抗肿瘤药物
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)，但在很大程度上仍是以化学治疗为主。
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥治疗恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物治疗已经有了很大的进展，成为抗肿瘤治疗中非常重要的一环。通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。抗肿瘤药物通常按其作用原理和来源分可分为烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分，抗肿瘤金属配合物等。
第一节 烷化剂
烷化剂又被称为生物烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它能与生物大分子(如DNA 、RNA 或某些重要的酶类)中含有富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚硝基脲类等。 1、氮芥类
N
CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
R
载体部分 烷化剂部分
氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。载体部分可以改善该类药物在体内的吸收、分布等动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。依据载体部分的化学结构，可将其分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥。 （1）脂肪氮芥：
当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。由于烷基的供电作用，使脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH （7.4）时，氮原子可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。因此，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤谱较广。但选择性比较差，毒性也比较大。脂肪氮芥的代表药物为盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride ）。
N
CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
C H 3
盐酸氮芥
（2）芳香氮芥：
考虑适当减少氮原子上的电子密度来降低氮芥的反应性，进而达到降低其毒性的目的，以芳香环取代氮芥结构的脂肪烃基，得到芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不象脂肪氮芥那样很快形成稳定
的环状乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即苯丁酸氮芥(Chlorambucil)。临床上用于治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、何杰金氏病，卵巢癌等。
N
CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl
HOOCCH 2CH 2CH 2
苯丁酸氮芥
（3）氨基酸氮芥：
基于肿瘤组织在其生长过程中需大量的氨基酸，因此，将天然存在的氨基酸作为氮芥药物的载体，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效。例如用苯丙氨酸为载体的美法仑(Melphalan)，该药物对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。将美法仑的氨基进行甲酰化得到氮甲(Formylmerphalan)，提高选择性并可降低毒性。虽然药用为消旋体，但研究表明左旋体有更强的活性，与其设计思想相符。
CH 2
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl CH COOH
氮甲
*美法仑
2
CH 2
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl CH COOH
化学名为（±）对-[双（β-氯乙基）氨基]苯丙氨酸： 本品为白色或类白色结晶性粉末，可溶于水。在不同介质中的比旋光度略有不同， []D
25 +7.5°(c = 1.33 ， 1.0N 盐酸)， [] D 22 -31.5o(c = 0.67 ，甲醇)。mp. 182-183℃
。 美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分，其性质既有氮芥易在碱性水溶液中易水解的特点，亦有氨基酸与茚三酮的显色反应。且有氨基酸两性的性质。
本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。选择性较
高，可口服活动脉灌注给药。 （4）甾体氮芥：
由于某些肿瘤细胞中存在载体激素受体，以甾体为激素作为载体，使所得的药物同具有烷化剂和激素的双重作用，例如用于治疗前列腺癌和乳腺癌的磷酸雌莫司汀(Estra-mustine phosphate)和治疗恶性淋巴瘤及慢性白血病的泼尼莫司汀（Prednimustine ）。
CH 3
O
N
O
ClCH 2CH 2ClCH 2CH 2
O P
OH O
CH 3
CH 3
O
O O
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
O
OH
O
H
磷酸雌莫司汀 泼尼莫司汀
（5）杂环氮芥：
鉴于体内存在诸多有杂环所构成的碱对，因此将杂环作为氮芥类药物的载体，其代表药物为环磷酰胺（Cyclophosphamide ），在其分子设计中运用前体药物的设计思想，较其他氮
芥类药物降低了毒性，已经成为临床上普遍使用的抗癌药物。在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺（Ifosfamide ）。 *环磷酰胺
N
P ClCH 2CH 2ClCH 22
O
HN
O .H 2O
化学名为N ，N-双（β-氯乙基）四氢-2H -1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。 本品含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解；可溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用。mp.48.5~52 ℃。 考虑到在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，所以涉及含磷酰胺基的前体药物环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。此外磷酰基的强吸电子性可使氮原子上的电子云密度得到降低，不易形成反应活性的乙撑亚胺正离子，降低其的烷基化能力，达到减少毒副作用的目的，使毒性降低。所以环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。而且研究结果表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。
ClCH 2CH 2
ClCH 2CH 2
P O
HN N
OH
ClCH 2CH 2
ClCH 2CH 2P OH -NH 2
N CH 2=CHCHO
HN
CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl O O
4-羟基环磷酰胺 磷酰氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 环磷酰胺在肝脏中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺可经过进一步氧化代谢为无毒的4-羰基环磷酰胺；也可经过互变异构生成开环的醛基化合物。并在肝脏中进一步氧化生成无毒的羧酸化合物。而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，则不能进行上述代谢，只能经非酶促反应的β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥。磷酰氮芥及其它代谢产物都可经非酶水解生成去甲氮芥。他们均为强的烷化剂。
环磷酰胺在水中不稳定，即使是2%水溶液，在pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，而当加热时更易分解，而失去生物烷化作用。
NH 2+
HOCH 2CH 2HOCH 2CH 2
P O
NH 3+
O
环磷酰胺的水解产物
本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，这可能与代谢产物丙烯醛有关。
氮介类药物的合成是以二乙胺醇为原料，用二氯亚砜或三氯氧磷等氯化试剂进行氯代而得到：
R
N
CH 2CH 2OH
CH 2CH 2OH
R
N
CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl 环磷酰胺的合成方法如下：
HN
CH 2CH 2OH CH 2CH 2OH
POCl
3N
ClH 2CH 2C
ClH 2CH 2C
P O
Cl NH 2CH 2CH 2CH 2OH
N
ClH 2CH 2C
ClH 2CH 2C
P O
HN O
*异环磷酰胺
ClCH
2CH
2
P
O
N
H
CH
2
CH
2
Cl
化学名为N- (β-氯乙基)-N’- (β-氯乙基)-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。
异环磷酰胺也为前体药物，在体内经酶代谢活化后发挥作用。虽然它的代谢途径和环磷酰胺基本相同，但异环磷酰胺经代谢可产生单氯乙基环磷酰胺而产生神经毒性。
异环磷酰胺的抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床用于骨及软组织肉瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，头颈部癌、子宫颈癌、食道癌的治疗。由于主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾脏毒性、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。2、乙撑亚胺类
脂肪氮芥类药物在体内转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，这促使对乙撑亚胺基团的化合物抗癌活性的研究。同样为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。此类中的噻替哌（Thiotepa）和替哌(Tepa)，其结构中的氮杂环丙环基团与核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，产生抗肿瘤活性。
N
N N
O
替哌
*塞替哌
N
N N
P
化学名为三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺
本品为白色结晶性粉末、无臭或几乎无臭。易溶于水和乙醇中，mp.52~57℃。
由于含有体积较大的硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用，因此噻替哌可认为是替哌的前体药物。
噻替哌临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可直接注射入膀胱，所以是治疗膀胱癌的首选药物。
3、亚硝基脲类
将β-氯乙基与亚硝基脲相连，即得亚硝基脲类抗肿瘤药物。由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA发生烷基化，达到治疗的作用。
*卡莫司汀
O
CH 2OH
OH OH
NHCON-CH 2CH 2Cl
OH
Cl
N H N
Cl
O
NO
化学名为1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲：又名；卡氮芥，BCNU
卡莫司汀具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等治疗并且与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。
亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。 将卡莫司汀分子中的一个β-氯乙基用环己基替代，得到洛莫司汀(Lomustine)。它对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。若以甲环己基取代环己基得到司莫司汀(Semustine)，其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。考虑到若增大此类药物的水溶性，可降低毒性，则将糖基引入本类药物中如氯脲霉素（Chlorozotocin ），由于其水溶性增加，毒副作用降低，特别是对骨髓抑制的副作用较低。
ClCH 2CH 2NCONH
NO
洛莫司汀
ClCH 2CH 2NCONH
NO
CH 3
链佐星
司莫司汀
可用下面的合成方法进行合成：
NH 2
OH
O
NH 2
H 2N
O NH
O NH 2CH 2CH 2OH
O
NHCH 2CH 2OH HOH 2CH 2CHN
SOCl 2
O
NHCH 2CH 2Cl ClH 2CH 2CHN NaNO 2O
NCH 2CH 2Cl
ClH 2CH 2CHN (卡莫司汀）
2
2CH 2OH 2O NHCH 2CH 2Cl HN
NaNO 2O NCH 2CH 2Cl HN
(洛莫司汀）
4、甲磺酸酯及多元卤醇类
在有机合成的烷基化反应中，由于甲磺酸酯基的存在，使C-O 键之间变得活泼，成为应用较广的烷基化反应试剂。鉴于氮芥类药物的作用机理的发现，使得磺酸酯类药物备受关注，在研究过程中发现1~8个次甲基的双甲磺酸酯是具有抗肿瘤活性双功能的烷化剂，其中
活性最强的为4个次甲基的化合物白消安(Busulfan)。 *白消安
C
H 3S O
O S CH 3O O O O
化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。 本品为白色结晶粉末,mp.114~118℃.
白消安是双功能烷化剂，在体内由于甲磺酸酯基有较好的离去性质，使C-O 键断裂和
细胞内多种成分反应，也可以和DNA 分子中鸟嘌呤核苷酸的N ７
烷基化产生交联；还可以和氨基酸及蛋白质中的-SH 反应，从分子中除去S 原子。以半胱氨酸为例，白消安与其反应后使硫原子双烷基化，生成环状硫化合物，在体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，经进一步代谢后生成3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。
S
O
O
S
C H
3O
O
O
O S H OH N
H 2O
OH N H 2H
O S
C
H 2OH
NH 2
O
S O
H O
O
C
H 3OH
