生物荧光肿瘤体外药敏检测技术的临床应用及其探
讨
张伟
关键词: ATP生物荧光技术肿瘤药敏检测
化学治疗已经是治疗恶性肿瘤的常规有效手段之一，有资料显示肿瘤内科治疗及多学科的综合治疗已提高了癌症的疗效。然而，由于肿瘤本身特性的原因存在个体差异性，即便是同一组织学类型、分化程度相同肿瘤，对药物的敏感性和药物敏感谱也显著不同，肿瘤化学治疗疗效的不均一性是肿瘤临床医师一直要应对的重大挑战。
目前，化疗药物的疗效仍然较低。以胃癌为例，目前胃癌患者的单药化疗有效率仅为15%-30%，如常用药物丝裂酶素（ MMC）有效率为30%，5-Fu有效率为21%，表阿霉素（EDI）有效率为19%，联合化疗的有效率仅为30%-50%[1]。在大家公认具有较高的化疗疗效的乳腺癌的治疗新药紫杉醇（PTX）一线单药有效率为32-62%，二线有效率仅为26%-33%；泰索帝（TXT）单药有效率59%，而二线有效率仅为40%；长春瑞宾（NVB）初治有效率为40-44%，复治有效率仅为17-36%。其它的肿瘤化学治疗药物也普遍存在疗效低的问题。
肿瘤化学治疗药物本身局限性的影响，导致化疗和方案的选择不可避免的具有一定的盲目性。由于化疗药物多具细胞毒性, 不当的治疗会产生严重的毒副作用和联合耐药，最终可能会导致治疗失败。因此，如何能在患者化疗之前检测出该患者肿瘤细胞对药物的敏感性，提高化疗用药的针对性和准确性，准确预见体内治疗效果，从而为患者筛选出相对有效化疗药物，为临床医师较确定化疗方案和开展有的放矢的个体化治疗提供科学依据是摆在科学家面前亟待解决的重要课题。
建立能为患者和医生在体外检测、筛选相对有效抗肿瘤药物的技术，并实现该技术的产业化、操作流程标准化和评价标准规范化，对于提高肿瘤治疗用药的科学性和最大限度发挥已有药物的治疗作用具有重要意义。
肿瘤的体外药敏试验研究已经有数十年的历史，所及技术也有十余种。至2000年与临床有关的类似报道已逾5000篇。大量国外临床研究表明肿瘤体外药敏检测与临床疗效存在一定的相关性；体外药敏检测能够较好的指导临床用药、提高临床疗效以及延长病人的生存期[2-10]。体外检测肿瘤对化疗药物的敏感性的主流方法包括软琼脂克隆形成实验（HTCA），四唑蓝比色法 (MTT)，细胞毒性差异染色方法 (DiSC)，胸腺嘧啶掺入法 (H3-T)，立体组织培养法等。但由于这些方法在某方面存在较严重的技术缺陷而难于实现产业化和标准化（表1），导致各实验室间的研究结果可比性差，技术难于普遍推广应用。
因此，一种具有适当敏感性和具有较高特异性，可产业化、操作流程标准化、评价标准规范化和操作自动化的技术是当今药敏技术成熟性的的标志。
表1：常见体外药敏检测方法的技术缺陷 [11]
1 ATP-TCA技术原理和特点
1.1 技术原理
ATP生物荧光技术产生于七十年代中期。1983年，Moyer等提出内源性三磷酸腺苷(ATP)的数量可以反映细胞的活性度[12]。随后，Kangas（1984）、Kuzmits （1986）等相继证实该技术是一种敏感而可靠的确定各种细胞活性度的检测方法[13,14]。1988年，Sevin等将ATP生物荧光技术应用于卵巢癌体外肿瘤药物敏感性检测（ATP-TCA），其主要技术原理为：
内源性ATP是活体细胞最基本的能量来源。细胞死亡时，ATP迅速水解。因此测定细胞内源性ATP的含量可以即时反映细胞的活性和活细胞数量[12-14]。荧光酶在有氧条件下,可以和荧光素结合后催化ATP转变成AMP,并且释放出荧光（波长为562 nm），测定所产生的荧光强度,与标准曲线比较即可推测活细胞的数量。肿瘤细胞经体外给药培养后，计算出化疗药物各个系列浓度对培养细胞的不同抑制率，参照相应判断指标，从而评估该化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果[11,15]。
1.2 主要技术流程
ATP-TCA肿瘤体外药敏检测操作流程主要为（图1-1）[11,15]：
1.2.1 肿瘤单细胞悬液制备：本步骤操作先将新鲜瘤组织剪碎成大小1mm3的碎块，然后加入组织消化酶（如胰酶、胶原酶）37℃孵浴消化2～3小时，细胞悬液通过160～200目的筛网过滤后获得单细胞悬液。
1.2.2 肿瘤细胞接种于96孔板，设臵不加药对照，在不同药物浓度培养5～6天。
1.2.3 提取ATP，荧光扫描仪测定荧光强度，结果传输计算机。
1.2.4 软件分析药物各浓度抑制率，计算IC50和IC90，绘制抑制曲线，评估药物作用。
1.3 技术特点和评价标准
技术特点 ATP-TCA法以细胞内源性ATP含量作为细胞活性度测定终点，药物作用时间长达5-6天，能反映出药物对不同细胞周期的作用；同时该方法可检测出多种药物以及同种药物各种不同浓度的杀伤作用。此方法敏感，且为定量检测，所需细胞数量小其对标本的可评价率较其它方法高，适宜于药敏检测[11-15]。该方法已越来越多地得到认可，大量研究表明ATP-TCA方法较集落形成抑制法(HTCA)及MTT法在评估细胞活力方面具有较优的敏感性和特异性
[16-17]。同时，该技术测试可以从96孔板、384孔板放大到1536孔板，适用于小型化及高通量筛选。培养基的体积对测试结果影响很小，1536孔板数据的统计结果显示Z’因子为0.84，表明该技术具有良好的区分阳性和和阴性对照样品的能力[18]。最近来自体外细胞毒性评估中心的报告也显示细胞内源性ATP 分析是最有预测性的细胞毒性测试方法（表2）[18]。
表2：ATP-TCA方法技术特点小结
评价标准
强敏感(SS)： IC50<25%及IC90<100%PPC
中度敏感(IS)： IC50<25%及IC90 >100%PPC
轻度敏感(MS)： IC50 >25%及IC90 <100%PPC
耐药(R) ： IC50 >25%及IC90 >100%PPC
IC90: 抑制90%肿瘤细胞生长的血浆峰值浓度
IC50: 抑制50%肿瘤细胞生长的血浆峰值浓度
PPC : 药物进入体内后在血浆中所形成的最高浓度
1.4 ATP-TCA与其它已知体外药敏技术的相关性
Kangas等1989年证实：ATP生物荧光技术是一种敏感、可靠的确定各种细胞活性度的方法，与集落形成法具有较好的相关性（相关系数为0.76）[17]；Rhedin等人1993年证实该方法与差示染色法（DiSC）检测结果亦有较高的一致性（相关系数为0.81）[19]；1998年Taylor等人研究ATP-TCA与MTT法后得出
了同样的结论（相关系数为0.83）[20]。该方法与传统药敏检测技术有较高的相关性使该技术的可信性进一步提高。
2 ATP-TCA体外药敏实验与临床相关性的研究
体外药敏实验能否最终被推广应用最关键的问题是体外检测结果是否与临床治疗反应间具有相关性。自从该技术被应用于药敏检测以来，国际上已经进行了近20年的临床试验研究，现将主要研究成果介绍如下：
1987年，Perras首先将此方法用于新鲜卵巢癌组织的药敏检测。随后，欧洲、美国和日本进行了大量的临床相关性研究，体外药敏检测的肿瘤类型也由卵巢癌扩展到了胃肠道肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病。国外研究资料表明ATP-TCA的体外药敏测试结果与临床疗效具有较好的相关性（表3）[15, 21-28]。
