肿瘤免疫逃逸机制的研究进展
课程：高级细胞生物学
任课教师：XX 教授
指导教师：XX 教授
学生：XX
学号：XXX
班级：预防兽医
2014年12月
肿瘤免疫逃逸机制的研究进展
摘要：肿瘤免疫逃逸（Tumor Escape）是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体具有多种抗肿瘤免疫机制，但是肿瘤仍然能在机体内发生发展和转移是因为肿瘤能够产生免疫抑制因子：改变其表面抗原，通过Fas/Fasl反击机体的免疫等方法来逃避机体的免疫监视，发生免疫逃逸等。本文对肿瘤的免疫逃逸机制研究现状作一简单综述。
关键词：肿瘤；免疫；逃逸机制；研究进展
Advances in Tumor Mechanism of Immune Escape Abstact：Tumor escape means that tumor cells escape from the identify and attack of organism immune by various ways, so that it can survive and proliferate inner body. Body has multifarious methods to detect tumor, but tumor can develop and transform in body, that because of the suppressive effection caused by immune factors: change the surface antigen, by Fas/Fasl counterattek and so on, to escape from the immune monintor of body. This study is based on the current situation of tumor mechanism of immune escape.
Key words：tumor；immune；escape；advances
引言：肿瘤是目前威胁人类健康的最严重的疾病之一。Thomas和Burnet[1]提出免疫监视学说以来，人类科学家多年来一直致力于肿瘤学和免疫学的相关科学研究。机体存在多种精密的免疫监督机制以发挥和控制机体的抗肿瘤作用，包括特异性和非特异性的免疫机制、细胞和体液的免疫机制均发挥重要的作用，但即使有如此严密的控制机制，肿瘤仍可于体内发生并持续发展或转移，这证实肿瘤具有某种逃避免疫监视的功能。
肿瘤细胞有多种途径以逃避机体免疫系统的监视，主要包括：第一，肿瘤诱导抗原呈递的信号减弱；第二，免疫抑制因子上调，补充参与免疫抑制网络调节的细胞（细胞调节主要有调节性T细胞、骨髓的抑制性细胞、特殊的成熟以及不成熟的调节性树突状细胞的亚群）；第三，向共刺激信号的激活和Fas系统的反击也是肿瘤逃避免疫杀伤的基本手段。
肿瘤细胞在发生发展的过程中，由于突变等因素造成一些新抗原的表达，这些表达产物作被作为外源物，从而被机体的免疫系统识别和杀伤，使机体具有抵抗肿瘤的能力。肿瘤在人体免疫功能作用下仍然可以发生继而转移，该现象表明肿瘤具有其本身特有的保护机制。当机体发生肿瘤时，肿瘤细胞可以凭借多种方式逃避免疫系统的监控而分裂生长，这就是肿瘤的免疫逃逸。
1.抗原提呈细胞的抗原识别加工提呈障碍
1.1 MHC分子表达异常
1.1.1 MHC I类分子异常
为逃避免疫识别，肿瘤细胞采取不同的机制，包括修饰、下调或是降解细胞表面抗原。多数肿瘤细胞表面MHG I类分子存在表达下降或缺失情况。肿瘤细胞MHC I类的改变，会导致对免疫应答刺激信号的反应产生障碍，影响MHC抗原肽-TCR三元体结构的形成，MHC I类分子以及抗原加工提呈相关因子的改变，对肿瘤免疫应答第一信号的产生有直接影响[2，3]。HLA-I类存在于人类，抗原表达下降是细胞由正常向异常转化的过程，其下降的程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关关系。肿瘤细胞HLA-I类抗原的缺失或变异，使其不能被T 细胞识别，从而肿瘤得以逃逸，使其能在机体多重免疫监视下发生发展[4]。近年来有发现报道称，NK细胞表面存在着可识别MHC分子的杀伤抑制性受体(KIR)和触发性受体(KAR)，KIR包括属于免疫球蛋白超家族(IgSF)的p58、p70、p140等分子和属C型凝集素超家族的cD94／NKG2A等，分别识别不同的HLA位点或等位基因[5]。
1.2抗原加工途径缺陷或改变
为了逃避免疫识别,肿瘤细胞采取了不同的机制，包括修饰、下调或完全失去细胞表面抗原。为阻断CTL信号,肿瘤细胞通过失去白细胞上的抗原I类分子或改变表达使肿瘤抗原呈递发生异常，从而对CTL产生耐受。当某一种肿瘤细胞丢失一种能被CTL细胞识别的等位基因时，CTL不能对其发挥杀伤作用，同时，但癌细胞表达的其它等位基因能被NK细胞识别，传递阴性信号，导致NK细胞不对其发挥作用。某些肿瘤细胞可表达非经典的HLA I类分子，比如HIA-G和HLA-E。肿瘤的抗原分为肿瘤特异性抗原以及和肿瘤相关抗原，肿瘤特异性抗原由细胞在癌变过程中的基因产生，与正常细胞表面蛋白的差异较小，甚至仅个别蛋白质一级结构的部分氨基酸不同，且表达量通常不高，故其免疫原性非常弱，难以诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答[6]。肿瘤相关抗原指存在于肿瘤组织，其在细胞中表达量远远超过正常细胞的表达量，包括胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等[7]。肿瘤细胞的免疫原性尤其是其抗原的表达量和表达水平情况与机体的抗肿瘤反应有着相当密切的关系。同时在免疫攻击的压力之下，肿瘤细胞的抗原性以及反应性也可进一步发生着变化。
2.免疫抑制因子
2.1白细胞介素(IL)
2.1.1 IL-10
在肿瘤形成初期，IL-l0主要由肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及肿瘤细胞产生，后期则主要由
