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。 三、临床诊断I F I 至少符合1项宿主因素(详见附录1),且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2),1项微生物学标准(见附录3)。 四、拟诊I F I 至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录2),或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录3)。 附录1.宿主因素:(1)外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<015×109/L,且持续10d以上;(2)体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:①之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);②之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;③侵袭性真菌感染病史;④患者同时患有艾滋病;⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征;⑥长期使用类固醇激素(3周以上)。 附录2.临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。 1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽,胸痛,咯血,呼吸困难等)。 2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准:(1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。 3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):(1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。
重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南() 重症患者侵袭性真菌感染诊疗指南 重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，以便指导和规我国ICU医生的医疗实践，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国外研究进展和临床实践，制定出《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》。 一、重症患者IFI的流行病学 （一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院血源性感染的第四位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势。 （二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌 ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加。 （三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率 ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%～75%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。 （四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素 在ICU 中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关。 与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。 ICU患者IFI的高危因素主要包括：①ICU患者病情危重且复杂；②侵入性监测和治疗手段的广泛应用；③应用广谱抗菌药物；④常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病；⑤皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用；⑥器官移植广泛开展；⑦肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；⑧ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长。
真菌感染诊断和治疗指 南中华医学会 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007） ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、ICU患者IFI的流行病学 1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占%和%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。 2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。
《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授 近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。 与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。 IFI的分层诊断和定义 IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。 微生物标准:①痰液或支气管肺泡灌洗液培养、直接镜检或细胞学检查发现霉菌或新型隐球菌,鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查或培养呈霉菌阳性;②血液真菌培养阳性,无菌体液经直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,未留置尿管的情况下,连续2
重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007） ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、ICU患者IFI的流行病学 1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。 2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。
美国胸科学会（ATS）发布肺部真菌感染治疗指南 2011-12-12 09:56 来源：医学论坛网 2011年1月1日，美国胸科学会（ATS）发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南，就新药、新治疗手段及新出现的真菌种类进行了介绍，为1988年ATS肺部真菌感染指南发布以来的首次更新。 美国ATS真菌感染专家组主席、梅奥医院安德鲁·林佩尔（Andrew Limper）教授说，近年来，肺部真菌感染的发病率、诊断率及临床严重程度均显著增加，除免疫抑制相关疾病（如HIV感染）患者显著增多外，器官移植后接受免疫抑制剂或患自身免疫性疾病患者亦显著增多。另一方面，各种诊断技术包括CT、正电子体层摄影（PET）、支气管镜、纵隔镜及影像辅助的胸腔活检等的发展，增加了真菌感染诊断率。同时，新药的出现为医生提供了更多的治疗选择。ATS1988年肺部真菌感染指南仅覆盖了HIV感染者，且其后出现了诸多新药，因此，本次发布的指南几乎为全新内容。本指南覆盖了重症监护病房中日益常见的念珠菌和曲霉菌感染，并提供了新药最佳用法，为已存在及尚未出现的真菌感染提供了推荐意见。 现选取部分指南推荐内容进行介绍。 指南推荐 抗真菌药物 ●多烯类：对于重症真菌感染，脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选，其脂质制剂（脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物）肾毒性较小（AⅡ），推荐用于肾功能不全或同时应用多种肾毒性药物患者（DⅡ）。 ●三唑类：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易与其他药物发生相互作用，故对于接受该类药物治疗患者，应监测血药浓度（AⅡ），且对于肾功能不全患者，氟康唑剂量减半（BⅢ）。 ●棘白菌素类：为全新的抗真菌药物，主要通过抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。 组织胞浆菌病 ● 对于免疫健全者，不推荐对肺内结节和多数支气管结石行抗真菌治疗（DI和BⅢ），若合并咯血等可行支气管镜或手术干预（BⅡ）；对于患纤维化性纵隔炎者，可予伊曲康唑（200 mg，bid）治疗12周（CⅢ），若有改善，可延长治疗至12个月（CⅢ），不推荐予抗纤维化药物或全身性糖皮质激素（DⅡ），若有