表3：国外ATP-TCA与临床疗效相关性研究资料
2.1 为治疗后复发的患者筛选敏感性药物，设计个体化治疗方案
建立可靠的体外肿瘤药敏检测方法，可以通过帮助临床医师选择有效的化疗药物，合理的设计治疗方案，避免无效药物所致的副作用，提高治疗效果。
1998年，德国科隆大学医学中心Kurbacher等人报道了ATP-TCA辅助化疗与传统化疗比较的临床Ⅱ期试验结果，试验结果表明，ATP生物荧光体外检测肿瘤化疗敏感性技术指导的化疗治疗复发性卵巢癌较传统化疗模式而言更能提高临床疗效（65% Vs 45%），延长病人总生存期和无进展生存期，两种化疗模式比较差异极其显著（P<0.0009 和P<0.0016）[29]。
2001年，O'Meara和 Sevin等人研究ATP-TCA辅助化疗在上皮性卵巢癌治疗中的应用。研究结果表明ATP-TCA辅助化疗能够明显延长病人的总生存期和无进展生存期，该体外药敏方法对于卵巢癌病人个体化治疗的开展意义重大[28]。
2003年Kurbacher等人报道了ATP-TCA辅助化疗对卵巢癌和乳腺癌治疗的临床Ⅱ期试验结果，结果表明，ATP-TCA辅助化疗能够显著提高临床疗效，延长病人生存期，与传统化疗模式比较差异极为显著（临床疗效75% Vs 35%，总生存期延长，分别为 28.5月Vs 14月，P<0.0001）[30]。
目前德国汉堡大学医院、科隆大学医学中心以及英国Bath癌症研究中心等研究单位正在进行临床Ⅲ期试验，进一步评估ATP-TCA辅助化疗对卵巢癌和乳腺癌治疗的临床价值[30]。在日本进行的临床研究也表明ATP-TCA辅助化疗显著提高了胃肠道肿瘤的治疗效果，延长了病人的生存期[21,54]。
1996年日本Kochi医学院报道了67例膀胱癌体外ATP药敏实验指导的临床研究结果。Yamada S等人在浅表膀胱癌患者膀胱内分别灌注4种化疗药物,即
ADH，MMC，THP-ADM和EPI 的临床实验结果发现药敏指导治疗的试验组患者5
年无复发率为80.9%，而经验化疗对照组无复发率仅为39.4%(P<0.001) [55]。个体化治疗显著提高了化疗用药的科学性，提高了疗效。因此，该先进技术的应用使恶性肿瘤的个体化治疗取得了新进展，有了新手段。
2.2为非常规化疗癌种设计化疗方案
ATP-TCA方法在对一些不多见或者所知不多的肿瘤设计治疗方案中得到了
广泛的应用。眼脉络膜黑色素瘤是一种恶性程度及转移潜能较高的肿瘤。长期以来由于其发病率低、对大多数药物不敏感而不能在临床上得到有效的治疗[1]。1997年开始，Kurbacher和Cree等人利用ATP-TCA方法在原代培养的基础上筛选治疗眼脉络膜黑色素瘤的药物和治疗方案[31-37]。他们的研究结果表明一些烷基化药物如treosulfan对黑色素瘤具有较强的细胞毒性作用，它与健择或阿糖胞苷组成的联合方案具有较高的有效率（体外有效率分别为70%和86%）
[32-36]。Treosulfan与健择联合方案经临床Ⅱ期试验验证具有较好的临床疗效（客观有效率为60%）[37]。2000年，Breidenbach等利用该方法筛选治疗Stewart-Treves 综合症的化疗方案，发现紫素和米托蒽醌联合方案有效，经动脉内插管化疗病人达到完全缓解，3年内无复发[38]。在我国食管癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤（肉瘤和胰腺癌除外）等均为高发常见但又为非常规化疗癌种，因此通过病人肿瘤组织原代培养药敏检测可以从众多肿瘤患者中筛选出对某些药物敏感的人群，为非常规化疗癌种新化疗方案的研究和临床应用，最终提高这些肿瘤的疗效建立了重要技术平台。
2.3 作为研究和确定新的化疗方案和新的治疗原则的技术平台
1997年Kurbacher等人利用ATP-TCA方法筛选卵巢癌治疗的三线化疗方案，体外结果表明紫素和米托蒽醌联合方案对于铂类药物耐受的卵巢癌具有一定的有效率(83%)[39]。该方案的临床Ⅱ期试验（米托蒽醌6mg/m2 2周一次，紫素100mg/m2 1周一次）结果表明，该方案临床疗效与体外药敏试验结果比较一致(客观有效率为78%)，病人中位无进展生存期为40周，该方案被推荐作为铂类药物耐受的卵巢癌的挽救治疗方案[40]。
2000年Neale等人利用该方法在复发卵巢癌中研究阿霉素用药新方案，发现复发卵巢癌对于高浓度的阿霉素敏感，此外，高浓度阿霉素与去甲长春新碱具有协同作用[41-43]。2002年，他们报道的大剂量阿霉素（脂质体阿霉素）治疗复发卵巢癌的临床Ⅱ期试验结果表明，脂质体阿霉素对于复发卵巢癌具有一定的
临床疗效（客观有效率为20%），同时初步临床资料表明大剂量阿霉素与去甲长春新碱联合方案具有较好疗效，认为在未来临床上值得进一步研究和推广[43]。
2.4 现有化疗方案疗效评估
1996年Kurbacher等人利用ATP-TCA方法评估两个乳腺癌化疗药物—米托蒽醌（MX）和表阿霉素（EPI）的临床疗效，发现它们的疗效相近（EPI 62.5 %，MX 59.4 %），两者之间仅有轻微交叉耐药。因此，以此米托蒽琨为核心的联合用药方案可以作为阿霉素一线治疗以后的二线方案治疗乳腺癌[44,45]。
2.5老药新适应症的筛选技术平台
一个新药的问世要经历十几年的甚至更长时间的研究历程，投入大量的人力物力，然而管理部门在批准适应症的范围被严格限制，但往往在临床上一种肿瘤药物很可能对多种肿瘤有效，这一限制到成了药物资源的严重浪费。由于受研究手段的限制，如何进一步开发和发现已经问世药物的新适应症和应用范围，是药物实现价值最直接和经济的途径。ATP-TCA方法建立了在不同原代肿瘤细胞平台上的老药新适应症的研究技术平台，这一平台的建立可为国家和企业节约大量的研发资金和使现有药物更能充分发挥作用。
2.6新抗肿瘤药研发和最佳适应症筛选的技术平台
体外药敏试验对于临床药物研发和和适应症预测具有重大意义。近年来在欧洲和美国已经开始应用ATP-TCA方法在肿瘤细胞系和原代瘤组织培养基础上开展抗肿瘤药物筛选和研发 [46,47]。
1992年，Hightower 等人合成了一种新的蒽环化合物U-73975，并且在卵巢癌、宫颈癌细胞系和瘤组织中应用ATP-TCA方法评估其体外细胞毒性，研究结果表明U-73975的杀伤作用比顺铂强3个数量级，而其对造血细胞、成纤维细胞以及正常上皮细胞的毒性仅相当于顺铂的十分之一[48,49]。同年，Untch等报道了利用该技术研究吡喃阿霉素（Pirarubicin）对卵巢癌细胞的抑制作用，结果表明，吡喃阿霉素的体外有效率较阿霉素为高（60% Vs 29%），该体外检测结果与实际临床疗效一致（53% Vs 25%）[41,50]。
1999年，O'Meara等应用ATP-TCA方法体外评价CPT-11在卵巢癌中的应用价值，发现CPT-11及其联合方案对复发卵巢癌有较好的体外杀伤作用,其有效作用剂量显著低于血浆峰值浓度，细胞周期主要阻滞于S期[51]。CPT-11目前已成为铂类药物耐受性卵巢癌的挽救治疗药物。同年，Werkmeister等人应用该方
法研究口腔癌症治疗时，报道Herceptin单抗对其具有一定的体外有效率[52]。