肿瘤细胞产生，IL-10可阻止或抑制抗原递呈细胞。诱导其表面HLA-I、Ⅱ类分子、CD80、CD86、CD40、CD54等出现低表达或不表达现象[8]。直接或通过功能性缺陷型APC使CTL 处于免疫无能的状态之下，此类无能的T细胞可以产生TGF-β，加重免疫抑制状态直接或通过抑制APC的抗原递呈和辅助信号传递功能而间接抑制Thl细胞的活化和Thl类细胞因子的产生[9]。IL-10还可导致T、NK细胞表面表达缺失，诱导效应性T细胞和NK细胞表面杀伤抑制受体和CD94／NKG2A的表达。从而影响NK、T细胞的活化，还会抑制性信号的平衡，上调肿瘤细胞表面HIA-G的表达。通过与KIR、CDl94／NKG2A等杀伤细胞抑制性受体的结合。发挥抑制T和NK细胞的抗瘤效应[10]。
2.1.2 IL-6
IL-6由包括肿瘤细胞在内的多种细胞共同产生，参与肿瘤细胞的增殖和分化肿瘤细胞能促进基质细胞及淋巴细胞产生IL-6，IL-6的升高与抗肿瘤的TH1细胞活性降低有关系[11,12]。IL-6／STA T3信号传导通路IL-6是一种多功能的、抗肿瘤凋亡因子，由包括肿瘤细胞在内的多种细胞产生，在许多细胞都中有着广泛的生物活性，它通过激活STA T3而起作用。随着STA T3的激活，继而形成一个二聚体，从细胞质转至细胞核。pSTAT3二聚体的出现引起了包括细胞凋亡抑制基因Bcl、Mcl-1、X2AP和Fas在内的许多基因转录的变化，从而调节细胞的生长、分化和生存[12,13]。研究证实，IL-6／STA T3信号传导通路存在于肿瘤的发展过程中，此通路在调节细胞信号方面，尤其是诱导细胞死亡上有其重要作用。STAT3是抑制肿瘤细胞生长、开发逆转肿瘤多药耐药、引起肿瘤细胞凋亡的抗癌药物的合适靶点，阻断IL-6／STA T3信号传导通路有望抑制肿瘤细胞增殖，促使细胞凋亡，并逆转多药耐药，继而达到治疗肿瘤的目的。
2.2 血管内皮生长因子（VEGF）
有研究报道，肿瘤细胞培养上清能明显抑制DC的分化，此作用可被抗VEGF抗体所阻断。多数肿瘤细胞都可以产生VEGF，包括血液系统恶性肿瘤以及结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌等[14]。血浆中VEGF水平增高和这些肿瘤有关，VEGF 作为第一个被发现的肿瘤细胞来源可促进瘤体内新生血管形成并且抑制DC分化的因子，其意义重大，VEGF可影响DC的分化与成熟，肿瘤组织DC功能下降，阻碍其抗原递呈的功能。进一步影响CTL的扩增、活化及瘤细胞对CTL杀伤的敏感性[15]。VEGF还可通过上调Bcl-2的表达来抑制瘤细胞的凋亡。在一定程度上限制了机体的有效抗肿瘤免疫[16]。VEGF 通过与其受体的相互作用调控血管的形成，为成纤维细胞和血管内皮细胞的植入提供基础，促进其血管支持物生成，最终导致新生血管的大量形成[17]。从而为肿瘤提供充足的血供并
影响抗肿瘤免疫反应的效果。
2.3 转化生长因子（TGF-β）
TGF-β可介导肿瘤细胞在机体的逃逸，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视功能而迅速增殖，为肿瘤自身的生存及发展提供有利环境。TGF-β参与免疫细胞的增殖、活化和分化，具有很强的免疫抑制效应。而且其可以对TGF-α产生拮抗，并抑制表皮生长因子(EGF)和白细胞介素等的作用。TGF-β还可以通过下调Bcl-2 mRNA表达而诱导免疫活性细胞凋亡[18]。TGF-β是最有效的肿瘤抑制因子，限制了机体对肿瘤的免疫应答，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。TGF-β抑制T细胞增殖作用可能是通过抑制c-myc基因的转录实现的[19，20]。在细胞的分裂周期中，TGF-β可以起到抑制调控细胞分裂作用的复合物，进而抑制细胞周期进程。
2.4 树突状细胞（DC）
树突状细胞对于抗肿瘤免疫信号的产生和维持十分重要，在抗原捕获、加工、提呈以及激活淋巴细胞产生免疫反应的相关反应中有相当重要的作用[21]。
3.Fas／FasL在诱导免疫逃逸中的作用
Fas，又名CD95或APO-1，是细胞凋亡的信号受体，通过与FasL结合从而诱导细胞的凋亡。肿瘤细胞既可通过表达FasL的T细胞凋亡而逃逸免疫监视，又可通过cFLIP调控DISC水平[25]，上调凋亡抑制基因及诱导Fas基因突变等抑制Fas介导的细胞凋亡[24]。Fas 系统可从免疫细胞层面和肿瘤细胞层面两方面调节肿瘤免疫治疗。
多种非淋巴系的肿瘤细胞均可表达FasL，并且诱导表达Fas的肿瘤浸润淋巴细胞因而发生凋亡现象，从而促使与免疫逃逸，这一现象称为肿瘤细胞Fas／FasL系统反击。
肿瘤细胞通过Fas表达的下调或丢失以及Fas信号传导途径缺陷逃避体内Fas／FasL系统对其的攻击[26,27]。在如食管癌、肺癌、乳腺癌等均证实有FasL表达，继而诱导Fas敏感的淋巴细胞凋亡。即当Fas敏感的肿瘤浸润淋巴细胞侵入肿瘤组织内，失去杀伤肿瘤细胞的功能，反而可与肿瘤细胞表达的高FasL特异性相结合，使淋巴细胞受到肿瘤细胞的攻击而损伤继而凋亡，肿瘤细胞的这一作用被称为Fas反击。
小结：
肿瘤免疫逃避机制的多样性,决定了抗肿瘤免疫治疗的复杂性,采取有效的抗肿瘤策略,对于临床免疫治疗将有着积极的作用。肿瘤细胞的某些表面标志物质或受体发生改变时，或者当体内出现异常细胞时，免疫系统能够识别并通过自身的特异性或非特异性免疫机制将其清除，以此便可降低细胞恶变继而形成肿瘤的几率。然而，异常细胞在某些情况下能通过某种机制对机体的监视产生逃逸现象，因此得以在机体内进行迅速的分裂增殖，继而形成肿瘤。
机体有免疫机制去抵抗肿瘤；但肿瘤细胞也存在自己的办法逃避机体的识别和攻击。肿瘤的发生和结果均取决于此两方的相互作用。对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，可为进一步探索肿瘤的治疗提供新方向。若能完全弄清肿瘤免疫逃逸的机制，这将对肿瘤的研究和进一步建立健全肿瘤治疗方案具有不可预估的意义。肿瘤细胞的生物学性质非常复杂，因而，在各个途径各个水平上肿瘤细胞均存在可能逃避机体免疫系统的杀伤的可能性。人类多年来，一直致力于肿瘤细胞的免疫学和防止学上，肿瘤特异性抗原的发现使人类抗击肿瘤道路上重要的里程碑，人类通过已测知特异性抗原信息，设计出治疗肿瘤的疫苗，但肿瘤的免疫治疗的路任重而道远。研究肿瘤的免疫逃逸机制对于研究肿瘤发生发展原理、提高机体免疫状态、逆转肿瘤的逃逸、设计新的治疗策略具有极大的促进作用。摸清肿瘤免疫逃逸的机制对于研究肿瘤的发展规律及进一步提出肿瘤治疗方案具有非常重要的意义。
参考文献：
[1] Ioachim H L. The stromal reaction of tumors: an expression of immune surveillance[J]. 1976.