O
O
从有机化学的角度来看，烷化剂和体内生物大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，或通过生成正碳离子的途径与生物大分子发生SN 1的反应；或通过直接和生物大分子按SN 2的方式进行烷基化。因此从此观点出发，凡是具有此类结构特征的有机化合物均有可能成为具有抗肿瘤作用的生物烷化剂。甲磺酸酯及多元醇类化合物即属于此类非氮芥类的烷化剂。
本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。
S
O
S CH 3
C H 3O
O O
O NaOH
C
H 3S
O O
H OH
2O
由于甲磺酸酯的特点，白消安口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排出，代谢速度比较慢，24小时排出不足50%，反复用药可引起蓄积。
临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
用作抗肿瘤的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇和二溴卫矛醇。D-型异构体有效，L-型异构体无效，二者在体内都通过脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷基化作用。二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴卫矛醇抗瘤谱更广，对某些实体瘤，如胃癌，肺癌，结直肠癌，乳腺癌等有一定的疗效。
脱水卫矛醇可以看成是二溴卫矛醇脱水后的产物，该药对L 1210白血病的疗效比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障，对支气管肺癌、胃肠道及泌尿道肿瘤有效，脱水卫矛醇的双乙酰化物毒性比脱水卫矛醇小。
第二节 抗代谢药物
通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，则导致肿瘤细胞死亡。因此，在抗肿瘤药物中，抗代谢药物占较大的比重。尽管可利用正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，从理论上讲抗代谢药物仍能杀死肿瘤细胞而较少地影响正常的细胞。介于目前尚未发现
N
H N
H
O
O F
肿瘤细胞有独特的代谢途径。所以抗代谢药物的选择性较小，并且对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。
依据抗代谢的基本理论的要求，抗代谢物的结构与代谢物一般都很相似，而且大多数抗代谢物是以代谢物为先导化合物，利用诸如生物电子等排原理等药物设计方法，制备其抗代谢物。临床上常用的有嘧啶抗代谢物、嘌呤抗代谢物、叶酸抗代谢物等药物。 1、嘧啶抗代谢物
嘧啶抗代谢物主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。 （1）尿嘧啶抗代谢物
考虑到尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。因此利用电子等排理论，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。 *氟尿嘧啶
化学名为5-氟-2，4（1H ，3H ）-嘧啶二酮：又名：5-FU 。
本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281~284℃（分解）。略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。本品中含两个氮原子，故有两个p Ka 值，分别是8.0，13.0。
氟尿嘧啶在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。首先亚硫酸离子在氟尿嘧啶C5，C6双键上进行加成，形成了不稳定的5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶。它消去SO 3H 或F ，则分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。若在强碱中，则开环，最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。
H
HSO 3-N H N H
O
O F H
H SO 3N
H N H
O O
F N H N H O O
SO 3H N H
2
O
H H SO 3-O
N H
NH 2
O
F
O
O
OH
O F
本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。
用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶抑制剂。氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F 键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使胸腺嘧啶合成酶失活。从而抑制DNA 的合成，最后肿瘤细胞死亡。
依此代谢过程中的各代谢物作先导化合物，得到一系列抗肿瘤的抗代谢物。替加氟（Tegafur ）和双呋氟尿嘧啶（Difuradin ）分别为氟尿嘧啶的单四氢呋喃环和1，3-双四氢呋喃环取代的衍生物，作用特点和适应症与氟尿嘧啶相似，但毒性较低,活性更强。去氧氟尿
苷（Doxifluridine ）在体内被嘧啶核苷磷酸化酶作用，转化成游离的氟尿嘧啶而发挥作用。这种酶的活性在肿瘤组织内较正常组织高，所以本品在肿瘤细胞内转化为5-FU 的速度快，而对肿瘤具有选择性作用。氟铁龙和卡莫氟（Carmofur ）都是氟尿嘧啶的前体药物，进入体内后缓缓释放出5-FU 而发挥抗肿瘤作用。
N H N
O O F
O O O
N N O
O F N H N O
O F
O
OH C
H 3OH
替加氟 双呋氟尿嘧啶 去氧氟尿苷
*卡莫氟
N H N
O O
F
CONHC 6H 13
化学名为5-氟-N -己基-3，4二氢-2，4-二氧代-1(2H )-嘧啶羰酰胺。
本品侧链的酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，因此被认为是氟尿嘧啶的前体药物。所以其抗瘤谱较广，化疗指数较高。临床上可用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌等的治疗，特别是对结肠癌和直肠癌的疗效较高。 2、胞嘧啶类抗代谢物
在研究尿嘧啶构效关系时发现，将尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生 物，亦有较好的抗肿瘤作用。 *盐酸阿糖胞苷
N
NH 2
O OH
O H HOH 2C
O
化学名为1β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H ）-嘧啶酮盐酸盐 本品为白色细小针状结晶或结晶性粉末。[α]25D +127°~+133°（H 2O ）。mp.189~195℃。 盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP ），发挥抗癌作用。Ara-CTP 通过抑制DNA 多聚酶及少量掺入DNA ，阻止DNA 的合成而抑制细胞的生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果，因为该药物会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为了减轻阿糖胞苷在体内脱氨失活，将其氨基以长链脂肪酸酰化，如依诺他滨（Enocitabine ）和棕榈酰阿糖胞苷（N-Palmitoyl-Arac ），在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，但抗肿瘤作用比阿糖胞苷强而持久。