德国汉堡大学医院Kurbacher等人已经应用ATP-TCA进行新药筛选、研发及临床疗效预测[46,47]。2000年与他们协作的Neale等人报道了一种能同时抑制DNA拓补异构酶Ⅰ和Ⅱ的人工合成化合物XR5000，卵巢癌和黑色素瘤的原代培养测试结果表明，其作用相当于拓补替康和足叶乙甙相加，初步临床研究显示它与紫素或铂类药物联合极大地改善了卵巢癌的治疗效果；此外，XR5000与treosulfan联合方案对于黑色素瘤的治疗疗效显著[53]。
中国医学科学院肿瘤研究所受香港CK生物公司的委托，在多种肿瘤原代细胞上筛选其抗癌新药CKBM的最佳适应症。经比较CKBM对多种常见肿瘤（肝癌、肺癌、肠癌、乳腺癌和白血病）原代肿瘤细胞体外杀伤作用的IC50的剂量，发现CKBM对乳腺癌具有较低的IC50的剂量[56] 。因此,决定该药的临床试验首选适应症为乳腺癌。
3 ATP-TCA体外药敏检测技术的临床应用及要面临的挑战
ATP生物荧光药敏检测技术在肿瘤体外药敏检测技术在临床上的应用是提
高肿瘤化疗水平的重要工具，该技术的应用必然要在某些肿瘤的治疗技术、治疗观念和疗效等方面产生较大的影响，最终使医生在使用常规化疗方案时能够综合考虑该患者体外药敏实验的结果，用药更加准确，使患者得到更加合理有效的治疗，尽可能降低无效治疗的机会。
然而，作为一种新的药敏检测技术的应用势必要有一个广大医生认识、认可、接受乃至修正的过程，甚至该技术会受原有药敏检测技术和不合理经营的影响。作者结合对该技术的了解和尚不成熟使用经验，提出该技术在应用方面要考虑的问题与同行进行商榷。
3.1 目前先进国家对该技术的认可程度
先进国家对技术的选择往往会对技术的应用产生大的影响，并代表技术的发展方向。1998年德国DCS公司将该技术产业化，并获得国际ISO质量评估体系认证。在欧洲和北美市场获得准入。该产品已在欧洲和美国正式应用于肿瘤患者临床个体化治疗，在著名大学建立以本技术为核心的肿瘤药敏检测中心。
2001年，美国全国医疗保险协会(Health Maintenance Organization)认为，该技术是一项精确和可靠的并能指导医生选择用药的先进技术，在医生建议下可以使用，建议在全美进行医疗保险赔付。现美国在加州等6个州已获医疗保险赔付。
2003年日本厚生省和保险联合会也认为，该技术是一项先进的临床医学项
目，在该技术指导的肿瘤化疗临床实验中，较传统的化疗方案能明显提高消化道肿瘤的治愈率。该项目现已在5所权威研究机构开展，并建议该项技术在全国范围内获得医疗保险赔付。
2005年中国医学科学院肿瘤研究所与北京金紫晶生物医药技术有限公司密切合作，在国内首先实现该技术的产业化，并获国家食品药品监督管理局（SFDA）批准获得市场准入，使我国成为第二个实现该技术产业化的国家。
3.2 该技术临床应用的风险及风险控制
作为一种新的肿瘤化疗有效机率预测参考的体外指标，在应用的同时必须要考虑到由于该技术的应用所带来的风险以及风险的控制。虽然该技术是一种先进的体外药敏检测技术，其实验过程对细胞的体外杀伤与化疗药物在体内对肿瘤的杀伤作用有一定差别，甚至有时会有较大差异；虽然大多数临床试验结果表明，该技术的阳性预测值，阴性预测值，特异性和敏感性方面均高于其它技术，整体预测值约为75-86%之间。但就患者个体而言，本实验仍然具有一定的风险性。所以对该技术的应用要有一定的保留和思考。但从群体分析，该技术的应用提高了疗效，降低了无效治疗的风险。
Yamada S [55]等人开展的该技术指导的膀胱灌注治疗和传统治疗方案的膀胱灌注治疗疗效比较也证实该技术指导的膀胱灌注治疗显著降低了5年复发风险。但仍然有接近20%的患者在5年内复发（见表4）。
表4 膀胱癌化疗5年复发风险比较
2003年Sharma et al[57] 进行的复发性卵巢癌的临床治疗为例（见表5），ATP-TCA药敏实验组无论在客观有效率（ORR ）、无病生存期（PFS）和总生存期（OAS）
方面均显著降低了复发风险。
表5 复发性卵巢癌疗效风险比较
该技术显著降低传统治疗方案的风险，但风险依然在一定程度上存在。建议医生在使用时一定要与患者讲明厉害和原由。
3.3 与传统方案化疗在理念上的冲突和统一
恶性肿瘤的化疗，特别是固定联合方案化疗的治疗显著改善了肿瘤的治疗状态。方案化疗是当今化疗的主流，同时也是遏止不规范化疗的有效手段之一。然而，在体外药敏实验平台下的肿瘤个体化治疗是一种客观有效的治疗模式和肿瘤内科的发展趋势，如何实现二者在化疗理念上的统一是医生即将面临的问题。目前即便是多种药物的联合化疗，仍然约有相当大比例的患者对治疗无效，特别是对化疗不敏感的肿瘤（如消化道肿瘤）对常规化疗的有效率更低。在临床治疗实践中，经常发现除治疗无效外，部分患者在治疗过程中和疗后表现为肿瘤迅速增长，体外药敏实验也表现为加药后非但药物对肿瘤没有杀伤作用，反会促使癌细胞迅速生长，而且癌细胞生长速度具有明显的药物量效关系，表现出抗肿瘤药物对肿瘤细胞生长的促进作用；我们在体外研究联合化疗方案对患者癌细胞的杀伤时发现，有时联合方案所表现出的杀伤作用主要是其中一种药物的作用结果，或是某联合方案的杀伤作用低于其中某种单药对肿瘤细胞的杀伤效果，证实该药物组合影响了其中有效药物对该患者癌细胞的杀伤作用。抗肿瘤药物间对肿瘤细胞的杀伤作用过程是复杂的，但无可争议的是药敏检测技术平台的建立对于了解药物在体外对某位患者的肿瘤细胞对药物的敏感性是十分必要的。笔者认为，临床医师应将药敏实验结果作为用药前的参考指标，在确定联合方案时充分考虑到该位患者的实验结果，将传统治疗方案和药敏结果二者结合起来，不仅可增强用药的科学性，还可降低无效治疗的风险，同时医生也新增加了一件有益的工具。
3.4 ATP生物荧光肿瘤体外药敏检测队伍的专业化培训是十分必要的
从业药敏检测的人员除了具有一般的实验室操作和组织培养技能外，在药理学、临床医学和计算机方面要有一定的了解才能做好药敏检测工作。另外，由于受技术局限性的影响，该技术的应用要具备适当的条件和知识，例如肿瘤的类型，取材的部位，细胞的活性以及操作人员的技术水平等均会影响实验结果的判定。因此，从业药敏检测的人员要经过技术培训后才能上岗。
4 结论
ATP生物荧光技术在肿瘤体外药敏检测中的应用已经有十余年的历史，其应用相关文献已逾200余篇。作为一种前途广阔的新的体外药敏检测方法，其在临床治疗研究、肿瘤患者的个体化治疗、新联合化疗方案的研究、新药最佳适应症的确定以及老药新适应症的研发过程中有实际应用价值，是目前国际上最先进的药敏检测主流技术。该技术的正确应用将对提高化疗用药的针对性和用药科学性产生重要影响。临床试验结果表明ATP生物荧光体外检测肿瘤化疗敏感性技术指导的化疗较传统化疗模式更能提高临床疗效，延长病人总生存期和无进展生存期。
然而，由于受技术局限性的影响，例如肿瘤的类型，取材的部位，细胞的活性以及操作人员的技术水平等均会影响实验结果的判定。因此，该技术的应用要稳健和科学的开展才能收到预期的效果。
参考文献：
1.韩锐主编，肿瘤化学预防及药物治疗.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社.1991，417-418.