[2] Gashi T, Larsson E. A standardized method for evaluating trueness and precision of intraoral scanners–in vitro accuracy[J]. 2014.
[3]Seliger B, Abken H, Ferrone S. HLA-G and MIC expression in tumors and their role in anti-tumor immunity[J]. Trends in immunology, 2003, 24(2): 82-87.
[4]Lefebvre S, Antoine M, Uzan S, et al. Specific activation of the non‐classical class I histocompatibility HLA‐G antigen and expression of the ILT2 inhibitory receptor in human breast cancer[J]. The Journal of pathology, 2002, 196(3): 266-274.
[5]Wiendl H, Mitsdoerffer M, Hofmeister V, et al. A functional role of HLA-G expression in human gliomas: an alternative strategy of immune escape[J]. The Journal of Immunology, 2002, 168(9): 4772-4780.
[6]Salgaller M L, Marincola F M, Cormier J N, et al. Immunization against epitopes in the human melanoma antigen gp100 following patient immunization with synthetic peptides[J]. Cancer research, 1996, 56(20): 4749-4757.
[7]Luo W, Ko E, Hsu J C, et al. Targeting melanoma cells with human high molecular weight-melanoma associated antigen-specific antibodies elicited by a peptide mimotope: functional effects[J]. The Journal of Immunology, 2006, 176(10): 6046-6054.
[8]Wang H, Xie X, Lu W, et al. Ovarian carcinoma cells inhibit T cell proliferation: suppression of IL-2 receptor and expression and their JAK-STAT signaling pathway[J]. Life sciences, 2004,
74(14): 1739-1749.
[9]张娇, 刘倩. 肝癌Fas/FasL 途径免疫逃逸机制及对策[J]. 中国现代普通外科进展, 2006, 9(2): 71-73.
[10]Kim E S, Kim M S, Moon A. Transforming growth factor (TGF)-尾in conjunction with H-ras activation promotes malignant progression of MCF10A breast epithelial cells[J]. Cytokine, 2005, 29(2): 84-91.
[11]Dagvadorj J, Naiki Y, Tumurkhuu G, et al. Interleukin-10 inhibits tumor necrosis factor -αproduction in lipopolysacharide-stimulated RAW 264.7 cells though reduced MyD88 expression[J].Innate Immunity,2008,14:109-115.
[12]Sansone P, Storci G, Tavolari S, et al. IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland[J]. The Journal of clinical investigation, 2007, 117(12): 3988-4002.
[13]Schafer Z T, Brugge J S. IL-6 involvement in epithelial cancers[J]. The Journal of clinical investigation, 2007, 117(12): 3660-3663.
[14]Zhang B, Zhong D W, Wang Q W, et al. [Study on correlation of JAK/STAT signal pathway with progression and prognosis in hepatocellular carcinoma][J]. Xi bao yu fen zi mian yi xue za zhi= Chinese journal of cellular and molecular immunology, 2010, 26(4): 368-70, 373.
[15]Ohm J E, Gabrilovich D I, Sempowski G D, et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression[J]. Blood, 2003, 101(12): 4878-4886.
[16俞兰. VEGF, 肿瘤血管再生及抗肿瘤血管生成治疗[J]. 医师进修杂志: 外科版, 2004, 27(4): 52-54.
[17]于顺江. 抗VEGF 肿瘤靶向治疗进展[J]. 癌症进展, 2010, 8(2).
[18]王旭东, 战忠利. TGF-β 及其受体与肿瘤的研究进展[J][J]. 中国肿瘤临床, 2005, 32(17): 1016-1020.
[19]李晓燕, 张玲, 王芸, 等. 淫羊藿甙逆转转化生长因子β2 免疫抑制作用的抗肿瘤研究[J]. 中國腫瘤生物治療雜誌, 2000, 7(2): 127-130.
[20]霍艳英. TGF—β 及Smads 信号在癌症中的作用[J]. 国外医学: 肿瘤学分册, 2002, 29(3): 163-165.
[21]Sozzani S, Sallusto F, Luini W, et al. Migration of dendritic cells in response to formyl peptides, C5a, and a distinct set of chemokines[J]. The Journal of Immunology, 1995, 155(7):
3292-3295.
[22]Kanto T, Kalinski P, Hunter O C, et al. Ceramide mediates tumor-induced dendritic cell apoptosis[J]. The Journal of Immunology, 2001, 167(7): 3773-3784.
[23]Carosella E D, Rouas-Freiss N, Paul P, et al. HLA-G: a tolerance molecule from the major histocompatibility complex[J]. Immunology today, 1999, 20(2): 60-62.
