手性药物质量控制研究技术指导原则
一、概述
三维结构得物体所具有得与其镜像得平面形状完全一致,但在三维空间中不能完全重叠得性质,正如人得左右手之间得关系，称之为手性。具有手性得化合物即称为手性化合物。手性就是自然界得一种基本属性,组成生物体得很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质得手性氨基酸除少数例外，大都就是L-氨基酸;组成多糖与核酸得天然单糖也大都就是Ｄ构型。作为调节人类得相关生命活动而起到治疗作用得药物,如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境,则不同得立体异构体所产生得生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说得含手性中心得化合物外,还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素得化合物。在本指导原则中所指得手性药物主要就是指含手性中心得药物，其它类型得手性药物也可参考本指导原则得基本要求。
手性药物就是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心)得药物,它包括单一得立体异构体、两个以上(含两个）立体异构体得不等量得混合物以及外消旋体。不同构型得立体异构体得生物活性也可能不同,大致可分为以下几种情况【1】：
1)药物得生物活性完全或主要由其中得一个对映体产生。如S －萘普生在体外试验得镇痛作用比其Ｒ异构体强3５倍。
2)两个对映体具有完全相反得生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵得右旋异构体为阿片受体得激动剂,而其左旋体则为阿片受体得拮抗剂。
3)一个对映体有严重得毒副作用。如驱虫药四咪唑得呕吐副作用就是由其右旋体产生得。
4）两个对映体得生物活性不同，但合并用药有利。如降压药－萘必洛尔得右旋体为β-受体阻滞剂,而左旋体能降低外周血管得阻力,并对心脏有保护作用;抗高血压药物茚达立酮【2】得R异构体具有利尿作用,但有增加血中尿酸得副作用,而Ｓ异构体却有促进尿酸排泄得作用,可有效降低R异构体得副作用,两者合用有利。进一步得研究表明, S与Ｒ异构体得比例为１:４或１:8时治疗效果最好。
５)两个对映体具有完全相同得生物活性【3】。如普罗帕酮得两个对映体都具有相同得抗心率失常作用。
正就是由于手性药物得不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异,美国FDA在其关于开发立体异构体新药得政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时,应分别获得该药物得各立体异构体,进行必要得比较研究,以确定拟进一步开发得药物。所以手性药物药学研究得主要任务就就是为药物得筛选与进一步研究提供足够数量与纯度得立体异构体。本指导原则就是在一般化学药物药学指导原则得基础上,并充分考虑手性药物得特殊性而起草得，其目得就是为手性药物得药学研究提供一般性得指导。本指导原则中所说得手性药物主要针对单一得立体异构体、两个以上（含两个)立体异构体组成得不等量混合物。
由于手性药物得研发就是一项探索性很强得工作,情况也比较复杂,所以在使用本指导原则时,还应具体问题具体分析:在遵循药品研发得自身规律以及手性药物一般要求得基础上,根据所研制药物得特
点，进行针对性得研究。如采用本指导原则以外得研究手段与方法，则该方法或手段得科学性与可行性必须经过必要得验证。
二、手性药物药学研究得基本思路
手性药物药学研究得基本思路为：除了要遵循已有得各项药学研究指导原则外，还需要针对手性药物得特点进行研究。各项研究得具体要求如下:在原料药制备工艺研究时,应根据手性中心得引入方式,采取有效得过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应产物得光学纯度；在结构确证时,需根据化合物本身得结构特点,并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有得研究基础,选择合适得方式来证明该药物得绝对构型;在选择制剂得剂型、处方与工艺时,应注意保持手性药物构型得稳定，不产生构型变化;质量研究时,应结合工艺与各手性中心得稳定性确定需研究控制得立体异构体杂质，并注意验证各种手性分析方法得立体专属性;在制订质量标准时,应综合各方面得研究数据,合理有效地监控产品得光学特性与光学纯度;在稳定性研究时,应设立灵敏、立体专属性得光学纯度检测指标，以监测构型得稳定性。
各项药学研究之间也就是紧密联系、相互印证得,需要随时参考其它研究得结果，以使整个药学研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间得关系:
(一）结构确证研究与原料药制备工艺间得关系
对于通过化学合成制备得手性药物来说，在确证其构型时,应充分利用从制备工艺中所获取得信息,为结构确证提供必要线索,从而使结构确证研究更容易进行。当原料药中得某一个手性中心就是从起始原料或试剂中引入得,并且在后续得反应过程中,该手性中心并未受到影响,或对手性中心构型得影响就是明确而定量发生得,此时，如果该
起始原料或试剂得立体结构就是已知得,根据已知得原材料立体结构及相关得制备工艺，通过经典得化学相关法即可确证原料药中该手性中心得构型。