环胞苷（Cyclocytidine ）为合成阿糖胞苷的中间体，体内代谢比阿糖胞苷慢，作用时间长，副作用较轻。用于各类急性白血病治疗，亦可用于治疗单疱疹病毒角膜炎和虹膜炎。
在阿糖胞苷嘧啶核上嵌入氮原子得阿扎胞苷（Azacitidine ）。本品在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA 和DNA ，形成非功能性的氮杂RNA 和DNA ，影响核酸转录过程，抑制DNA 和蛋白质的合成。主要用于急性粒细胞白血病，对结肠癌、乳腺癌也有一定的疗效。
N
N
NHR O
O
HO HO
HO
O O
NH N
N HO
HO
N
N
N NH 2
O
O
HO HO
HO
依诺他滨 R = -CO （CH 2）20CH 3 环胞苷 阿扎胞苷 棕榈酰阿糖胞苷 R = -COC 15H 31
2、嘌呤抗代谢物
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA 和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要为次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 *巯嘌呤
N
N
H N N
SH .H 2O
化学名为6-嘌呤巯醇一水合物。p Ka 7.8。
将黄嘌呤6-位的羟基以巯基取代得巯嘌呤，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP ）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA 和RNA 的合成。可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
但是巯嘌呤水溶性较差。我国研究人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S-S 键断裂形成水溶性R-S-SO 3Na 衍生物中受到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠（Sulfomercapine Sodium ），增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其它缺点。生成的R-S-SO 3Na 键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解、释放出巯嘌呤。因为肿瘤组织pH 较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，则对肿瘤可能有一定的选择性，。磺巯嘌呤钠的用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
N N
N N
Na
S-SO 3Na .H 2O
N H
N N
N
N
H 2SH
磺巯嘌呤钠 巯鸟嘌呤
NH 2S
NH 2
CH 2
COOC 2H 5
C 2H 5ONa N N HS OH NH 2NaNO 2N N HS OH NH 2NO Na 2S 2O N N HS OH
NH 2NH 2Na 2CO 3, Ni N N OH NH 2NH 2HCOOH N
N
OH
N
H
N PS 2
N N SH
N H
N 2
N N S
N H
N N N S
N H
N N
N
S N N SO 3Na
(巯嘌呤）
（磺巯嘌呤钠）
根据巯嘌呤在体内能抑制嘌呤核苷酸生物合成的原理，对鸟嘌呤的结构进行类似的改造，同样得到巯鸟嘌呤（Thioguanine ）。它在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA 和RNA 的合成。更重要的是硫代鸟嘌呤核苷酸能掺入DNA 和RNA ，使DNA 不能复制。本品主要作用于S 期，是细胞周期特异性药物。临床用于各类型白血病，与阿糖胞苷合用，可提高疗效。 3、叶酸抗代谢物
叶酸（Folic Acid ）是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。但叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。
N
N N N
N H
N H OH O
O
OH N
H 2COOH
叶酸
*甲氨蝶呤
N
N
N N
N O
NH 2N
H 2CH 3
化学名为L -（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸。 本品为橙黄色结晶性粉末。甲氨蝶呤分子中含有多个氮原子，故有p Ka 4.8， 5.5。 甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，对二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F 的生成。干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而对DNA 和RNA 的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长，甲氨蝶呤结构中的N ′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式，从而较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，此外发现甲氨蝶呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，对所有细胞的核酸代谢都产生致命的作用。
本品主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效。
甲氨蝶呤在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
N N N N
N N H OH O
NH 2N
H 2COOH
CH 3
N
N N
N
NH 2N
H 23
N
H 2OH O
COOH
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙（Leucovorin Calcium ）解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性。
第三节 抗肿瘤天然药物
天然抗肿瘤药物主要有抗生素和植物药有效成分两类：
1、抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现的抗肿瘤抗生素有许多种，这些抗生素大多是直接作用于DNA 或嵌入DNA 干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 （1）多肽类抗生素
放线菌素D （Dactinomycin D ）又称更生霉素，属于放线菌素族的一种抗生素。在乙醇溶液中显左旋性。
放线菌素D 与DNA 结合能力较强，但结合的方式是可逆的，抑制以DNA 为模板的RNA 多聚酶，从而抑制RNA 的合成。
适用于肾母细胞瘤、横纺肌肉瘤、神经母细胞瘤以及绒毛膜上皮癌和睾丸癌。
博莱霉素（Bleomycin ）又称争光霉素。水溶液呈弱碱性，较稳定。为一类水溶性碱性糖肽抗生素。用于临床的是混合物。其中以A-２和B-２为主要成分。国产的平阳霉素（Pingyangmycin ）是博莱霉素经分离所获的纯品A-５。博莱霉素和平阳霉素抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA ，从而干扰DNA 的合成。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用，可提高疗效。 （2）醌类抗生素及其衍生物