2. Bird MC, Bosanquet AG, Forskitt S, Gilby ED. Long-term comparison of results of a drug sensitivity assay in vitro with patient response in lymphatic neoplasms. Cancer 1988; 61: 1104-1109.
3.Santini V, Bernabei PA, Silvestro L, et al. In vitro chemosensitivity testing of leukemic cells: prediction of response to chemotherapy in patients with acute non-lymphocytic leukemia. Hematol Oncol 1989; 7: 287-93.
4.Bosanquet AG. Correlations between therapeutic response of leukaemias and in-vitro drug-sensitivity assay. Lancet 1991; 337: 711-716.
5. Shaw GL, Gazdar AF, Phelps R, et al. Individualized chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer determined by prospective identification of neuroendocrine markers and in vitro drug sensitivity testing. Cancer Res 1993; 53: 5181-5187.
6.Eltabbakh GH, Piver MS, Hempling RE, et al. Correlation between extreme drug resistance assay and response to primary paclitaxel and cisplatin in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1998; 70: 392-39
7.
7.Sevin BU, Perras JP, Koechli OR. Current status and future directions of chemosensitivity testing. Chemosensitivity testing in gynecologic malignancies and breast cancer. Basel: Karger, 1994: 179-194.
8. Taylor CG, Sargent JM, Elgie AW, et al. The clinical relevance of chemosensitivity testing in ovarian cancer. Cancer Detect Prev 1998; 22: 305-312.
9.Fujita K, Kubota T, Matsuzaki SW, et al. Further evidence for the value of the chemosensitivity test in deciding appropriate chemotherapy for
advanced gastric cancer. Anticancer Res 1998; 18: 1973-1978.
10.Bellamy WT. Prediction of response to drug therapy of cancer. A review of in vitro assays. Drugs. 1992; 44: 690-708.
11.Sevin BU, Perras JP, Averette HE, et al. Chemosensitivity testing in ovarian cancer. Cancer. 1993;71(supp):1613-1619.
12. Moyer JD, Henderson JF. Nucleoside triphosphate specificity of firefly luciferase. Anal Biochem. 1983;131 :187-9.
13. Kangas L, Gronroos M, Nieminen AL. Bioluminescence of cellular ATP:
a new method for evaluating cytotoxic agents in vitro. Med Biol. 1984;
62 :338-43.
14. Kuzmits R, Aiginger P, Muller MM, Steurer G, Linkesch W. Assessment of the sensitivity of leukaemic cells to cytotoxic drugs by bioluminescence measurement of ATP in cultured cells.Clin Sci (Lond). 1986; 71: 81-8.
15. Sevin BU, Peng ZL, Perras JP, et al. Application of an
ATP-bioluminescence assay in human tumor chemosensitivity testing. Gynecol Oncol. 1988; 31: 191-204.
16. Petty RD, Sutherland LA, Hunter EM. Comparison of MTT and ATP-based assays for the measurement of viable cell number. J Biolumin Chemilumin. 1995; 10: 29-34.
17.Cree IA, Pazzagli M, Mini E, et al. Methotrexate chemosensitivity by ATP luminescence in human leukemia cell lines and in breast cancer primary cultures: comparison of the TCA-100 assay with a clonogenic assay. Anticancer Drugs. 1995; 6: 398-404.
18. Ekwall B, Sussman N. ATP is the most accurate endpoint for in vitro predicting of cytotoxicity. ATLA. 2000; 28 (supp 1): 201-234.
19. Rhedin AS, Tidefelt U, Jensson K, Lundin A, Paul C. Comparison of a bioluminescence assay with differential staining cytotoxicity for cytostatic drug testing in vitro in human leukemic cells. Leuk Res 1993; 17: 271-276.
20. Taylor CG, Sargent JM, Elgie AW, et al. The clinical relevance of chemosensitivity testing in ovarian cancer. Cancer Detect Prev 1998; 22: 305-312.
21. Jinushi K, Hirabayashi N, Kirihara Y, Clinical studies of in vitro chemosensitivity test evaluated by ATP assay of gastrointestinal cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 1990; 17: 2235-9.
22. Koechli OR, Avner BP, Sevin BU, et al. Application of the adenosine triphosphate-cell viability assay in human breast cancer chemosensitivity testing: a report on the first results. J Surg Oncol. 1993; 54: 119-25.
23.Andreotti PE, Cree IA, Kurbacher CM, et al. Chemosensitivity testing of human tumors using a microplate adenosine triphosphate luminescence assay: clinical correlation for cisplatin resistance of ovarian carcinoma. Cancer Res. 1995; 55: 5276-82.
24.Cree IA, Kurbacher CM, Untch M, Correlation of the clinical response to chemotherapy in breast cancer with ex vivo chemosensitivity. Anticancer Drugs. 1996; 7: 630-5.
25.Kawamura H, Ikeda K, Takiyama I, et al. The usefulness of the ATP assay with serum-free culture for chemosensitivity testing of gastrointestinal cancer. Eur J Cancer. 1997; 33: 960-6.
26. Konecny G, Crohns C, Pegram M, et al. Correlation of drug response with the ATP tumorchemosensitivity assay in primary FIGO stage III ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2000; 77: 258-63.
27. Mollgard L, Tidefelt U, Sundman-Engberg B, et al. In vitro chemosensitivity testing in acute non lymphocytic leukemia using the bioluminescence ATP assay. Leuk Res. 2000; 24: 445-52.
28. O'Meara AT, Sevin BU. Predictive value of the ATP chemosensitivity assay in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2001; 83: 334-42.
29. Kurbacher CM, Cree IA, Bruckner HW, et al. Use of an ex vivo ATP luminescence assay to direct chemotherapy for recurrent ovarian cancer. Anticancer Drugs. 1998; 9: 51-7.
30.Kurbacher CM, Grecu OM, Stier U, et al. ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast cancer: early clinical trials. Recent Results Cancer Res. 2003; 161: 221-30.
31. Myatt N, Cree IA, Kurbacher CM, et al. The ex vivo chemosensitivity profile of choroidal melanoma. Anticancer Drugs. 1997; 8: 756-62. 32. Neale MH, Myatt N, Cree IA, et al. Combination chemotherapy for choroidal melanoma: ex vivo sensitivity to treosulfan with gemcitabine or cytosine arabinoside. Br J Cancer. 1999; 79: 1487-93.
33. Neuber K, tom Dieck A, Blodorn-Schlicht N, et al. Treosulfan is an effective alkylating cytostatic for malignant melanoma in vitro and in vivo. Melanoma Res. 1999; 9: 125-32.
34.Cree IA, Neale MH, Myatt NE, et al. Heterogeneity of chemosensitivity of metastatic cutaneous melanoma. Anticancer Drugs. 1999; 10: 437-44.
35. Neale MH, Myatt NE, Khoury GG, et al. Comparison of the ex vivo chemosensitivity of uveal and cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2001; 11: 601-9.
36.Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. Chemosensitivity testing in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res. 2003; 161: 81-92.
37. Neuber K. Treosulfan in the treatment of metastatic melanoma: from chemosensitivity testing to clinical trials. Recent Results Cancer Res. 2003; 161: 159-79.
38.Breidenbach M, Rein D, Schmidt T, et al. Intra-arterial mitoxantrone and paclitaxel in a patient with Stewart-Treves syndrome: selection of chemotherapy by an ex vivo ATP-based chemosensitivity assay. Anticancer Drugs. 2000; 11: 269-73.
39. Kurbacher CM, Cree IA, Brenne U, et al. Heterogeneity of in vitro chemosensitivity in perioperative breast cancer cells to mitoxantrone
versus doxorubicin evaluated by a microplate ATP bioluminescence assay. Breast Cancer Res Treat. 1996; 41: 161-70.