在鉴定立体异构体杂质得结构时,也可以结合制备工艺中各步反应得机理与可能得副反应来综合分析,确定杂质得可能结构范围后,再选择针对性强得结构确证方法加以验证,以减少杂质结构确证研究得工作量,降低其难度。
分析确定了在工艺中产生得立体异构体或其它杂质得结构后,还可以帮助我们进一步了解反应得机理，优化工艺条件,尽量减少反应副产物得生成。所以杂质得结构确证反过来又可以指导工艺得优化。
（二)质量研究及标准制订与其它研究间得关系
1、与制备工艺间得关系
质量研究时应结合制备工艺,分析工艺中可能产生得手性杂质，确定须在质量研究中分析检测得目标杂质，然后根据这些杂质就是属于非对映异构体还就是对映异构体,选取合适得分析方法，并且有针对性地对这些杂质得检测方法进行验证。
质量标准得控制必须与原材料得源头控制及生产得过程控制相结合才能切实控制上市产品得质量,尤其对于含多个手性中心得药物更就是如此。因为立体异构体得数量与手性中心得数目成指数关系,在手性中心较多(一般大于或等于3)时,仅通过终产品得质量标准来控制所有得立体异构体杂质,在技术上有一定得难度,有时甚至做不到。这时一定要根据工艺中手性中心得引入方式,合并采用源头控制及生产得过程控制，来全面控制产品得光学纯度。这样既能有效地控制产品得光学纯度,又能合理地降低终产品质控得难度。
其次，通过了解制备工艺,可以帮助我们全面掌握产品得质量控制情况,分析可能产生得工艺杂质,从而在标准中进行合理得控制。对于手性药物来说，我们可以通过了解手性中心得引入方式，分析各种手性杂质产生得可能性,在采用科学合理得分析方法获取足够数据得基础上，才能明确在质量标准中需控制得各种立体异构体杂质。
２、与稳定性研究间得关系
首先，质量研究应对稳定性研究中采用得手性分析方法进行全面得验证工作,以保证分析方法得立体专属性。其次,根据稳定性研究中手性杂质得变化情况,判断手性药物得构型在各种环境因素得影响下，以及放置过程中就是否稳定，就是否有构型变化现象得产生,从而确定就是否需在质量标准中控制这些手性杂质。
三、原料药得制备
单一得立体异构体得制备方式主要有两种:一就是在动植物体内天然生成或生物转化产生得,再通过分离提取得到；二就是合成或半合成得方式，其中也包括某一步或几步反应采用生物催化方式。由于第一种方式得机制比较复杂,且除分离提取外，对其工艺得控制与通常情况下所采用得合成得方式不同，故在本节内容中主要针对第二种方式进行阐述,第一种方式也可参考本节得主要原则。
手性药物作为一类特殊得化学药物,对其制备工艺得研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究得指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时,手性药物得一个特殊点在于:在研究与制备过程中需要随时关注手性中心得变化,并控制其光学纯度。基于手性药物得这一特点,在研究其制备工艺时,应遵循得一个重要原则就是：对所有得手性原料与试剂均应控制其光学纯度,引入手性中心后得各反
应中间体也应结合反应机理,对可能产生得立体异构体杂质进行有效得分离、控制。这样就能与终产品得质量控制相结合,达到全面控制产品光学纯度得目得。
由于手性中心得引入方式不同,在工艺中控制光学纯度得方式也各有不同,所以下面将根据手性中心得引入方式分别进行阐述:
(一)直接从起始原料或试剂中引入
在此情况下，终产品中得手性中心就是从光学纯得起始原料或试剂中引入得,在后续得制备过程中,不再涉及手性中心得构型改变,或涉及到得构型改变就是可控得。因此,终产品得光学纯度主要取决于以下两个方面:起始原料或试剂得光学纯度;后续反应过程就是否会影响到已有得手性中心,从而产生构型变化得可能性及程度。所以在进行工艺研究时，首先要采用立体专属性得分析方法严格控制起始原料或试剂得光学纯度，制定合理可行得手性杂质得限度。其次要根据后续反应得机理,充分分析后续反应就是否会影响已有手性中心得构型，如可能会产生影响时，应研究与优化工艺条件,尽量避免或减少构型变化得产生。
由于在后续反应中存在构型变化得可能性,所以,在制备工艺中仅控制起始原料或试剂得光学纯度就是不充分得,尤其就是当终产品中存在多个手性中心，且难以对终产品中得所有立体异构体杂质进行有效控制时，就需要结合工艺中得过程控制来综合控制终产品得光学纯度。这就要求在进行工艺研究时，对引入手性中心后得每步反应得中间体中得立体异构体杂质进行检测,分析与监测构型变化得可能性。如没有发生构型变化,则只需根据工艺优化与验证得结果,在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可;如可能会发生部分构型变化,则除了需严格控制工艺操作参数外,还需采用可靠得指标对中间体得光学纯度
进行控制，即对该步反应中间体中得立体异构体杂质进行严格得控制。
总之，在此种情况下,除了需对手性中心引入得源头——起始原料或试剂进行光学纯度控制外,还需根据终产品质控得难度分别采用上述不同得过程控制方式,以切实控制终产品得光学纯度。
(二)不对称合成