醌类抗生素包括蒽醌类和醌类。
蒽醌类抗生素是七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素，主要代表是阿霉素（Doxorubicin ，多柔比星）和柔红霉素（Daunorubicin ）。 *阿霉素
O
CH 3OH
NH 2
OH
O
阿霉素（多柔比星）是蒽环糖苷抗生素，临床上常用其盐酸盐；由于结构中具共轭的蒽醌结构，为桔红色针状结晶；盐酸多柔比星易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定易迅速分解；mp.201~205℃。
多柔比星具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，因此有很强的药理活性。
蒽醌类抗生素的靶点为DNA ，其蒽醌结构可嵌合到DNA 中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA 的小沟处，D 环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm 增至0.68nm ，因而引起DNA 的裂解。
CH 3
OMe O
O
OH
OH
O OH O
O C
H 3NH 2
OH O O OH O
OH
O
O H 3NH 2
OH
N N H OMe O O OH OH
CH 3OH
O
O C
H 3NH 2
OH
O
柔红霉素 表柔比星 佐柔比星
多柔比星是广谱的抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。
柔红霉素（Daunorubicin ）是由放线菌产生的抗生素，从我国河北省正定县土壤中亦获得放线菌株，并得到同类物质，称为正定霉素。多柔比星和柔红霉素的结构差异仅在C-9侧链上为羟乙酰基和乙酰基。由于柔红霉素和多柔比星结构上的相似性，多柔比星也可从柔红霉素通过化学转化得到，或通过化学全合成得到。柔红霉素的作用与多柔比星相同，临床上主要用治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。多柔比星和柔红霉素的主要毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性，其产生原因可能是醌环被还原成半醌自由基，诱发了脂质过氧化反应，引起心肌损伤。这类抗生素的研究致力于寻找心脏毒性较低的化合物，主要是对柔红霉糖的氨基和羟基的改造。
表柔比星（表阿霉素，Epirubicin ）是多柔比星在柔红霉糖4′位的OH 差向异构化的化合物。对白血病和其它实体瘤的疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低25%。
佐柔比星（Zorubicin ）为半合成的柔红霉素的衍生物，临床用于急性淋巴细胞白血病和急性原始粒细胞白血病，疗效与多柔比星相似。
以多柔比星为基本结构进行新的抗肿瘤药物设计时，保留蒽醌为母核，利用其它有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，保持了活性而减小心脏毒性。氨基或烃胺基侧链对母核起稳定作用，使化合物保持易于嵌入DNA 的平面结构。较为成功的药物为米托蒽醌（Mitoxantrone ）。 *米托蒽醌
O O
NH
NH N H
O
H N
H O
H OH
OH
化学名为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）胺基]乙基]胺基]-9，10-蒽二酮。 本品为蓝黑色结晶，mp.162~164℃。盐酸盐有吸湿性，mp.203~205℃。
米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA 和RNA 合成。抗肿瘤作用是柔红霉素的5倍，心脏毒性较小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。
比生群（Bisantrene ）是继米托蒽醌后第二个用于临床的合成蒽环类抗肿瘤药，可能是抑制RNA 及DNA 的合成。抗瘤谱与米托蒽醌相似，无明显的心脏毒性。对恶性淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤和急性白血病有效。
醌类抗肿瘤抗生素的另一代表药物是醌式结构的丝裂霉素C （Mitomycin C ）。为由放线菌产生的一种抗生素。我国从放线菌H2760菌株培养液中分离得到的抗生素，证明与文献报道的丝裂霉素C 相同，称为自力霉素。丝裂霉素C 对各种腺癌有效（胃、胰腺、直肠、乳腺等），对某些头颈癌和骨髓性白血病也有效。由于能引起骨髓抑制的毒性反应，故较少单独使用。通常与其它抗癌药物合用，治疗胃的腺癌。
N
N H N N H
N
N
H N H
N
23H 2H 3
比生群 丝裂霉素 C 2、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分。植物药抗肿瘤的有效成分研究属于天然药物化学的内容，但在天然药有效成分上进行结构修饰，半合成一些衍生物，寻找疗效更好的药物近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物的一个重要组成部分。这里主要对这些部分作些介绍。 （1）喜树碱类：
喜树碱（Camptothecin ）是从中国特有珙桐科植物喜树（Camptotheca accuminata Decaisene ）中分离得到的含五个稠和环的内酯生物碱。不溶水，也几乎不溶于有机溶剂，这给其临床应用带来了困难。喜树碱结构中有二个氮原子，一个为内酰胺的氮原子，另一个为喹啉的氮原子，碱性比较弱，因此与酸不能形成稳定的盐。
喜树碱
喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等。在对喜树碱的研究过程，又从喜树中又分离得到含量较低，但抗肿瘤活性更高，毒性较小的羟基喜树碱（Hydroxycamptothecin ）。羟基喜树碱临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗，毒性比喜树碱低，很少引起血尿和肝肾功能损伤。但是羟基喜树碱和喜树碱一样，不溶于水，微溶于有机溶剂。八十年代后期发现喜树碱类药物的作用靶点是作用于DNA 拓扑异构酶I ，而使DNA 复制，转录受阻，最终导致DNA 的断裂，又重新引起人们的重视，设计和合成了一些水溶性较大，毒性较低的衍生物。
H
N
N
O
羟基喜树碱 伊立替康
伊立替康（Irinotecan ）为浅黄色针状结晶，mp.256.5℃，其盐酸盐溶于水，不溶于氯仿、二氯甲烷等有机溶剂。在体内（主要是肝脏）经代谢生成SN-38而起作用，属前体药物。主要用于小细胞和非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。
H
H CH 3 SN-38 拓扑替康
拓扑替康（Topotecan ）是另一个半合成的水溶性喜树碱衍生物。主要用于转移性卵巢癌的治疗。对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也比较好。 （2）鬼臼生物碱：
鬼臼毒素（Podophyllotoxin ）是喜马拉雅鬼臼（Podophyllum emodi ）和美鬼臼（Podophyllum peltatum ）的根茎中的主要生物碱，是一种有效的抗肿瘤成分。由于毒性反应严重，不能用于临床。经结构改造，获得依托泊苷（Etoposide ）和替尼泊苷（Teniposide ）。鬼臼毒素是较强的微管抑制剂，从而抑制细胞分裂。但托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素与糖形成的苷类，对微管无抑制作用，是通过作用于DNA 拓扑异构酶II ，而发挥活性作用。