40.Kurbacher CM, Bruckner HW, Cree IA, et al. Mitoxantrone combined with paclitaxel as salvage therapy for platinum-refractory ovarian cancer: laboratory study and clinical pilot trial. Clin Cancer Res. 1997; 3: 1527-33.
41. Nguyen HN, Sevin BU, Averette H, et al. Comparative evaluation of pirarubicin and adriamycin in gynecologic cancer cell lines. Gynecol Oncol. 1992; 45: 164-73.
42.Neale MH, Lamont A, Hindley A, Kurbacher CM, Cree IA. The ex vivo effect of high concentrations of doxorubicin on recurrent ovarian carcinoma. Anticancer Drugs. 2000; 11: 865-71.
43. Di Nicolantonio F, Neale MH, Knight LA, et al. Use of an ATP-based chemosensitivity assay to design new combinations of high-concentration doxorubicin with other drugs for recurrent ovarian cancer. Anticancer Drugs. 2002; 13: 625-30.
44. Kurbacher CM, Brenne U, Kurbacher JA, et al. Comparison of the cytostatic effect of epirubicin and mitoxantrone on native breast carcinoma cells using the ATP tumor chemosensitivity assay.Zentralbl Gynakol. 1996; 118: 271-8. German.
45. Kurbacher CM, Cree IA, Brenne U, et al. Heterogeneity of in vitro chemosensitivity in perioperative breast cancer cells to mitoxantrone versus doxorubicin evaluated by a microplate ATP bioluminescence assay. Breast Cancer Res Treat. 1996; 41: 161-70.
46. Cree IA.Chemosensitivity testing as an aid to anti-cancer drug and regimen development. Recent Results Cancer Res. 2003; 161: 119-25. 47. Cree IA, Kurbacher CM. ATP-based tumor chemosensitivity testing: assisting new agent development.Anticancer Drugs. 1999; 10: 431-5. 48.Hightower RD, Sevin BU, Perras JP, et al. Comparison of U-73,975 and cisplatin cytotoxicity in fresh cervical and ovarian carcinoma specimens with the ATP-chemosensitivity assay. Gynecol Oncol. 1992; 47: 186-90.
49. Hightower RD, Sevin BU, Perras J, In vitro evaluation of the novel chemotherapeutic agents U-73975, U-77779, and U-80244 in gynecologic cancer cell lines. Cancer Invest. 1993; 11: 276-82.
50. Untch M, Sevin BU, Perras JP, et al. Chemosensitivity to the new anthracycline pirarubicin and other chemotherapeutic agents in primary and recurrent ovarian tumors in vitro. Gynecol Oncol. 1992; 47: 172-8.
51.O'meara AT, Sevin BU. In vitro sensitivity of fresh ovarian carcinoma specimens to CPT-11 (irinotecan). Gynecol Oncol. 1999; 72: 143-7. 52. Werkmeister R, Fillies T, Brandt B, et al. Chemosensitivity testing of oral cancer cells treated with a p185neu-specific agent. Eur J Oral Sci. 1999; 107: 338-43.
53. Neale MH, Charlton PA, Cree IA. Ex vivo activity of XR5000 against solid tumors. Anticancer Drugs. 2000; 11: 471-8.
54.Kawano K. The experiment and clinical evaluation of chemosensitivity test for esophageal and gastric cancer by ATP assay using endoscopic biopsy. Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1992; 93: 232-40.
55. Yamada S, Deguchi T, Nezasa S ,et al.Study on chemosenstivity test of urogenital tumors by ATP assay .Nippon Hinyokika gakkai Zasshi. 1996;87(12):1281-8
56. zhang wei et al. Suppression of primary breast, colon, gastric and bladder cancers cell growth in vitro by CKBM, a natural product. Investigational New Drugs.2005 In press
57.Sanjay S, Michael HN, Federica DN, et al. Outcome of ATP-based tumor chemosenstivity assay directed chemotherapy in heavily pre-treated recurrent ovarian carcinoma . BMC Cancer 2003.3
体外肿瘤药敏试验方法研究进展 甘萍 治疗肿瘤的方法主要有3种，包括肿瘤化疗、放疗、手术。其中肿瘤化疗在消灭微小肿瘤转移灶和手术切除后的残留肿瘤细胞治疗中有着手术与放疗无法达到的显著优势，但肿瘤化疗中仍有许多问题：①肿瘤病人个体间对化疗药物敏感性差异大；②肿瘤对化疗药物有耐药性；③化疗药物对许多类型的肿瘤特别是实体瘤的有效率不高；④化疗药物的选择性差，毒性大，杀伤癌细胞的同时也杀伤正常细胞，给病人机体造成较大的损害。对于上述出现各种问题在临床上经验的化疗用药是无法保证肿瘤患者的个体有效性，因此个体化化疗在临床肿瘤化疗中就显得尤为重要。目前公认的较好的方法就是做肿瘤化疗药物敏感性试验(简称肿瘤药敏)，该方法的特点是直接从患者体内获取新鲜的肿瘤组织进行首次培养，由于肿瘤细胞刚刚离体，生物学性状尚未发生大的变化，能较真实地反映整个肿瘤细胞群体的特性及不同供体的个体差异，能够比较确切地代表体内状态，为不同的病人准确筛选敏感的化疗药物,并确定其剂量，真正实现临床的个体化用药，以提高化疗的靶向性，减少化疗药物的不良反应，降低细胞耐药性，成为肿瘤治疗中迫切需要解决的问题。 目前，预测肿瘤药敏的方法已发展为体内和体外两大系列20多种药敏试验，并不断地朝着简单、快速、敏感、筛选作用方式不同的药物与临床有良好的相关性的方向迈进。而本文针对体外肿瘤药敏试验方法进行综述。 1 人体肿瘤细胞集落测定(HTCA) 它是利用肿瘤细胞悬液，置于双层琼脂中培养，通过选择性加入化疗药物培养后，计数细胞繁殖形成的集落数目，再评估肿瘤细胞对该药的敏感性。该法的优点：敏感、直接评价细胞增殖死亡。缺点：用于临床标本检测率低、周期长、集落计数繁琐。 2 放射性标记代谢物前体掺入法(3H-Tdr assay) 该法利用氚标记的胸腺嘧啶核苷和尿嘧啶作为核酸代谢物前体，测定一定时间内放射性标记的代谢物前体掺入的多少来判断药物对细胞增殖活性的抑制作用。该法的优点：操作简便、所需时间短、灵敏度高、重复性好，临床相关性与集落形成法相近，可适用于绝大多数恶性肿瘤。缺点：存在放射性污染，只能用于标记指数>5%的样品，显然无法测出药物对G0期细胞的杀灭作用，而且胸腺嘧啶池的大小也可影响结果，故标记指数的变化不一定系抗癌药所致。此外，同位素的放射性也限制了它的应用。 3 快速荧光分析法(FMCA) 它是采用一些特殊的荧光染料(荧光素二乙酸酯)对细胞的特定成分进行染
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
抗肿瘤药物合理应用培训试题 一、单项选择 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（） A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于（） A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性C平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是（） A氟尿嘧啶B美司那 C 美法仑D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维生素 二、多项选择 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有（） A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程 D 抗肿瘤药物剂量 三、填空题 1、按照卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》的要求，应用特殊管理和限制使用抗肿瘤药物的临床医师须具（）专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过（）。 2、对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应由（）和（）通过病例讨论确定。 3、抗肿瘤治疗方案的制定或更换，必须由（）确定 更换治疗方案的应在 病程中记录（）。 4、抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的（）、（）或（）实施治疗。 5、抗肿瘤药物用药前应充分掌握患者病情，进行严格的（），权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用，医患双方尽量达成共识，并签署（）。 五、简答题