此种情况就是指采用立体选择性或专属性得反应(包括酶催化反应)在分子中引入所需构型得手性中心,所以终产品得光学纯度直接取决于该步反应得立体选择性。为保证所采用方法得立体选择性，首先应尽可能查阅相关得文献资料,充分了解所用不对称合成反应得反应机理、反应条件、立体选择性等,以选取合适得反应;其次，在工艺研究中应对该步不对称反应得工艺操作参数进行筛选优化，并对产物得立体异构体进行严格得监测,确定该步反应得工艺条件与反应产物得光学纯度控制指标。引入手性中心后,进行后续反应时仍可能产生构型变化,故同样需要根据终产品质控得难度分别采用不同得过程控制方式,来综合控制终产品得光学纯度。此外,不对称合成中有可能使用一些毒性较大得催化剂,在后处理过程中应注意控制其残留。在质量研究中对这些催化剂得检测方法进行研究与验证,并在质量标准中对其残留量进行控制。
两个以上(含两个)立体异构体组成得不等量混合物得合成主要就是通过不完全得立体选择性反应得到得,此时在进行制备工艺研究时，其主要任务就是确定合适得工艺参数,保证能稳定地获得组成固定并符合要求得混合物。
(三）消旋体得拆分
此种方式就是指采用手性拆分试剂与外消旋得中间体或终产品反应生成非对映异构体,分离纯化得到所需得非对映异构体,再去掉手性拆分试剂,从而得到所需构型得手性化合物。在此工艺中影响终产品得光学纯度得因素有:手性拆分试剂得光学纯度、分离纯化就是否完全、拆分及后续反应得构型变化。针对以上影响因素,要控制终产品得光学纯度,可采取以下措施：首先应采用光学纯度尽可能高得拆分试剂;其次，应尽量纯化与拆分试剂反应所得得非对映异构体,因为这就是控制成品光学纯度得重要步骤。在这两个措施中,均应采用合适得方法严格控制试剂与产品得光学纯度。
除此之外,随着手性拆分技术得进步,也可以采用制备型得手性色谱技术来直接分离对映异构体,从而得到所需得目标化合物。
总之,在手性药物制备工艺研究中,如果能充分考虑从工艺中对产品得光学纯度进行有效得全程控制，就能从源头上控制产品得质量。尤其就是当终产品得质量标准难以全面有效地控制其光学纯度时,就更应该重视制备工艺研究中得过程控制。
四、结构确证
由于手性药物具有立体结构,并且在非手性条件下,对映体一般具有相同得熔点、溶解度、色谱保留行为、红外光谱（Inｆｒａred Sｐｅcｔrｏscoｐy,IR)、核磁共振谱(Nucｌeaｒ MａｇnｅtｉｃResonanｃe,NMＲ),因此手性药物结构确证具有一定得特殊性,在进行结构确证时,除应符合结构确证得一般原则外,还应特别注意对其构型进行研究与确证。
(一）手性药物结构确证得基本原则
手性药物结构确证得总体原则：应注意确证手性药物分子得绝对构型,对各手性中心得绝对构型就是Ｒ还就是S(或其它得绝对构型表示方式)均应确证清楚。对于单一得立体异构体，只需确证该分子中各手性中心得绝对构型;而对于立体异构体得混合物,则需要对各立体异构体得绝对构型及立体异构体间得比例进行确证。
构型得确证方法大体分为两类:直接法与间接法。直接法就是指只需通过某一单一得方法即可确证手性药物得构型,例如,单晶X射线衍射法(Ｓiｎgle－crystａｌX-ｒay Ｄifｆｒacｔｉon,SＸR D);间接法就是指仅靠对待测物进行分析,尚难以确证其构型,而需综合其它数据，如与其同系物得相关分析数据相结合才能确定待测物得构型。例如，比旋度、手性色谱、核磁共振以及旋光光谱(OpｔicaｌRoｔatoｒｙ Dispeｒsiｏn,ORD)、圆二色谱(Circular Dic
ｈｒｏism,CD）等分析方法都属于间接法。化学相关法也属于间接法。
除下面介绍得仪器分析方法外,也可采用化学相关法确证手性药物得构型。在手性药物得制备过程中构型得变化就是已知得情况下,根据起始原料得构型、化学合成方法得立体选择性以及各中间体得立体结构也可间接获得最终产品(药物)得构型信息。该方法在仪器分析方法成熟以前使用较多。
在确证手性药物得结构时,可采用常规方法确证药物得结构式；然后再根据手性中心得数量、起始原料得构型、化学合成方法得立体选择性、文献数据、对照品等相关信息,有针对性地选用比旋度测定、手性高效液相色谱法(Ｈigh Ｐerforｍaｎce ＬiqｕidＣhroｍat oｇraphy，ＨPLC）或气相色谱法(Gａs Ｃｈｒomatography，GC)、化学相关法、ＳＸRD、CＤ、ＯRＤ以及奥氏核效应(Nuclear Ｏvｅr hauser Effect,NOE）差谱等方法对其绝对构型进行确证。因为比
旋度测定相对比较简便,且与分子得构型有一定得相关性,所以一般情况下比旋度就是必需得检测项目之一。
此外,在绝对构型得确证中,为保证结果得准确性,除采用一种方
法外，需考虑采用另一种方法加以确认。
(二）手性药物构型确证得主要方法
下面对手性药物构型确证得主要方法分别进行简要介绍。
1.Ｘ射线衍射法(X－rａy Diｆｆraｃtｉon,ＸＲD）
由于单晶X射线衍射法可以独立确定分子得绝对构型，所以在其她相关信息比较缺乏得情况下，如要确证手性药物得绝对构型,建议采用单晶X射线衍射法。
?单晶Ｘ射线衍射法就是通过单色X光源,常用CuＫα(1、5417８?）与Mo Kα(0、71073?）对具有一定几何尺寸大小（0、01-1.０0ｍm)得药物单晶体样品(由多个晶胞组成)进行X射线衍射实验,记录衍射数据并经相位计算即可获得药物分子立体结构得相关定量信息，如药物分子得相对或绝对构型以及药物晶体中存在得结晶水/溶剂含量与位置等一系列信息。
通常可采用四圆衍射仪(低功率光源)、CCD衍射仪(低功率光源）或ＩP面探测仪(高功率光源)进行手性药物分子构型得测定。
单晶Ｘ射线衍射法测定分子绝对构型包括直接与间接两种方法：直接法:其测定原理就是应用不同化学元素对Ｘ射线得反常散射(色散)效应。若待测药物样品仅含有C、H、Ｎ、O元素时，应使用CｕKα辐射,衍射实验得θ角度不低于57o;若待测样品中含有原子序数大于10得元素时，可以应用ＭｏKα辐射,衍射实验得θ角不低于2５ｏ。