[24]郝颖, 刘晓平, 徐勤, 等. Fas 系统与肿瘤免疫逃逸的研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2006, 13(3): 224-226.
[25]孙麟, 陈乔尔. Fas/FasL 凋亡系统与肿瘤免疫逃逸研究进展[J]. 医学综述, 2008, 14(6): 833-835.
[26]罗军, 靳风烁. 肿瘤的免疫逃逸机制研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2004, 31(7): 454-456.
[27]张银粉, 周航. 肿瘤的免疫逃逸机制研究进展[J]. 免疫学杂志, 2011, 27(4): 346-349.
浅谈细胞生物学未来情况 11生科111003015 康明辉 摘要：著名生物学家威尔逊早在20世纪20年代就提出“一切生物学关键问题必须在细胞中找寻”。细胞是一切生命活动结构与功能的基本单位，细胞生物学是研究细胞生命活动基本规律的科学。细胞生物学的研究范围广泛，其核心可归结为遗传和发育问题。遗传是在发育中实现的，而发育又要以遗传为基础。当前细胞生物学的主要发展趋势是用分子生物学及物理、化学方法，深入研究真核细胞基因组的结构及其表达的调节和控制，以期从根本上揭示遗传和发育的关系，以及细胞衰老、死亡和癌变的原因等基本生物问题，并为把遗传工程技术应用到高等生物，改变其遗传性提供理论依据。20世纪90年代以来，分子生物学取得很大进展，这些进展促进了细胞结构和功能调控在分子水平上的研究 关键词：细胞遗传生物学发育 细胞生物学的研究范围广泛，其核心可归结为遗传和发育问题。遗传是在发育中实现的，而发育又要以遗传为基础。当前细胞生物学的主要发展趋势是用分子生物学及物理、化学方法，深入研究真核细胞基因组的结构及其表达的调节和控制，以期从根本上揭示遗传和发育的关系，以及细胞衰老、死亡和癌变的原
因等基本生物问题，并为把遗传工程技术应用到高等生物，改变其遗传性提供理论依据。20世纪90年代以来，分子生物学取得很大进展，这些进展促进了细胞结构和功能调控在分子水平上的研究。 目前对细胞研究在方法学上的特点是高度综合性，使用分子遗传学手段，对新的结构成分、信号或调节因子的基因分离、克隆和测序，经改造和重组后，将基因（或蛋白质产物）导入细胞内，再用细胞生物学方法，如激光共聚焦显微镜、电镜、免疫细胞化学和原位杂交等，研究这些基因表达情况或蛋白质在活细胞或离体系统内的作用。分子遗传学方法和细胞生物学的形态定位方法紧密结合，已成为当代细胞生物学研究方法学上的特点。另一方面，用分子遗传学和基因工程方法，如重组技术、、同源重组和转基因动植物等，对高等生物发育的研究也取得出乎意料的惊人进展。对高等动物发育过程，从卵子发生、成熟、模式形成和形态发生等方面，在基因水平的研究正全面展开并取得巨大进展。自从“人类基因组计划”实施以来，取得了出乎意料的迅速进展。2000年6月，国际人类基因组计划发布了“人类基因组工作框架图”，可称之为“人类基因草图”，这个草图实际上涵盖了人类基因组97％以上的信息。从“人类基因组工作框架图”中我们可以知道这部“天书”是怎样写的和用什么符号写的。2001年2月，包括中国在内的六国科学家发布人类基因组图谱的“基本信息”，这说明人类现在不仅知道这部“天书”是用什么
机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）细胞免疫 1．T淋巴细胞 （1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等 （2）T细胞抗肿瘤作用的机制 1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为： a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。 b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤； c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤； d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。 2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为： a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤； b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK） NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。 (1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等， (2)NK细胞的抗肿瘤作用机制： 1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。 2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤 5)通过ADCC作用杀伤肿瘤 3.巨噬细胞（macrophage,M） (1)．巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等 (2).巨噬细胞抗肿瘤作用 1)特点 a.只有激活的M才具有杀伤作用 b.非MHC限制性杀伤肿瘤 c.与肿瘤细胞周期无关 d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤 2)杀伤机制 a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞 b.释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤 c.通过ADCC作用杀伤肿瘤
1.1肿瘤免疫治疗的概念及分类 肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特异性地清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖。这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点，被称为现代肿瘤治疗的第4种模式。最近几年，肿瘤免疫治疗获得了不少进展，《science》杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。 1.1.1肿瘤就是免疫逃逸的结果 肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展，其恶性程度惭进增加，并最终发生广泛转移。2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.DSchreiber）博士提出了“肿瘤免疫编辑”理论。根据免疫编辑理论，免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程。在这个过程中，免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑（Reshape），也即所谓的“免疫编辑”。被免疫辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。
肿瘤的免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态（Phase）：清除（Elimilation）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）。引用转载:https://www.doczj.com/doc/e011531341.html, “清除”状态：新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。 “平衡”状态：在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此，免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”（Escape）阶段。 “逃逸”阶段：在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性