化疗药物联合应用的输注顺序 化疗已广泛用于恶性肿瘤的治疗，临床上常根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学原理设计出许多不同的联合用药方案。但是，有些联合用药的先后顺序会因为药物之间的相互作用或药物的周期特异性对疗效及毒性造成一定的影响，所以联合化疗的用药顺序是有讲究的。 细胞周期特异性 1.细胞周期非特异性药物：对各时相敏感，甚至G0。包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类 2.细胞周期特异性药物：对某些时相敏感，对G0不敏感。包括：抗代谢药物（S期）、长春碱类（Ｍ期） 肿瘤细胞周期： G0期（静止期）—G1期（DNA合成前期）—DNA合成期（S期）—DNA合成后期（G2期）—M期（有丝分裂期 给药时应遵循的原则 （1）相互作用 影响疗效，毒性，清除率等。如紫杉醇与顺铂联用时，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应，联用时须先给予紫杉醇。 （2）刺激性原则 先用刺激性大的。因治疗开始时，静脉尚未受损，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应小。 （3）细胞动力学原则 对于生长较慢的实体瘤，先用周期非特异性药物，再用周期特异性药物，如：多种实体瘤；对于生长较快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物，
如：绒癌，白血病等。1.对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小，而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性药物杀灭。 2.对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法 化疗前药物的使用 1. 紫杉醇（ptx）类 目的为抗过敏处理。 化疗前 12 小时口服 10 mg 地塞米松，国产地米一般为 0.75 mg，所以一般口服（po） 13 片，即 9.75 mg。 化疗前再用 10 mg 地米静脉冲入，然后静滴（ivggt） 400 mg 西米替丁，紫杉醇半小时前还需苯海拉明 20 mg 肌注（im）。 为防止过敏反应，在给药 12 小时和 6 小时前 po 地塞米松 20 mg，给药 前 30～60 分钟苯海拉明 50 mg po 及西米替丁 300 mg iv 脱敏处理至关重要，对于预处理我们常这样做：地塞米松 10 mg iv 泰胃 美 0.2 g iv 格拉司琼 3 mg iv 苯海拉明 10 mg im（PTX 输入前半小时给） PS：紫杉醇必须用玻璃瓶来配，不能用塑料瓶，否则紫杉有效成分会吸附在塑料瓶壁，降低效价。 2. 多西紫杉醇 目的为预防液体储留综合征。 于 TXT 药前 1 天开始使用，连用 3 天（DXM 8 mg，po，q12 h）
常用的抗癌化疗药物 （一）烷化剂 1、尼莫司汀宁得朗 ACNU 本品25mg用注射水5ml,50mg加注射用水10ml溶解后,再用生理盐水稀释后静点或动脉注射粉针25mg50mg 2、卡莫司汀卡氮芥 BCNU 单用每次125mg加入等渗盐水或葡萄糖250ml,静脉滴注1-2h注射125mg 3、洛莫司汀环己亚硝脲 CCNU 呕吐较严重胶囊40mg100mg 4、环磷酰胺环磷氮芥 CTX 400-1000mg/m2,配后存放不应超过3h片剂50mg 注射100mg 200mg 5、异环磷酰胺异磷酰胺和乐生 IFO 单用总量7-10g/m2分3-5天肾功不全慎用. 注射0.5g1g 2g 6、甘磷酰芥 M-25 司莫司汀甲环亚硝脲 Me-CCNU 胶囊50mg （二）抗代谢药 1、去氧氟鸟苷氟铁龙 2、多西氟鸟啶 5’-DFUR 特别注意出血倾向.禁与抗病毒索立夫定并用. 胶囊100mg200mg 3、5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU 4、巯嘌呤 6-巯基嘌呤 6-MP 片剂25mg50mg 5、硫鸟嘌呤硫代鸟嘌呤 6-TGCD-DST治疗流程 6、阿糖胞苷阿糖胞嘧啶 Ara-C 常用剂量每次100mg//m2,每12h1次,共5-10天;二性霉素B或地高辛可使疗效下降注射剂50mg100mg 7、氟鸟苷氟鸟脱氧核苷 FNDR 为5-FU替代产品,疗效高2-3倍,毒性低5-6倍.主要用于肝动脉灌注法治疗原发性肝癌及结直肠癌肝转移,每次125-500mg,每日一次. 针粉剂250mg 8、替加氟喃氟定 FT-207 体内转化为5-FU,毒性较低 9、吉西他滨健择 Gemzer 可改善胰腺癌病人得生活质量.推荐剂量为 1000mg//m2静点30min,每周一次,共3次,每4周重复,多与CDDP联合. 粉针剂200mg1000mg 禁冷藏 10、卡莫氟氟尿己胺 HCFU
肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。
用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 （四）使用管理 1．调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。 2．护士在执行化疗医嘱或处方时，严格执行“三查七对”，核对药品配伍、患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。 3．抗肿瘤药物输注过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 4．渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。 5．安全用药：在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌及相互作用。密切关注药物不良反应，一旦发生立即对症处理并及时上报有关部门。 6．超说明用药 临床需要超说明书、超剂量使用抗肿瘤药物时由主管医生和科室提出书面申请，并提供临床实验依据或循证医学/药学证据，经医院药事管理与药物治疗委员会专家组审核批准。 （五）人员资质管理 应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的医师开据处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。 二、抗肿瘤药物临床应用基本原则 （一）权衡利弊，最大获益 （二）目的明确，治疗有序 （三）医患沟通，知情同意
常见肿瘤化疗药物英文名及缩写中文名英文名英文简写 氮芥Nitrogen mustard HN 2 环磷酰胺Cyclophosphamide (Endoxan) CTX 异环磷酰胺Ifosfamide (Holoxan) IFO 苯丙氨酸氮芥L-phenylalanine mustard (Melphalan) L-PAM MEL 氮甲Formylmelphalan NF 消瘤芥Nitrocaphane AT-1258 苯丁酸氮芥Chlorambucil CLB 塞替派Thiotepa TSPA 卡莫司汀(卡氮芥) Carmustine BCNU 洛莫司汀(环己亚硝脲) Lomustine CCNU 尼莫司汀(嘧啶亚硝脲) Nimustine ACNU 白消安Busulfan BUS/BSF 司莫司汀(甲环亚硝脲) Semustine Me-CCNU 二溴卫矛醇Dibromodulcitol DBD 福莫司汀Fotemustine FTM 泼尼氮芥(松龙苯芥) Prednimustine PM 雌二醇氮芥Estramustine ETM 顺铂Cisplatin DDP 卡铂Carboplatin CBP 环硫铂2-diaminocyclohexaneplatinum SHP 奥沙利铂Oxaliplatin L-OHP 甲氨喋呤Methotrexate MTX 硫嘌呤Mercaptopurine 6-MP 硫鸟嘌呤Thioguanine 6-TG 氟尿嘧啶5-Fluorouracil 5-FU 替加氟Ftorafur UFT 卡莫氟Carmofur HCFU 脱氧氟尿苷Doxiflurine 5'-DFUR 阿糖胞苷Cytarabine Ara-C 环胞苷Cyclocytidine CC 吉西她滨Gemcitabine GEM 六甲密胺Hexamethylmelamine HMM 卡培她滨(希罗达) Capecitabine(Xeloda) CAPE 放线菌素D Actinomycin D ACTD 丝裂霉素Mitomycin C MMC 博来霉素Bleomycin BLM 平阳霉素Pingyangmycin PYM 培普利欧霉素Pepleomycin PLM/PEP 柔红霉素Daunorubicin DNR 多柔比星(阿霉素) Adriamycin ADM 表阿霉素Epirubicin EPI
肿瘤化疗药物使用指南与规范
目录 第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 (1) 一、权衡利弊，最大获益 (1) 二、目得明确，治疗有序 (1) 三、医患沟通，知情同意 (1) 四、治疗适度，规范合理 (1) 五、熟知病情，因人而异 (2) 六、不良反应，谨慎处理 (2) 七、临床试验，积极鼓励 (2) 第二章抗肿瘤药物临床应用得管理 (3) 一、抗肿瘤药物得管理 (3) 二、监督检查 (6) 一、细胞毒类药物 (6) 二、激素类药物 (19) 三、肿瘤分子靶向与生物治疗 (28) 四、肿瘤治疗辅助药物 (39) 第三章各类肿瘤得治疗原则 (57) 一、头颈部恶性肿瘤 (57) 二、胸部肿瘤 (63) 三、消化系统肿瘤 (71) 四、乳腺癌 (81) 五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 (85)
六、妇科肿瘤 (96) 七、血液淋巴系统肿瘤 (109) 八、颅脑肿瘤 (135) 九、原发恶性骨与软组织肿瘤 (151) 第四章呕吐得分级与治疗 (160)