O
O
O
OH
O
OMe
MeO
OMe
鬼臼毒素
*依托泊苷
O
O
O
O
O
OMe
MeO
OH
O H O
H C
H 3O
O
O
又名托泊苷，依托波干，足叶乙甙，VP-16等。
本品为鬼臼毒素的半合成衍生物，其作用机理为抑制微管的组装和拓扑异构酶Ⅱ，使DNA 不能修复。依托泊苷的代谢主要经尿中排除。
临床上用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病等。 *替尼泊苷
O
O
O
O
O
OMe
MeO
OH
S
O H O
H O
O
O
替尼泊苷，又名VM-26,其作用机理同托泊苷，即作用DNA 拓扑异构酶Ⅱ，导致双链或单链破坏使细胞不能通过S 期。
本品的代谢主要是由胆汁中与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合排除。临床上用途基本与依托泊苷相似。
依托泊苷和替尼泊苷相等剂量时，替尼泊苷的活性大于依托泊苷，但依托泊苷的化疗指数较高，对单核细胞白血病有效，完全缓解率也高，对小细胞肺癌有显著疗效，为小细胞肺癌化疗首选药物。替尼泊苷脂溶性高，达血脑屏障，为脑瘤首选药物。 （3）长春碱类
长春碱类抗肿瘤药系由夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus 或Vinca roseal ）分离得到的具有抗癌活性的生物碱。主要有长春碱（Vinblastine ，VLB ）和长春新碱（Vincristine ，VCR ），对淋巴白血病有较好的治疗作用。临床采用硫酸盐，称为硫酸长春碱和硫酸长春新碱。
3
3
33
长春碱
在对长春碱结构改造的过程中，合成了长春地辛（长春酰胺，Vindesine ），对实验动物肿瘤的活性远优于长春碱和长春新碱，对急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病都有显著的疗效。对小细胞及非小细胞肺癌、乳腺癌等也有较好疗效。
32
长春地辛
长春碱类抗肿瘤药物均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。 *硫酸长春新碱
3
3
3
本品常用其硫酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性；与光或热易变黄，易溶于水。
长春新碱除作用于微管蛋白外，还可以干扰蛋白质代谢既抑制RNA 多聚糖的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的运转。
长春新碱用于对急性急慢性白血病，恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌的治疗。对睾丸癌、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤的也显抑制作用。 （4）紫杉烷类:
紫杉醇（Taxol ）最先是从美国西海岸的短叶红豆杉（Taxus breviolia ）的树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。 但是紫杉醇在使用过程中出现了二个主要问题：在数种红豆杉属植物中含量很低（最高约0.02%）；加之紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡，使来源受到限制。水溶性很差（0.03 mg/ml ），难以制成合适制剂。后来，在浆果紫杉（Taxus baccata ）的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体10-去乙酰浆果赤霉素（含量约0.1%），并以此进行半合成紫杉醇及其衍生物。
紫杉烷类的药物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，
产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。这和长春碱类诱导微管解聚的作用正好相反。
3
65
H O
NH
OH
O 3
65
O
O CH 3
C
H 3CH 3
10-去乙酰浆果赤霉素 多烯紫杉
多烯紫杉（Docetaxel ）是由10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到的又一个紫杉烷类抗肿瘤药物。其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。 *紫杉醇
O
NH
OH
O 3
65
化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。
紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素，与目前常用的化疗药作用机理不同，它是诱导和促进微管的装配。紫杉醇具有聚合和稳定微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使癌细胞复制受阻断而死亡。
紫杉醇临床为广谱抗肿瘤药物，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一。
第四节 金属配合物抗肿瘤药物
自1969年首次报道顺铂(Cisplatin)对动物肿瘤有强烈的抑制作用后。引起人们对金属配合物抗肿瘤药研究的重视，合成了大量的金属化合物，其中尤以铂的配合物引起人们的极大重视。 *顺铂
Cl
Cl
3
3
化学名为（Z ）-二氨二氯铂。
本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末；无臭。易溶于二甲基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水中，不溶于乙醇。
顺铂通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，用前用注射用水配成每毫升含1毫克的顺铂、9毫克氯化钠和10毫克甘露醇的溶液，pH 在3.5-5.5之间。本品在室温条件下，在光和空气中稳定。
本品加热至170℃时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化，继续加热至270℃熔融同时分解成金属铂。对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。
顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物Ⅰ和Ⅱ，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物Ⅰ与Ⅱ，但此两种物质在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此临床上不会导致中毒危险。
Pt
Cl
OH
H 3
N
H 3
N
Pt
OH OH H 3N H 3N
Pt
O H 3N
Pt
O
NH NH H 3N
Pt
O H 3N
Pt O NH 3
NH 3
NH H 3N
水合物Ⅰ 水合物Ⅱ 低聚物Ⅰ 低聚物 Ⅱ
顺铂临床用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。但该药物水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
为了克服顺铂的缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成了一系列铂的配合物。 *卡铂
Pt
O O
H 3N
H 3N O
O
化学名为顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂。