国内外干细胞的研究进展 摘要：干细胞研究是近年来生物医学领域的热门方向之一，干细胞产业具有巨大的社会效益和市场前景，受到世界各国的高度重视。美国、欧盟、日本、韩国和中国在干细胞领域投入重金支持基础和临床研究，大力推动干细胞产业化发展。本文通过对比世界干细胞研究的热点领域，分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距，进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。 关键词：干细胞，研究现状，前景与展望 Abstract: Stem cell research is one of the hot research fields in biomedicine nowada ys. Many countries attach importance to the stem cell industry because of the great s ocial benefits and market potential. USA,EU,Japan,Korea and China have increased the input of capital dramatically to promote the basic and clinical research of stem cel l as well as stem cell industry. By comparing the situation of stem cell research at ho me and abroad,we found that,in recent years,an obvious progress has been made in stem cell research, however, the gap between China andthe developed countries still exists. And further puts forward the policy suggestions in the development of stem c ell research in China. Key words：stem cells，research status，prospect 1、前言 20世纪90年代以来，随着细胞生物学技术的发展及体外分离、培养人胚胎干细胞的成功，干细胞经适当诱导分化可发育为不同类型的细胞、组织和器官，成为移植供体的新来源，作为“种子细胞”的干细胞可以通过细胞工程的方法在体外发育为各种特异性的细胞供移植和细胞替代所需，并可作为基因疗法的靶细胞用于治疗和研究。由于干细胞有广泛的应用前景，它已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。 干细胞（stem cells）是人体及其各种组织细胞的最初来源，是一类具有自我更新、
CHINA HEALTH INDUSTRY 肿瘤的免疫治疗目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。本文就肺癌和胃癌近五年来免疫治疗的进展进行综述。 1 肺癌的免疫治疗 1.1 肿瘤免疫 肿瘤细胞表面粘蛋白分子1(M u c i n,MUC1)是一种黏膜糖蛋白,L-BLP25是MU C1的脂质体疫苗。对L-BLP25的研究目前进入L-BLP25 Ⅲ期临床试验-多中心临床试验(START,Stimulating Targeted Antigen Responses to NSCLC)。这项研究最新的统计数据表明,随访至第53个月时,疫苗治疗组中患者总生存期为30.6个月,而对照组为13.3个月(P=0.09)。 MAGE-A3表达于35%-50%NSCLC 表面,而在正常组织中不存在。研究发现MAGE-A3蛋白是一种真正的肿瘤抗原,针对其研制的疫苗不仅疗效好,而且带来的副反应也少。当前,MAGE-A3疫苗对NSCLC疗效的研究已进入三期试验-MAGRIT[1]。MAGRIT试验是调查在MAGE-A3阳性的ⅠB、Ⅱ和ⅢA 期NSCLC患者中MAGE-A3 ASCI对预防术后癌症复发的功效(同时评估MAGE-A3 ASCIs的副作用)。 1.2 过继细胞免疫 过继细胞治疗是通过体外扩增特异或非特异的效应细胞,然后将这些细胞回输到患者体内以达到治疗目的。Jie Lin[2]等将人外周血单核细胞在体外用CD3、白细胞介素2(interferon,IF-2)、干扰素γ(interferon-γ,INF-γ)和白细胞介素1(IF-1)共同培养一段时间后获得CIK,兼具T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤的等优点。该细胞治疗后,肺癌保持稳定,没有发现恶化或复发,而且没有发现明显的副反应。 2 胃癌的免疫治疗 2.1 过继细胞免疫 Voskens等对扩增效率、扩增先后的N K受体库、N K特异受体的表达、对自体和异体肿瘤的杀伤活性在与或不与EGFR单克隆抗体联合应用时的情况进行研究。NK细胞的扩增即在体外上调DNAM-1、NKG20、NKp46、NKp30受体等。研究结果显示,扩增后的NK细胞对肿瘤的杀伤力比扩增前强。 2.2 抗体治疗 Catumaxomab是一种三功能抗体,它的抗肿瘤效应依赖T-细胞介导的裂解,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和通过FccR阳性辅助细胞的激活和吞噬作用。 Zhou[3]等对Anti-p185HER-2-RTA 免疫毒素在单独或与5-氟尿嘧啶联合对抗胃癌SGC7901-HER-2+细胞的抗肿瘤效应进行研究。研究结果表明,在体外,Anti-p185HER-2-RTA不仅抑制胃癌SGC7901-HER-2+细胞的生长而且诱导该细胞凋亡。研究数据表 肿瘤免疫治疗近5年研究进展① 郭唯一 王一北 单风平 (中国医科大学免疫教研室 沈阳 110001) 【摘要】肿瘤的免疫治疗机制是通过调动机体的天然防卫机制或给予靶向性很强的物质来取得抗肿瘤效应。在肺癌的免疫治疗 中,肿瘤疫苗具有很好前景,如E GFR疫苗、MAG E-A3疫苗和针对肿瘤细胞表面表达的MUC1生产的L-BL P25等。Catumaxomab三 功能抗体和Anti-p185HE R-2-RTA等在对抗胃癌中的治疗过程中也取得一定疗效。 【关键词】恶性肿瘤 免疫治疗 疫苗 抗体 【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5654(2011)08(c)-0105-01 明,在体外,Anti-p185HER-2-RTA显著 抑制SGC7901-HER-2+细胞移植瘤 (SGC7901-HER-2+cells-transplanted tumors)的生长。Anti-p185HER-2-RTA和 5-氟尿嘧啶联合增强了抗肿瘤活性,为 HER-2阳性胃癌治疗的研究提供了重要 线索。 参考文献 [1] Preeta T,Beloo M.MAGRIT:The Largest- Ever Phase III Lung Cancer Trial Aims to Establish a Novel Tumor-Specific Approach to Therapy[J].Clinical Lung Cancer,2009,10:371～374. [2] Jie L,Hong LZ,Xue CL,et al. Autologous Cytokine-Induced Killer Cells in the Treatment of Multiple Myeloma Concomitant with Lung Cancer and Paraneoplastic Dermatoses[J].Inter Med,2010,49:2341～2346. [3] Zhou XX,Feng J.Anti-cancer activity of anti-p185*HER-2 ricin A chain immunotoxin on gastric cancer cells[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology,2010,25:1266～1275. 【收稿日期】2011-07-28①通讯作者:单风平。 中国卫生产业·第八卷·第八期·下 105