第一章抗肿瘤药物临床应用得基本原则 正确合理地应用抗肿瘤药物就是提高肿瘤患者生存率与生活质量，降低死亡率、复发率与药物不良反应发生率得重要手段，就是肿瘤综合治疗得重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物得应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，就是使用抗肿瘤药物得根本目得。用药前应充分掌握患者病情，进行严格得风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗得接受能力、对可能出现得毒副反应得耐受力与经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”得不当用药行为。 二、目得明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗就是肿瘤整体治疗得一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期与身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段得治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目得、疗效、给药方法以及可能引起得毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认得临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，
PICC在肿瘤化疗病人中的临床应用 作者：张俊华宋会娟岳清鸽 【摘要】目的肿瘤化疗病人中心静脉导管(PICC)的临床应用及护理措施。方法 68例患者，男27例，女41例，年龄32～80岁。乳腺癌41例，肺癌20例，食管癌2例，直肠癌3例，鼻咽癌2例。确定外周血管（贵要静脉、肘正中静脉、头颈脉）和插管穿刺点,消毒范围为穿刺点上下10cm,置入PICC。结果穿刺成功率为100%。置管30～241d。1例导管阻塞。2例治疗当中导管脱出，因脱出过长而拔除。6例出现静脉炎。结论建立良好的静脉通道,采取有效的护理措防止静脉炎发生,避免化疗药物的不良反应,可减少患者的痛苦。 【关键词】 PICC；肿瘤化疗；护理 我院肿瘤科于200804～200906开展PICC术共68例，取得良好的临床及护理疗效。 1 资料及方法 1.1 一般资料 68例患者，男27例，女41例，年龄32～80岁。乳腺癌41例，肺癌20例，食管癌2例，直肠癌3例，鼻咽癌2例。根据病情均需化疗，置管时间30～241d ,完成治疗后拔管。
1.2 方法 1.2.1 材料：选用美国巴德公司生产的三向瓣膜单腔式PICC 导管，型号4Fr,导管全长60cm,管腔容积0.33ml。 1.2.2 无菌物品准备：无菌手套两副，肝素帽/正压接头，稀释肝素液，生理盐水，10、20ml注射器各一个，皮肤消毒剂，无菌纱布数块，无菌方巾两块，无菌洞巾一块，10cm×12cm无菌透明贴一个，一次性剪刀及镊子，PICC导管。其他必需品：皮尺、止血带。 1.2.3 方法：协助患者摆好穿刺体位,病人平卧，穿刺侧手臂外展90°，首选贵要静脉，次选正中静脉和头静脉。确定穿刺点:肘窝下两横指处。测量长度,从预穿刺点沿静脉走向到右胸锁关节反折再向下至第三肋间隙，测量上臂中间周长。戴手套，铺巾于手臂下，消毒穿刺点酒精棉棒3次，范围10cm×10cm,再以络合碘棉棒3次消毒范围，更换手套，用生理盐水冲洗手套滑石粉，铺洞巾，用20ml注射器抽取稀释肝素盐水，预冲导管、连接器、肝素帽和穿刺针，用10ml 注射器抽取生理盐水连接穿刺针，助手在消毒区外扎止血带，操作者以15°～30°进针，见回血后即减小穿刺角度再进针0.5cm固定钢针针芯，单独向前推进外插管鞘，松止血带，左手拇指固定插管鞘，食指和中指按压导管鞘末端处静脉，防止出血，右手撤出针芯，右手将
肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗 化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%，为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷 (>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐；预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防
和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。 1.较高治疗指数药物 1．1地塞米松 糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。 地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。 1．2 5-HT3受体阻断剂 目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼(ondansetron)、
抗肿瘤药物临床应用管理 规定 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
赣州市肿瘤医院 抗肿瘤药物临床应用管理办法 总则 一、正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理。根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》，特制订本办法。 二、本管理办法所指的抗肿瘤药物是指在肿瘤治疗过程中使用的各种控制肿瘤的药物，包括：细胞毒性药物、激素类药物、分子靶向和抗肿瘤中成药等药物。 三、医院药事管理与药物治疗学委员会下设抗肿瘤药物管理工作组，依法依规对医院抗肿瘤药物管理工作实施统筹、监督。 （一）主要工作职责 1、定期对抗肿瘤药物的临床使用情况加以分析，对不合理使用抗肿瘤药物的情况提出纠正与改进意见； 2、组织有关抗肿瘤药物的宣传、教育和培训工作； 3、组织开展我院抗肿瘤药物处方点评工作。 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 （一）权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现
的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 （二）目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 （三）医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 （五）熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。
1 肿瘤化疗药物的管理 严格按照《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《抗肿瘤药物临床应用指导原则》等法规和文件要求，加强对肿瘤化疗药物采购、处方、调剂、临床应用和药物评价的管理。 2 肿瘤化疗药物采购与遴选 2.1 肿瘤化疗药物由药剂科严格按省集中招标统一采购供 应。任何其他科室或部门不得从事肿瘤化疗药物的采 购、调剂活动，不得在临床使用非药学部门采购供应的 肿瘤化疗药物。 2.2 按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购 进肿瘤化疗药物，优先选用基本药物和常用药品收录的 肿瘤化疗药物品种。 2.3 确因疾病治疗需求，对未列入医院药品处方集和基本药 品供应目录的肿瘤化疗药物，可以启动临时采购程序。 临时采购须严格执行医院相关规定。 3 使用管理 3.1 处方/医嘱开具
肿瘤化疗药物临床应用严格按照药品说明书规定使用，不得超适应证使用、超剂量使用、超疗程使用。对超常规、超剂量、新用途及超疗程使用的药品，主管医师应有用药评估，并由临床药师参与病例讨论确定，在病程记录中明确说明。对于肿瘤化疗药物出现的不良反应，应记录在病历中。肿瘤化疗药物实行三级管理规定，医师应按照规定开具药物。 3.2 药品调配 调配肿瘤化疗药物须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放。 肿瘤化疗药物为高危药品，具有化学毒性，应集中配置，并在生物安全柜内配置。抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 3.3 化疗药品配置的防护 配置和使用化疗药品时应有一定的保护措施： a 所有化疗药品都应在生物安全柜内配置。
抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录
第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床
诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。
抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名分数 一、单项选择（每题3分，共21 分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（） A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶 C 先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于（） A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C 平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B. 直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是 A 氟尿嘧啶 B 美司那 C 美法仑美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（ A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷水溶性维生素 二、多项选择（每题 4 分，共12 分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。 A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用随意使用E经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有 A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有 A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程
抗肿瘤药物临床应用指导原则 2012-08-01 10:16 （征求意见稿） 目录 第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、权衡利弊，最大获益 二、目的明确，治疗有序 三、医患沟通，知情同意 四、治疗适度，规范合理 五、熟知病情，因人而异 六、不良反应，谨慎处理 七、临床试验，积极鼓励 第二章抗肿瘤药物临床应用的管理 一、抗肿瘤药物的管理 （一）分级管理 （二）使用管理 （三）配置管理 （四）人员资质管理 二、落实与督查 第三章各类抗肿瘤药物的适应证和注意事项 一、细胞毒类药物 （一）作用于DNA化学结构的药物 （二）影响核酸合成的药物 （三）作用于核酸转录的药物 （四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂 （五）主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物 （六）其他细胞毒药物 二、激素类药物 （一）芳香化酶抑制剂 （二）雌激素和抗雌激素 （三）雄激素与抗雄激素 （四）孕激素 （五）RH-LH激动剂/拮抗剂 三、肿瘤分子靶向和生物治疗 （一）生物反应调节剂 （二）单克隆抗体