间接法:利用分子结构中部分已知构型得基团确定分子构型。衍射实验采用Ｃu Kα或Ｍo Kα辐射均可。
应注意得就是:由于单晶X射线衍射结构分析得对象仅为待测样品中得一颗晶体,样品缺少普遍性，需对药物样品进行粉末Ｘ射线衍射(Poｗｄer X-ray Diｆfraｃtion，PXＲＤ)实验,用单晶结构数据计算该构型手性药物得理论粉末Ｘ射线衍射图谱，并与实验粉末X 射线衍射图谱比较,当二者一致时即可证明衍射用单晶具有普遍性,从而确定手性药物得构型。
２.圆二色谱
该项测试得原理主要就是通过测定光学活性物质(待测物)在圆偏振光下得Ｃotton效应，根据Ｃotton效应得符号获得药物结构中发色团周围环境得立体化学信息,并与一个绝对构型已知得与待测药物结构相似化合物得Cotton效应相比较,即可能推导出待测物得绝对构型。
此外对于一些具有刚性结构得环体系得羰基药物,通过比较其Ｃotton效应得符号并结合经验规律“八区律”,亦可能预言某些羰基药物得绝对构型。
3.旋光光谱
手性药物(溶液)在偏振光下存在旋光现象,其旋光值随入射偏振光波长得改变而改变。在同系物中，相同得化学反应使旋光值按相同得方向改变,而不改变其旋光得方向,通过比较相关化合物(药物)得旋光性,可得到手性药物得相对构型信息。如能得知药物旋光光谱得可测范围,则在一系列反应后,药物绝对构型可从用于制备该药物得底物构型推导得到。
应注意得就是,在采用该方法测定药物绝对构型时，应与绝对构型已知且与待测药物结构相同或相似化合物,在相同得实验条件下测定旋光光谱,以保证比较结果得可靠性。
４.核磁共振法
4、１ＮOE差谱
通过对具有刚性结构（或优势构象)药物分子中某一质子得选择性照射，致使与该质子在空间上距离较近得相关质子峰强度得增减与相互间偶合作用得消失，从而推测出相关质子在空间得相对位置,进而可获得药物得构型信息。
4、２通过测定手性衍生物得NMR来确定其绝对构型。
待测手性分子与已知构型得一对对映异构体反应,生成两个非对映异构体后，分别测定各自分子中氢得化学位移,通过化学位移得比较,并结合计算等方法,从而推导出该手性分子得绝对构型。
例如,Moｓｈeｒ法【５】就是将待测手性醇(或胺)与（R)或（Ｓ）－α-甲氧基-α－三氟甲基－α－苯基乙酸（MTＰA)反应生成相应得酯或酰胺,然后测定该酯或酰胺得核磁共振氢谱。由于该方法已事先研究确定了两种不同构型得手性醇(或胺)生成相应得酯或酰胺后,手性碳上得氢得化学位移得变化规律,所以根据实测得化学位移得变化情况即可确定该手性醇（或胺)得绝对构型。由此可见,这类方法也属于间接法，可用于判断创新药物得绝对构型。
五、制剂处方及工艺
手性药物制剂研究得总体目标与普通化学药物就是一致得,主要研究项目与思路总体上可以参照一般化学药进行。对于手性药物而言,处方及工艺研究得重点在于保证手性药物构型不变。手性药物构型得稳定情况也就是手性药物制剂剂型选择时需要考虑得重要因素,如其稳定得pH范围,固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素
得稳定情况等。如果研究显示手性药物在溶液状态下构型不够稳定，可发生构型变化,则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型。
手性药物处方筛选及工艺研究得重点就是通过选择适宜得辅料与工艺条件,避免引起手性药物构型得转变。研究中应通过相应得验证实验证明选择得处方及制备工艺不会引起手性药物构型得变化。研究验证工作可以在处方筛选与工艺研究过程中进行,增加对手性药物立体异构体得考察，以证明某一处方或某一工艺条件下药物构型得稳定。如考察不同pH值得系列处方,或某一处方灭菌前后药物立体异构体得变化情况等,从而确定该处方或工艺条件下，手性药物构型得稳定情况。同时,研究验证工作也可以在确定初步得处方与制备工艺后,在制剂得稳定性评价中进行,即对制剂基本项目考察合格得样品,在选择两种以上处方样品进行影响因素考察时，增加考察药物构型得稳定情况,进而筛选出相对合理得处方。
六、质量研究与质量标准
(一)质量研究
1.研究项目得确定
比旋度、立体专属性得鉴别项、立体异构体杂质检查以及立体专属性得含量测定等就是反映药物立体化学特征得检测项目,在质量研究中要综合考虑药物研发得全过程确定研究项目。鉴别、光学纯度检查与含量测定等项目得取舍可统筹考虑,如果鉴别与检查项能够控制其光学特征与光学纯度时,含量测定可采用非立体专属性得测定方法。
2.分析方法及其选择
分析方法直接关系到分析结果得准确性，因此,选择合适得光学纯度分析方法就是手性药物质量研究得首要问题。
一般情况下,比旋度可按照药典附录得要求进行研究,需要注意得就是选定得光源等测定条件应使测得得比旋度数值适中,能较灵敏地反映药物得光学特性;必要时除使用通常得钠灯光源外,还可选用汞灯等特定光源。影响比旋度数值得因素较多,包括使用得溶剂、测试液得浓度、测定时得温度、产品得化学纯度、光学纯度及仪器数据得正常波动等，因此,该数值得变化并不一定能灵敏、准确地反映出立体异构体含量得变化。通常情况下,仅采用比旋度作为光学纯度得质控指标就是不完善得，该方法需与其它立体专属性更强、灵敏度更高得分析方法相结合,才能较好地控制产品得光学纯度。天然来源得具有多个手性中心得药物如果难以进行立体异构体杂质得控制,且试验或文献数据证明其构型不易发生改变时，可仅用比旋度范围对其光学特性进行一定得控制。