一、章（节、目）授课计划第页
二、课时教学内容第 技术的进步在一门学科的建立与发展过程中起着巨大的作用。没有 显微镜的发明就没有细胞的发现，更不会有细胞学说的建立，没有电子显微技 术及其分子生物学技术的结合，就不会有细胞生物学今天的发展。 细胞生物学研究方法：一般来说，凡是用来解决细胞生物学问题所采用的 方法，都属于细胞生物学研究方法。当前细胞生物学研究中常用到的方法有: 核酸和蛋白质成分的分析和序列测定、研究特异DNA、RNA常用的southern杂交、Northwre杂交及蛋白质免疫印迹技术、基因打靶技术等等。 第一节细胞形态结构的观察方法 一、有关显微镜的一些概念 （1）分辨率（resolution）：指分辨物体最小间隔的能力。 光学显微镜的分辨率 R=λ/N．sin（α/2）． 其中λ为入射光线波长； N =介质折射率；空气中N =1 α=物镜镜口角（样品对物镜镜口的张角）。 （2）放大倍数（magnification）：是指眼睛看到像的大小与对应标本大小的 比值。它指的是长度的比值而不是面积的比值。 例：放大倍数为100×，指的是长度是1μm的标本，放大后像的长度是 100μm，要是以面积计算，则放大了10,000倍。 显微镜的总放大倍数等于物镜和目镜放大倍数的乘积。 （3）有效放大倍数（effective magnification）：物镜的数值孔径（NA）决 定了显微镜有效放大倍数。有效放大倍数，就是人眼能够分辨的d′与物镜的 d间的比值，即不使人眼看到假像的最小放大倍数： M=d′/d 二、显微镜的分类 现代显微镜可以分为两大类：一类是光学显微镜，另一类是非光学
肿瘤免疫治疗的研究进展 摘要】近几年，对于癌症的研究不断增多，将免疫治疗应用在抗肿瘤治疗过程 中受到了广泛关注，要结合免疫治疗的应用机制以及机体免疫反应调节通路等特点合理性提升治疗效果。本文简要分析了免疫治疗的内涵，并对目前肿瘤免疫治疗的研究新进展予以讨论，仅供参考。 【关键词】肿瘤免疫治疗；研究进展；单克隆抗体；新生抗原 蔡尚,田野,徐波[1]等在研究中指出，肿瘤免疫治疗目前已经成为了癌症研 究的热点，如何有效进行疗效的评价需要结合临床试验等进行多元化分析，从而搭建更加系统化的研究平台。 1肿瘤免疫治疗的内涵 肿瘤免疫治疗是基于肿瘤免疫学的治疗机制，在激发并且调动人体免疫系统的基础上，强化肿瘤微环境抗肿瘤免疫力水平，一定程度上控制并且杀死肿瘤细胞。需要注意的是，肿瘤免疫学治疗方法不断增多，和现代生物科技技术的融合也是必然趋势，尽管在近代医学研究中对免疫系统的研究机制进行了全面深入的分析，但是依旧存在一些应用问题，其中，免疫治疗存在无法预测治疗结果以及患者反应的问题。特别是一些新的生物标志物，对疗效的评估以及耐药研究都将成为未来医学研究的重点。 2肿瘤免疫治疗的研究进展 为了进一步推动肿瘤免疫治疗的发展，相关学者也在不断研究和创新，旨在建立更加系统化的新型治疗机制，提高患者的治愈水平。 2.1单克隆抗体 宋征,马璟[2]在研究中指出，近几年单克隆抗体成为了癌症治疗中重要的组成部分，尤其是在研究人员全面开展癌细胞和正常细胞差异化分析工作的基础上，新型单克隆抗体附加到药物中能有效提升作用疗效，发挥单克隆抗体安全性治疗优势。值得一提的是，单克隆抗体本身组成成分是蛋白质，为了避免治疗效果不良，研发新型药物处理方式较为关键。其中，将不同抗体进行部分组合，形成双特异性抗体，使得一部分附着在癌细胞上，另一部分则附着在免疫细胞上，建立免疫应答，从而提升单克隆抗体的治疗效果。 2.2新生抗原 针对恶性肿瘤的免疫治疗方式主要集中在细胞因子、疫苗接种以及免疫检查点抑制剂等方面，而新生抗原能借助检查点抑制剂疗法提高治疗效果。陈弟,唐超,姚瑜[3]等在研究中指出，美国食品药品监督管理局在2011年批准了靶向程序性细胞死亡受体的单抗，并且对免疫检查点抑制剂进行了科学化规范，但是这种药品的实际治疗效果仅为10%到30%，加之药品价格较为昂贵，受众面存在一定的局限性。基于此，对于相应药品的研究进程也在不断深入，新生抗原能作为预测免疫检查点抑制剂的重要指标，借助分析新生抗原数量以及质量就能对CD8+T细胞的肿瘤浸润时间进行分析，从而合理性完善对应的治疗方案。另外，高克隆性新生抗原负荷也能作为分析免疫相关基因的标准，一般而言，肿瘤突变负荷较高的患者体内新生抗原负荷会随之增加，进而就会造成特异性CD8+T细胞和CD4+T 细胞发生细胞免疫反应，关注基因组层面有效对免疫环境进行分析，从而合理性预测免疫治疗效果，提升用药的针对性和实效性。 除此之外，过继细胞疗法也是目前较为常见的治疗方案，主要是将肿瘤特异
肿瘤免疫治疗CAR-T技术商业研发的进展 纽约辉瑞公司和巴黎Cellectis公司日前宣布，在肿瘤领域针对某些选择性肿瘤目标，进行全球战略性合作，开发嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫疗法。Cellectis公司的CAR-T技术平台提供了一个专利的，异基因途径的（利用单一供者来源的T细胞，经基因工程改造后产生的CAR-T，可用于多个病人）CAR-T疗法，这种方法不同于其他的自体来源的CAR-T方法（改造患者自身的T细胞针对肿瘤靶细胞进行治疗）。 根据协议条款，辉瑞公司在肿瘤治疗领域中，针对由辉瑞选定的15种肿瘤具有开发和商业化CAR-T疗法的独家权利。两家公司共同合作负责进行临床前研究，辉瑞公司将负责对于辉瑞选定肿瘤目标中的任何CAR-T疗法进行开发和商业化。此外，该协议也提出了Cellectis公司选定的总共12种肿瘤CAR-T目标。两家公司将共同对4种Cellectis选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床前研究，Cellectis 公司对于其余8种肿瘤CAR-T进行独立的研发工作。Cellectis公司将负责对自己选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床开发和商业化。辉瑞对Cellectis选定的4项肿瘤CAR-T有优先取舍权。 在合作协议范围内，Cellectis将接收8千万美元的预付款，
并接收用于辉瑞公司选定的CAR-Ts和Cellectis选定的4种CAR-Ts 的研究和开发成本资金。Cellectis有资格获得每项辉瑞产品开发，监管和里程碑性商业进展中的高达1.8亿美元的支付款。Cellectis 也有资格在任何辉瑞商品化产品的净销售额中提成。此外，辉瑞将通过一项股市协议，经由新发行的每股9.25欧元的股票，购买约10%的Cellectis资本，目前协议正待Cellectis股东批准。 Cellectis公司希望将在美国开放一个据点以便能与辉瑞公司的科研人员更加密切的合作。两家公司的结盟，提供了辉瑞所具有的最先进疗法的开发能力，也提供了一个仅有的机会来促进开发最好的CAR-T疗法这一创新性工作。这种CAR-T疗法将可能改变癌症治疗的现有方式。 Cellectis的CEO认为Cellectis的CAR-T技术平台，比其它T 细胞受体基因工程途径更具有真正的优势，而Cellectis与辉瑞的合作，为利用人自体免疫系统对抗癌症，实现该技术全部潜力迈出了重要的一步。辉瑞公司研发总裁认为，这项着眼于肿瘤免疫治疗领域的重要合作，是建立在Cellectis公司先进的基因编辑与细胞工程能力和辉瑞最前沿的癌症生物治疗平台基础上的合作。结合Cellectis的技术创新和科学潜力，加上辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的深厚经验，这种强强联合的操作，创建了一个世界级的伙伴关系，
第二十章肿瘤免疫一、选择题 A型题 1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A．INF-γ B．TNF-α C．TGF-β D．IL-2 E．CSF 6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.doczj.com/doc/e011531341.html,K 7．抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?