卡铂是八十年代设计开发的第二代铂配合物。其理化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与顺铂类似，但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。卡铂治疗小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌、头颈部癌的效果不如顺铂。但仍需静脉注射给药。
第五节 其他抗肿瘤药物
现代研究发现某些妇科肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等,于体内的雌性激素有关,在这些肿瘤部位有较多雌性激素受体,利用雌激素受体拮抗剂阻断雌激素对受体的作用,可以达到治疗这些肿瘤的目的。他莫昔芬 (Tamoxifen) 原是非甾体的雌激素受体拮抗剂，近来发现他莫昔芬对晚期复发的乳腺癌、卵巢癌有良好的疗效，副作用肿瘤的治疗药物中直接用于肿瘤治疗的药物。近20年来，乳腺癌的内分泌药物治疗有了很大发展，随着新的调节体内激素水平的有效药物的出现，人们对乳腺癌的内分泌药物治疗的兴趣与日俱增，无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的解救治疗，乳腺癌内分泌治疗都有十分重要的地位。目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有芳香化酶抑制剂等。 *枸橼酸他莫昔芬
O
CH 3
CH 3
C
H 3
他莫昔芬为白色或淡黄色结晶粉末，mp.96~98℃。其枸橼酸盐mp.140~142℃。 他莫昔芬为抗雌激素类药。通过与雌激素竞争雌激素受体，阻断雌激素对靶器官的作用而发挥疗效。为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物。还可用于治疗各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并作为前述疾病术后、放疗后的首选辅助用药，对预防复发和缓解病情有明显效果。尚有微弱的雌激素样作用。
芳构酶抑制剂 通过抑制绝经后妇女芳构酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。氨鲁米特（Aminoglutethimide ）是最传统的芳构酶抑制剂，进一步研究发现氨鲁米特能抑制肾上腺所有类固醇激素合成，起到“药物性肾上腺切除”的作用，对绝经后转移性乳腺癌有效率为53％。但由于氨鲁米特非特异性阻断肾上腺功能，导致出现较多的不良反应，如头晕、嗜睡、疲倦、恶心、皮疹等。为此，研究者开发研制了新一代高选择性的芳构酶抑制剂，成为近几年乳腺癌内分泌药物治疗的研究热点。兰他隆（Lentaron ）是新一代选择性芳构酶抑制剂，该药不影响体内黄体生成素（LH ）、卵泡刺激素（FSH ）和甲状腺刺激素(TSH)，所以使用时不需加用氢化可的松。来曲唑(Letrozol)是新一代代芳构酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。另外还有一些肿瘤治疗的辅助药物如昂丹司琼（Ondansetron ）等止吐药物，现在逐渐引起人们的重视。
N H
CH 3
O
N
H 2O
氨鲁米特 兰他隆 *来曲唑
N
N
N CN NC
化学名为1-[双-(4-氰基苯基)甲基]-1H -1,2,4-三氮唑
来曲唑通过抑制芳构酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳构，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳构酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳构酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌。 *昂丹司琼
N N
3
化学名为1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-［（2-甲基-1H-咪唑基-1-基）甲基］-4H-咔唑-4-酮。 昂丹司琼的咔唑环上的3位碳具有手性，其中R 体的活性较大，目前临床上使用外消旋体。
昂丹司琼可静注或口服，口服的生物利用度为60%。口服后吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢，尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量羟基化和去甲基代谢物。
本品为强效，高选择性的5-HT 3受体拮抗剂。对5-HT 1、5-HT 2、肾上腺素α1、α2、β1、胆碱、GABA 、组胺H 1、H 2、神经激肽等受体都无拮抗作用。癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的小肠与延髓的5-HT 释放，通过5-HT 3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射。昂丹司琼可有效地对抗该过程。本品可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗，无锥体外系的副作用，毒副作用极小。本品还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。
肿瘤科常用化疗方案 1：肺癌 （1）非小细胞肺癌： 一：常用全身化疗方案： 1：CAP方案：CTX600mg/m 2d1+ADM50mg/2m d1，8+DDP25mg/2m d1-3 注：此方案为较早使用的化疗方案，有潜在的心脏毒性，有心脏疾患的患者慎用，使用时应注意ADM的累积剂量（小于450mg/m2），放疗后患者累积剂量应降低，不宜与放疗同时治疗。 2：EP方案：EP方案( 依托泊苷60-100 mg/m 2 d1-5+ 顺铂25 mg/m 2 d1-3) 注：心脏毒性较小，但应注意依托泊苷VP-16 的体位性低血压，血压下降的副作用。 3：MVP方案：MMC8mg/m 2d1+VDS3mg/2m d1，8+DDP25mg/2m d1-3 注：此三种药物联合，疗效较确切，但应注意血象下降，神经毒性，外周 静脉炎的发生。 4：NP方案（盖诺25 mg/m 2 d1 、8 DDP25 mg/m2 d1- 3 ） 注：该方案为20 世纪90 年代后期临床较为常见的化疗方案，主要剂量限制性毒性为中性粒细胞下降，神经毒性，外周静脉炎的发生。 昂丹司琼注射液8mg ivdrip qd 23456/w NP方案 0.9%氯化钠注射液250ml 利多卡因注射液5ml 地塞米松注射液5mg vdrip 2/w 0.9%氯化钠注射液250ml 顺铂粉针20mg vdrip qd 23456/w 0.9%氯化钠注射液250ml 酒石酸长春瑞宾注射液40mg vdrip qd 2/w 5：TP方案( 紫杉醇135-175 mg/m 2 d1+DDP 25 mg/m2 d1- 3 ） 注：该方案主要为二线化疗方案，用于以上经典方案治疗无效的患者，但也可用于一线治疗方案，近期效果较好，为40％左右，但应注意预防过敏反应，并需要预处理，血象下降和一定程度的神经毒性。 6：DP方案（多西他赛（泰素帝）60-75 mg/m 2d1+DDP25 mg/m2 d1-3）注：该方案被推荐为二线治疗方案，主要毒性为水钠潴留，外周神经毒性和中性粒细胞下降。 7：GP方案（泽菲(GEM）1000mg/m2 d1、8+15DDP 20mg/m2 d1-3）注：该方案的治疗耐受性较好，适用于老年患者和体质较差的患者，但应 注意血液学毒性，主要是血小板降低，但中性粒细胞降低程度较轻。 0.9 氯化钠注射液250ml GP方案 顺铂粉针20mg vdrip qd 45671/w 0.9%氯化钠注射液250ml