理论上,非对映异构体之间可采用非立体专属性得方法进行分离检测,故以下仅针对对映异构体杂质得检测方法进行阐述。从方法得专属性及灵敏度考虑,一般多采用手性分离得方法检测对映异构体。ＨPＬC、GＣ、毛细管电泳法(Ｃapillａｒy Ｅleｃtrophｏｒesis,ＣE)、超临界色谱法(Supｅrcritiｃaｌ Fluｉｄ Chrｏmatoｇrａph y,SFC)及薄层色谱法(ThｉｎLayer Chrｏmａtｏgrａｐhy,TLC)在这方面都有研究应用，但以前三者得应用较多。
色谱法拆分药物对映体可分为直接法与间接法两类。直接拆分法就是指不经衍生化而直接分离对映体药物,可以分为手性固定相(Chir al Stationaｒy Ｐｈase, ＣSＰ)法与手性流动相添加剂（Ｃｈiral
Mobile Phasｅ Additive, CＭPA)法。前者就是将手性源合成到普通固定相上,形成手性固定相。虽然手性固定相得制备有一定难度，且手性柱通用性差、供试品有时需作柱前衍生化处理等，但就是该法得色谱系统稳定性好、方法重现性较好、使用方便,所以在手性药物得研究中应用较多。后者就是在流动相中加入手性选择剂而在普通色谱柱上分离手性化合物,其优点就是可采用普通得非手性柱、操作简便、分析过程较少发生消旋化;通过改变CMPA得种类、浓度及流动相组成等多种途径可优化分离条件,并控制出峰顺序。该方法得缺点就是其色谱系统稳定性较差,平衡时间较长,CMPA消耗较多,某些CMPA欠稳定,且有时干扰检测;CＭＰA有时需要自行合成,不如手性固定相法方便。但因其制备难度小于CSP,在进行手性药物前期研究时,因不易获得商品化得ＣＳP，本法仍有较高得应用价值。间接拆分法主要就是指手性试剂衍生化法(Cｈiｒaｌ Reagｅｎt Derivatｉzatiｏｎ, CRD）,其原理主要就是利用对映体混合物在预处理或前置柱中先与高光学纯度得手性衍生化试剂反应,生成一对非对映体,然后利用她们在理化性质上得差异,在非手性柱(也可用手性柱)上加以分离。此法涉及供试品得化学转化与分离等预处理过程,有时可引起某一对映体组分得消旋化、损失或富集，且手性衍生化试剂得光学纯度及衍生化反应得速率或收率等都会影响分析结果得准确性，研究中应加以关注。
3．分析方法得验证
方法得验证应参照分析方法验证得技术指导原则,对于光学纯度检查方法得验证，立体专属性就是考察得重点。立体专属性系指在其它手性杂质可能共存得情况下,采用得方法能正确测定出被测物得特性。
方法专属性得验证,可采用消旋体或与对映异构体混与进样得方式考察对映体间得分离度。同时需要考虑产品中其它有关物质对异构体检测得影响,可采用各步反应得中间体(尤其就是后几步反应得中间体)、粗品来进行系统适用性研究，考察各杂质与各立体异构体峰相互间得分离度就是否符合要求。另外,还可用酸、碱、光、热、氧化等适度破坏试验来验证该方法能否避免降解物对对映体检测得干扰。一般情况下,其它有关物质得检查已有专门项目进行控制,如有必要,可通过选择检测波长等方法避免其它有关物质对异构体检测得干扰。
4.定量方式
定量方式一般有峰面积归一化法、主成分自身对照法、异构体杂质对照品法。
因为两对映体得紫外吸收特性相同,如果主成分与其异构体含量或定量限在同一线性范围,采用峰面积归一化法定量更为简便、快捷;否则，可采用主成分自身对照法。当使用异构体杂质对照品法时,应注意对该对照品得制备工艺与构型进行详细研究,并制订其质量要求。
(二)质量标准
１、手性药物光学纯度控制得原则
手性药物质量标准得构成与化学药物基本相同,特点就是质控项目要体现其光学特征得质量控制。在手性药物质量标准得制订过程中，需要紧密结合制备工艺,确定针对性得质控项目,以有效控制产品得质量。制订质量标准时要根据对映异构体杂质得生物活性(毒性)、原料药得制备工艺(生产中得过程控制、生产得可行性及批与批之间得正常波动)、制剂工艺(制剂过程中就是否发生构型转化)、稳定性考察(贮藏过程中就是否发生构型转化)等得研究结果及批次检测结果
来确定质量标准中需控制得立体异构体及其限度。需控制得立体异构体杂质应根据上述研究得结果加以确定,限度得确定则应首先考虑杂质得安全性。一般情况下，生物活性较强得对映体杂质,需根据研究结果严格控制其限度。在上市消旋体药物基础上研发得单一对映体药物，经临床验证其对映体杂质得毒副作用相对较小时，限度可适当放宽。非对映体杂质如能采用普通色谱方法进行检测,可按一般有关物质加以控制;毒副作用较大时,需单独控制其限度。
2.质量标准得制订
2、1原料药
【性状】项下得比旋度就是手性药物得特征之一，可以说明药品得光学特征(旋光方向)与大致纯度。一般不宜单独用以控制产品得光学纯度,需要与检查项下得异构体检查项相互补充，以较好地控制产品质量。对于含多个手性中心得药物，如难以在质量标准中对所有可能产生得立体异构体杂质进行直接控制时,可用比旋度范围作为其光学特征与纯度得粗略控制方法。此时,由于该方法得局限性,需与严格得生产过程得质量控制相结合,并在充分考察产品质量得基础上，制订比旋度得范围。
【鉴别】项目得设立需要根据质量标准得整体情况综合加以考虑。已制订比旋度检查或立体异构体检查项时,可不考虑鉴别方法得立体专属性；否则,需要制订反映药物光学特征得鉴别方法。
【检查】项下立体异构体得检查就是手性药物重要得质控项目之一。对于单一对映体药物或两对映体以一定比例组合给药得药物，须制订立体异构体检查项,以控制立体异构体杂质或两对映体得比例组成;含两个手性中心以下得单一对映体药物,一般需要对生产与贮藏过