A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13．与宫颈癌发病有关的病原是： A.EBV B.HTLV-1 C.HPV D.HCV E.HIV 14．HTLV-1与下列哪种疾病有关： A．B细胞淋巴瘤 B．鼻咽癌 C．原发性肝癌 D．成人T细胞白血病 E．胰腺癌 15．.关于肿瘤逃避免疫监视的机制，下列哪项是错误的？ A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B.增强抗体 C.瘤细胞的“漏逸” D.宿主抗原提呈细胞功能低下 E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 16．由病毒编码的肿瘤抗原是： A．CEA B．E1A抗原 C．MAGE-1 D．AFP E．P53蛋白 17．肿瘤发生的主要机制是： A．免疫防御功能的障碍 B．免疫监视功能的障碍 C．免疫自稳功能的障碍
现代生物学进展资料 近代生物学发展的三个阶段： 一)、描述性生物学阶段： 19世纪30年代，德国植物学家施莱登和动物学家施旺提出细胞学说，指出细胞是一切动植物结构的基本单位，为研究生物的结构、生理、生殖和发育等奠定了基础。1859年，英国生物学家达尔文，出版了《物种起源》一书,科学地阐述了以自然选择学说为中心的生物进化理论,这是人类对生物界认识的伟大成就，给神创论和物种不变论以沉重的打击，在推动现代生物学的发展方面起了巨大作用。 二）、实验生物学阶段。 19世纪中后期，自然科学在物理学的带动下取得了较大的成就。物理和化学的实验方法和研究成果也逐渐引进到生物科学的研究领域。到1900年，随着孟德尔发现的遗传定律被重新提出，生物学迈进到第二阶段—实验生物学阶段。在这个阶段中，生物学家更多地用实验手段和理化技术来考察生命过程，由于生物化学、细胞遗传学等分支学科不断涌现，使生物科学研究逐渐集中到分析生命活动的基本规律上来。 三）、分子生物学阶段： 20世纪30年代以来，生物科学研究的主要目标是生物大分子——蛋白质和核酸上。 1944年，美国生物学家艾弗里用细菌作实验，第一次证明了DNA是遗传物质。 1953年，美国科学家沃森和英国科学家克里克共同提出了DNA分子双螺旋结构模型，这是20世纪生物科学最伟大的成就，标志着生物科学的发展进入了一个新阶段——-分子生物学阶段。 21世纪生命科学的研究进展和发展趋势 20世纪后半叶生命科学各领域所取得的巨大进展，特别是分子生物学的突破性成就，使生命科学在自然科学中的位置起了革命性的变化。很多科学家认为，在未来的自然科学中，生命科学将要成为带头学科，甚至预言21世纪是生物学世纪，虽然目前对这些论断还有不同看法，但勿庸置疑，在21世纪生命科学将继续蓬勃发展，生命科学对自然科学所起的巨大推动作用，决不亚于19世纪与20世纪上半叶的物理学。假如过去生命科学曾得益于引入物理学、化学和数学等学科的概念、方法与技术而得到长足的发展，那么，未来生命科学将以特有的方式向自然科学的其他学科进行积极的反馈与回报。当21世纪来临的时候，一些有远见的科学家、思想家与政治家将日益严重的诸多人类社会问题，如人口、地球
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CD44与肿瘤的免疫逃逸 作者：荆雪宁， 张玲 作者单位：250062,济南,山东省医学科学院基础医学研究所免疫室 刊名： 国外医学(肿瘤学分册) 英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES(ONCOLOGY SECTION) 年，卷(期)：2004,31(3) 被引用次数：12次 参考文献(16条) 1.Lou W;Krill D;Dhir R Methylation of the CD44 metastasis suppressor gene in human prostate cancer [外文期刊] 1999(10) 2.Allouche M;Charrad RS;Bettaieb A Ligation of the CD44 adhesion molecule inhibits drug-induced apoptosis in human myeloid leukemia cellsD 2000(03) 3.Hogerkorp CM;Bilke S;Breslin T CD44-stimulated human B cell express transcripts specifically involved in immunomodulation and inflammation as analyzed by DNA microarrays[外文期刊] 2003(06) 4.McKallip RJ;Do Y;Fisher MT Role of CD44 in activationinduced cell death: CD44-deficient mice exhibit enhanced T cell response to conventional and superantigens[外文期刊] 2002(09) 5.Fujisaki T;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation induces integrin-mediated adhesion of colon cancer cell lines to endothelial cells by up-regulation of integrins and c-met and activation of integrins [外文期刊] 1999(17) 6.Takahashi K;Eto H;Tanabe KK Involvement of CD44 in matrix metalloproteinase-2 regulation in human melanoma cells[外文期刊] 1999(03) 7.Kajita M;Itoh Y;Chiba T Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and promotes cell migration[外文期刊] 2001(05) 8.Bourguignon LY;Zhu H;Shao L CD44 interaction with tiaml promotes Rac1 signaling and hyaluronic acid-mediated breast tumor cell migration[外文期刊] 2000(03) 9.Weber GF;Bronson RT;Ilagan J Absence of the CD44 gene prevents sarcoma metastasis[外文期刊] 2002(62) 10.Wimmenauer S;Steiert A;Wolff Vorbeck G Influence of cytokines on the expression of fas ligand and CD44 splice variants in colon carcinoma cells[外文期刊] 1999(06) 11.Yasuda M;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation down-regulates Fas expression and Fas-mediated apoptosis of lung cancer cells[外文期刊] 2001(10) 12.Wittig BM;Johansson