（三）细胞分化诱导剂 （四）细胞凋亡诱导剂 （五）新生血管生成抑制剂 （六）表皮生长因子受体抑制剂 （七）基因治疗 （八）多靶点小分子抑制剂 四、肿瘤治疗辅助药物 （一）造血生长因子 （二）止吐药 （三）镇痛药 （四）抑制破骨细胞药 （五）神经精神用药 第四章各类肿瘤的治疗原则 一、头颈部恶性肿瘤 （一）鼻咽癌 （二）鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤 （三）喉癌 （四）甲状腺癌 二、胸部肿瘤 （一）非小细胞肺癌 （二）小细胞肺癌 （三）胸腺肿瘤 （四）恶性胸膜间皮瘤 三、消化系统肿瘤 （一）食管癌 （二）贲门癌 （三）胃癌 （四）结直肠癌 （五）胆管癌、胆囊癌 （六）胰腺癌 （七）肝癌 四、乳腺癌 （一）复发转移乳腺癌药物治疗 （二）可手术乳腺癌术后抗肿瘤药物治疗 五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 （一）肾上腺肿瘤 （二）肾脏肿瘤 （三）尿路上皮癌 （四）前列腺癌
肿瘤化疗药物临床应用原则 肿瘤化疗药物几乎都是细胞毒性药物，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体的正常细胞有一定的毒副作用，尤其是对分裂、增殖、比较快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。因此在有效的肿瘤化疗中，毒副作用几乎是不可避免的。另外还有一些如耳毒性抗菌素生素等，都具有细胞毒性作用。 1. 抗肿瘤药的合理应用 (1)临床医师必须熟知抗肿瘤药的抗瘤谱、药动学、不良反应、药物相互作用，使用规范，合理地应用抗肿瘤药。 (2)周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，高浓度下能迅速杀灭癌细胞；周期特异性药物的作用需要一定时间才能发挥其杀伤作用。周期非特异性药物的剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而增加。在浓度和时限的关系中，浓度是主要因素。周期特异性药物则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再上升，出现平台。相对来说，在影响疗效的浓度与时间的关系中，时间是主要的因素。因此，为使化疗药物能发挥最大的作用，非特异性药物宜静脉一次推注，而特异性药物则以缓慢滴注、肌内注射或口服为宜。 (3)联合化疗方案中一般应包括两类以上药理作用机制不同的药物，且常用周期特异性药物与作用于不同时相的周期特异性药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常细胞的耐受性。
(4)经典的肿瘤治疗追求扩大根治的手术、强化或冲击化疗、根治性放疗等，然而往往事与愿违。迄今为止，上述治疗所能达到的最高疗效仅仅是临床治愈，肿瘤的复发和转移仍是一个难以解决的问题，且患者治疗后普遍出现生存质量下降，甚至因不能耐受继续治疗而死亡。随着治疗中的手段的进步，使癌症治疗出现了质的飞跃，已经有可能将肿瘤当成慢性病对待，就像糖尿病、高血压等慢性病那样，肿瘤患者也可带瘤长期生存。对中晚期肿瘤患者应以“提高患者生活质量，延长生命时间”为目标进行综合治疗。 2.抗肿瘤药的主要不良反应与防治原则 抗肿瘤药的不良反应涉及以下几方面： (1)骨髓抑制：表现在白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降。除长春新碱和博来霉素外几乎所有的细胞毒药，均会导致骨髓抑制。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10天，但是某些药物可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。在一次治疗前必须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复，应酌情减少用药剂量或推迟治疗。 对中性白细胞减少，或由此带来的发热患者，应当应用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），必要时考虑给予抗菌药物治疗。 (2)消化道反应：包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝脏毒性等。对轻度消化道反应可口服多潘立酮、甲氧氯普胺进行处理，如效果不佳，可合并应用地塞米松或劳拉西泮作为补充。对严重呕吐或处理效果不佳者，可给予5-羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼。为预防迟发症状，可口服地塞米松，可以单独使用，或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用。
一、紫杉醇（PTX） 【适应症】卵巢癌、乳腺癌、肺癌(NSCLC) 【制剂】30mg 【用法】1、避免用PVC。 2、配好后在72h内使用。 3、静滴、溶于葡萄糖或生理盐水。 【不良反应】 1、骨髓抑制。 2、过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、呼吸困难等）。 3、其他：一过性心动过速、低血压、脱发、关节和肌肉痛。【用药护理注意】 1、有本品过敏史或酒精过敏及白细胞、血小板低下者慎用或禁用。 2、用药前先用肾上腺皮质激素（地塞米松）、抗组胺药（苯海拉明）和H2受 体拮抗剂治疗（西咪替丁）。 3、第一次皮试液100ml，滴注时给予心电监护，开始滴速20d／min，10min后 调整到30d／min，20-30min后护士和医生一同查看皮试结果，皮试阴性滴速调整到50-60d／min，输注时间3h。 4、每周查血象2次。 5、2～8℃冰箱内保存。 二、多西他赛（TXT） 【适应症】主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌。 【制剂】：①20mg；②80mg。 【用法】 1、本品应以所提供的溶媒溶解，然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，终浓度为0.3～0.9mg/ml。 2、首次静脉滴注90min，以后静脉滴注1小时。 【不良反应】1、骨髓抑制。 2、过敏反应（严重过敏反应者特征为低血压与支气管痉挛。轻度 过敏反应者特征如脸红，伴有或不伴有搔痒的的红斑，胸闷， 背痛，呼吸困难，药物热或寒战）。 3、皮肤反应（常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部， 脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有搔痒。） 【用药护理注意】 1、使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。 2、严密观察患者的反应，出现过敏反应及时处理。 3、使用药物后至少250ml生理盐水冲管，减轻血管刺激和组织损伤。 4、每周查血象2次。 三、顺铂（DDP） 【适应症】睾丸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌。 【制剂】10mg、20mg 【用法】1、静滴、溶于生理盐水。 2、使用避光输液器及遮光套。 【不良反应】1、消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、给药后1－6小时发生。
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2019年版）
目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、病理组织学确诊后方可使用 (01) 二、基因检测后方可使用 (02) 三、严格遵循适应证用药 (04) 四、体现患者治疗价值 (04) 五、特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 06 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三、细胞或组织病理学诊断 (10) 四、培训、评估和督查 (11) 第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则 呼吸系统肿瘤用药 一、吉非替尼 (13) 二、厄洛替尼 (14) 三、埃克替尼 (15) 四、阿法替尼………………………………………………………………………………… 五、达可替尼…………………………………………………………………………………16 18 六、奥希替尼 (20) 七、克唑替尼………………………………………………………………………………… 八、阿来替尼………………………………………………………………………………… 九、塞瑞替尼 (21) 22 24 十、贝伐珠单抗 (25) 十一、重组人血管内皮抑制素 (26) 十二、安罗替尼 (27) 十三、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………十四、帕博利珠单抗…………………………………………………………………………十五、依维莫司………………………………………………………………………………28 31 33 消化系统肿瘤用药 一、索拉非尼………………………………………………………………………………… 二、瑞戈非尼 (35) 36 三、仑伐替尼 (37) 四、曲妥珠单抗 (38) 五、阿帕替尼 (39) 六、伊马替尼 (40) 七、舒尼替尼 (40) 八、依维莫司 (42) 九、西妥昔单抗 (43)
抗肿瘤药物使用指南． 医院 抗肿瘤药物的临床应用指南 为正确合理地应用抗肿瘤药物，提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率，根据卫生部《抗肿瘤药物临床
应用指导原则》（征求意见稿）精神，特制定以下基本原则，请各临床科室认真组织学习，严格遵照执行。 （一）、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。（二）、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。
（三）、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据各专科公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求- 2 - 效益，切忌重复用药。 （五）、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综
合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 （六）、谨慎处理不良反应 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 （七）、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，鼓励符合条