程中可能产生得各立体异构体杂质分别制订限度要求；含多个（2个以上）手性中心得单一对映体药物,由于建立分析方法难度较大,可在获得充分得安全性信息基础上,结合制备工艺得具体情况、过程控制措施与稳定性考察得结果,仅对生产与贮藏过程中产生得及毒性(生物活性)较大得立体异构体杂质作单独控制。
目前情况下,手性色谱法就是手性药物立体异构体检查常用而有效得方法,但该方法不能直接反映药物得光学特征,需要与性状项下得比旋度测定相互补充,以有效控制药品质量。
天然来源得手性药物经试验或充足得文献证明其构型不发生改变时,如氨基酸、糖类等,可以不制订立体异构体杂质检查项；而在性状项下,采用比旋度范围作为其光学特征得控制项目。
【含量测定】在鉴别与检查项能够反映手性药物光学特征与光学纯度时,可采用非立体专属性得测定方法。
２、２制剂
制剂质量标准光学特征与光学纯度控制项目得制订，需要考虑制剂过程、贮运过程对手性药物构型得影响。如果上述过程对药物构型有影响,则制剂质量标准中需要制订立体异构体得检查项目;反之,可不对原料药中引入得立体异构体杂质进行控制,但需要考虑制订反映药物光学特征得鉴别方法,尤其在该药物得消旋体或另一对映体已上市得情况下,鉴别方法得立体专属性更为重要。
七、稳定性研究
根据研究目得不同,稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留样试验等。手性药物稳定性研究基本原则与方法总体上与普通化学药物一致,但手性药物稳定性试验还需重点考察药物构型
得稳定性，即通过设立适宜得光学纯度检查项目与采用灵敏、立体专属性得检查方法(如立体异构体检查等）,考察原料药或制剂中手性药物得光学纯度或立体异构体比例变化情况。
一般来说,监控手性药物光学纯度得检测指标有比旋度及立体异构体限度检查。通常情况下,仅采用比旋度作为检测指标就是不完善得，很难准确地反映构型得变化情况。所以建议采用立体异构体限度检查这一比较灵敏得指标进行稳定性监控，并注意其实测数值得变化情况。另外,由于立体异构体包括对映异构体与非对映异构体,在选择监控对象时要考虑产品得结构特点,有时仅监测对映异构体可能并不全面。对于含一个以上手性中心得化合物，只有当所有得手性中心得构型均发生转变时，才会得到该手性药物得对映异构体，而这种可能性相对较小。实际上更可能发生得情况往往就是分子中仅有一个或两个手性中心得构型发生了改变,从而产生非对映异构体杂质。所以在这种情况下,应根据前期得相关试验数据、理论分析或文献调研得结果,针对性地监测相应得立体异构体得含量,以更准确地反映该手性药物构型得稳定性。
影响因素试验一般需进行热、湿、光照考察，也可以根据药品得性质设计其她试验,如考察pH值、氧化等因素对药品构型得影响;对于需要溶解或者稀释后使用得药品，如注射用无菌粉末，应考察临床使用条件下得稳定性。上述研究中均需注意考察药物构型得变化情况。
通过对手性药物加速试验与长期留样试验中药物构型稳定性得考察,可以反映药品在加速与正常贮藏条件下构型得稳定情况。
在制剂得稳定性研究中也要注意监控活性成分构型得变化。即使已证明原料药得构型在一般情况下就是稳定得,也不能保证其与制剂
中各辅料共存时,在特定得制剂工艺条件(酸、碱、溶液状态、高温等)下,构型仍然稳定。所以,仍有必要在制剂中监测其构型得稳定性。
八、名词解释
绝对构型(Absｏlute Ｃonfiｇｕrａtion)：手性分子中,不对称中心上各个取代基在空间得排列。本文中简称构型。
相对构型(Rｅlａtｉve Conｆｉguratｉon):手性分子中,不对称中心得构型就是通过与已知构型得手性中心或物质相比较而得到得。
R构型（R Confiｇuratｉｏn):手性分子中,连接到不对称中心碳原子上得不同原子或基团a，ｂ,c,d,以a＞b>c>d顺序排列。如果从中心碳原子到最小得基团ｄ方向,观察到a→ｂ→ｃ就是顺时针方向,则这个碳中心得构型被定义为R。
S构型(S Cｏnｆiｇuration):手性分子中,当连接到不对称中心碳原子上得a,b，ｃ,d就是不同基团时，以ａ>ｂ>c>ｄ顺序排列。如果从中心碳原子到最小得基团d方向,观察到ａ→b→c就是逆时针方向,则这个碳中心得构型被定义为S。
注：其它元素如P、S、Ｎ等或其它手征性形式得绝对构型得表示方法请参考相关专业书籍。
对映异构体(Eｎantiomｅrs):其分子为互相不可重合得镜象得立体异构体。
非对映异构体(Diaｓtereｏisｏmers）:对于分子中具有二个或多个不对称中心，并且其分子互相不为镜象得立体异构体,常简称为“非对映体”。
外消旋体(Ｒaｃemate):由等量得两个对映体组成得混合物。由于其作用相互抵消,因此表现为不能使偏振光旋转,因而无光学活性。
我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