B;Zoller M Abrogation of experimental colitis correlates with increased apoptosis in mice deficient for CD44 variant exon 7 (CD44v7)[外文期刊] 2000(12) 13.Marhaba R;Bourouba M;Zooler M CD44v7 interferes with activation-induced cell death by up-regulation of anti-apoptotic gene expression[外文期刊] 2003(01) 14.Lisignoli G;Grassi F;Zini N Anti-Fas-Induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan:evidence for CD44 and CD54 invovement[外文期刊] 2001(08) 15.Fujita Y;Kitagawa M;Nakarmura S CD44 signaling through focal adhesion kinase and its anti-apoptotic effect[外文期刊] 2002(1-3)
肿瘤免疫学复试试题 一.写出以下名词的英语并解释： 1.适应性免疫adaptive immunity 特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。 分为三个阶段：1感应阶段是抗原处理、呈递和识别的阶段；2反应阶段是B 细胞、T细胞增殖分化，以及记忆细胞形成的阶段；3效应阶段是效应T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应的阶段。 2主要组织相容性复合体major histocompatibility complex (MHC) 指存在于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物(主要组织相容性抗原)与特异性免疫应答的发生密切相关。人类MHC位于第6号染色体，MHC可分为三类基因群。 1. Ⅰ类基因：对于人类而言，包括3个基因位点，即A、B、C。其编码产物为MHCⅠ分子或抗原。 2. Ⅱ类基因：DP、DQ、DR三个亚区，其编码的经典产物为MHC Ⅱ类分子或抗原，尚有与内源性抗原处理有关的LMP、TAP。 3. Ⅲ类基因：编码产物MHC Ⅲ类分子或抗原。 3免疫球蛋白immunoglobulin 简Ig,具有抗体活性的球蛋白。是机体受到病原微生物侵袭或抗原刺激后由浆细胞而产生的特异性抗体，存在于血浆及淋巴液等体液中，能和同一抗原发生特异性免疫反应。免疫球蛋白分为5种，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。它们有共同的基本结构,即由2条相同的重肽链和2条相同的轻肽链结合而成;并都有抗体的活性,即作用于抗原,激活补体系统,破坏带抗原的靶细胞。免疫球蛋白的功能：
第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的 制备及其抗肿瘤作用研究 张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来 东南大学医学院 病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。 方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。 结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。 结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。 关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展 宗金宝张晓春 青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别 肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还
第一章绪论 第一节细胞生物学研究的内容和现状 一、细胞生物学的定义 细胞生物学是研究细胞基本生命活动规律的科学，它是在不同层次（显微、亚显微与分子水平）上以研究细胞结构与功能、细胞增殖、分化、衰老与凋亡、细胞信号传递、真核细胞基因表达与调控、细胞起源与进化等为主要内容。核心问题是将遗传与发育在细胞水平上结合起来。 细胞生物学的研究对象是细胞。细胞是生命的基本单位（非细胞形态的病毒除外）。 细胞生物学、分子生物学、神经生物学和生态学并列为我国生命科学的四大基础学科。 二、细胞生物学的主要研究内容 细胞生物学的主要研究内容是研究细胞结构与功能、细胞重要生命活动，包括： 1．生物膜与细胞器的研究细胞核、染色体及基因表达的研究细胞骨架体系的研究 2．细胞增殖及其调控细胞分化及其调控 3．细胞通讯与细胞信号转导 4．细胞的衰老与凋亡 5．细胞的起源与进化 三、细胞生物学研究的总趋势与重点领域
细胞生物学研究的总趋势是细胞生物学与分子生物学(包括分子遗传学与生物化学)相互渗透与交融，当前细胞生物学研究的重点领域包括： 1.染色体DNA与蛋白质相互作用关系 ——主要是非组蛋白对基因组的作用 2.细胞增殖、分化、凋亡的相互关系及其调控 3.细胞信号转导的研究 细胞间信号传递、受体与信号跨膜转导、细胞内信号传递途径 4.细胞结构体系的组装 遗传信息结构体系、膜结构体系、细胞骨架结构体系 美国科学情报研究所（ISI）1997年SCI（ScienceCitationIndex，SCI）收录及引用论文检索，全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域分别是： 5.细胞信号转导（signaltransduction）； 6.细胞凋亡（cellapoptosis）； 7.基因组与后基因组学研究（genomeandpost-genomicanalysis）。 美国国立卫生研究院（NIH）在1988年底发表的一份题为《什麽是当今科研领域的热门话题》（“Whatispopularinresearchtoday”）的调查报告中指出，目前全球研究最热门的三种疾病：症（cancer）心血管病（cardiovasculardiseases）爱滋病和肝炎等传染病(infectiousdiseases:AIDS,hepatitis) 五大研究方向： ◆细胞周期调控（cellcyclecontrol）； ◆细胞凋亡（cellapoptosis）； ◆细胞衰老（cellularsenescence）；
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制 广州市从化卫生学校陆予云 肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述： 一、概述 肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学： 外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。 内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。 （二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。