2 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完 全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称 为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都 具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和 核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗等作用 的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异 构体所产生的药理效应就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合 物外，还包括含有手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。在本指导原则中 所指的手性药物主要是指含手性中心的化合物，其它类型的手性药物研发也可参考 本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立 体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同 构型的立体异构体的药理作用也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】 ： （1）药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇 痛作用比其R 异构体强35倍。 （2）两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵 的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 （3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋 体产生。 （4）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右 旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗 高血压药物茚达立酮【2】 的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进 一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 （5）两个对映体具有完全相同的药理作用【3】 。如普罗帕酮的两个对映体即具有 相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差 异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】 中要求在对手性药物进行药理毒 理研究时，应分别获得该药物的立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一 步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究 提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学相关技术指 导原则的基础上，充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药 学研究提供一般性的指导。本指导原则中所涉及的手性药物主要针对单一的立体异 构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本 指导原则时，还应具体问题具体分析，在遵循药物研发的自身规律以及手性药物一 般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则 以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。 在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型?1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 汇编 ●非临床研究(7项) ●化药（51项） ●审评一般原则（6项） ●技术标准/技术要求（13项） ●生物制品（26项） ●中药、天然药物（16项） ●药品注册相关法律、法规（36项） ●综合学科（8项）
非临床研究(7项) 药物安全药理学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513 颁布 药物单次给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物重复给药毒性研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物毒代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）20140513颁布 药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则（征求意见 20140513颁布稿） 药物安全药理学研究技术指导原则及起草说明（征求意见稿）20140513颁布
化药（51项） ◆化学药物长期毒性试验技术指导原则2007-08-13 颁布◆合成多肽药物药学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆药物遗传毒性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆已有国家标准化学药品研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临 2007-08-23 颁布床研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布理毒理研究资料综述 ◆化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药 2007-08-23 颁布学研究资料综述 ◆化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物一般药理学研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物稳定性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原 2007-08-23 颁布则 ◆化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物残留溶剂研究技术指导原则2007-08-23 颁布◆化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2007-08-23 颁布
手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异
指导原则编号： 【H】 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 二OO五年十一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品生产工艺 (23) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更原料药及药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40) 九、变更药品的包装材料和容器 (43) 十、变更进口药品的产地 (49) 十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独 进口的原料药的产地 (53) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (58) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (67) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (70) 参考文献 (72) 名词解释 (75) 著者 (76)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产证书或进口证书持证人（以下简称持证人），开展已上市化学药品的有关变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品生产所用原料药产地变更等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述当持证人拟考虑对产品进行变更，并拟向管理当局提出相应的变更申请时，应考虑或组织进行的相关研究验证工作。在完成相关工作后，申办人向各级药品监管部门提出的补充申请，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求进行。 为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品品质基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求，并参考了国外的有关文献而确立的，目的是为了帮助持证人有效地开展变更研
附件二 手性药物质量控制研究技术指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则 一、概述 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。具有手性的化合物即称为手性化合物。手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。 手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】： 1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。 2）两个对映体具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。 3）一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副
作用是由其右旋体产生的。 4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。 5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。 正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。 由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。