1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。
c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培他滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西他滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷他司丁（DCF ，新的抗代谢药，本品是从链霉素 菌中分离得的抗生素） 干扰嘌呤和嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、 拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西他赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成的药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
肿瘤科常见十种药物
肿瘤科常见十种药物 苏嘉丽冯彩嫦林秀妙 一、注射用胸腺五肽 商品名：欧宁 化学名：N-[N-[Nα-[Nα-L-精氨酰-L-赖氨酰]-L-α-天门冬氨酰]-L-缬氨酰]-L-酪氨酸 英文名：Thymopentin for injection 剂量：加灭菌注射用水1ml溶解或溶于250ml 0.9%氯化钠注射液静脉慢速单独滴注 作用：诱导和促进T淋巴及其亚群分化、成熟和活化的功能，调节T淋巴细胞的比例，使CD4+/CDa+趋于正常；调节和增强人体细胞免疫功能的作用，能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子（如：α、γ干扰素，白介素2或白介素3）的分泌，增加T 细胞上淋巴因子受体的水平。它同时通过对T辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。本品具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。 副作用：少数病人有注射部位疼痛和硬结，个别
患者用后偶见有嗜睡，倦怠。 二、盐酸苯海拉明 商品名：苯海拉明 化学名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐 英文名：Diphenhydramine Hydrochloride 剂量：口服：成人每次12.5毫克，每日2～3次。儿童每日2～3次，1岁以下每次2.5～5毫克；1～3岁每次5～7.5毫克；4～6岁每次7.5～10毫克；7岁以上每次10～12.5毫克。 作用： 1、皮肤黏膜的过敏，如荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎，其他的皮肤瘙痒症、肛门瘙痒症、外阴瘙痒症、药疹或黄疸时的瘙痒，对虫咬症和接触性皮炎也有效； 2、急性过敏反应，可减轻输血或血浆所致的过敏反应；常常在输血前应用抗组织胺药物如苯海拉明等，通常给予苯海拉明40毫克肌注，同时注意献血员的筛选，尽量不采用有过敏史的献血员。避免反复输注同一献血员的血液，以免发生抗原-抗体反应，如受血者体内存在有抗IgA 抗体时，可以输注经过洗涤后的红细胞，这种洗
抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
一类新药—替拉扎明项目简介 一、概况 据世界卫生组织(WHO)统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病为870万例，且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人，预计到2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤，其中1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。 据我国卫生部统计，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。 缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种。1、HIF－1（缺氧诱导因子－1），2、VEGF（血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体（flt-1,KDR/flk-1），3、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，4、IGF(胰岛素样生长因子)及其主要受体IGF－IR，5、MMP（基质金属蛋白酶）。 目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中存在着10％～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5～3倍。因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副反应和痛苦。总之，乏氧细胞是肿瘤难治愈、易复发和转移的重要因素之一。 二、项目优势 替拉扎明(tirapazamine,TPZ)化学名称:3-氨基-1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4-benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或SR4233,是一种新型的生物还原活性物。它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种具有细胞毒性作用的代谢产物。这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合物,使肿瘤组织内乏氧细胞死亡,可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
青春卫士功能简介 我们的抗癌药品青春卫士是在绝密秘方结合现代生产工艺制造的光 谱抗癌中药，是我国唯一一款中药国药准字号的抗癌药。 首先从选料上我们使用正宗泰山灵芝，采取纳米对撞在高速对撞中形成破壁孢子粉。 芦笋选用正宗的菏泽天然无污染下段老皮优质原料，经粉碎低温压榨再混合破壁孢子粉用低温发酵罐嫁接菌种发酵，低温浓缩提纯而成。 艾康宝青春卫士适用人群：艾康宝在直接杀死癌细胞的同时，又能提高机体免疫力，改善骨髓造血机能，阻断癌细胞的转移扩散，而且配合放化疗适用能够减毒增白，提高生活质量、延长生命，因此，他是一种广谱抗癌药和全新的综合疗法，对于各类型各个阶段的恶性肿瘤均有良好疗效，尤其是对以下几种情况的肿瘤患者疗效显著：（1）正在进行放化疗患者配合使用可以减轻放化疗毒副反应，增强放化疗对癌细胞的杀伤效果； （2）急、重、晚期癌症患者或者身体情况差不能或不愿做手术者；（3）手术后身体虚弱者服用可杀死残存癌细胞，防止复发、转移；（4）康复期患者服用可以清除体内残存的癌细胞，控制病情，防止复发、转移、扩散； （5）免疫力低下的患者，用后可促进骨髓造血，升高白细胞、血小板，增强机体免疫力。 6、治疗乳腺增生，子宫肌瘤疗效好？ 答：早发现早治疗是治愈的关键，我们的产品是经过三十年不断的研究，特别对增生肿瘤有疗效，发现有肿块要尽早按要求服用这类药品，不能拖不能靠，一定消灭在早期发展萌芽中，尽快使肿块消失或缩小。 ?我们的药品在抗癌方面彰显的六大抗癌绝招： ?直接杀灭肿瘤细胞艾康宝所含的原薯蓣皂甙（Protodioscin），对肿瘤细胞有直接杀灭作用。这与美国国家癌症研究所的研究 结论是一致的。 ?生化障碍作用中山医科大学肿瘤研究所运用高科技的设备仪器分析艾康宝的成分，并进行比较试验，认为艾康宝的抗癌作 用与其成分有关，天冬酰胺以游离态存在，能对体内恶变细胞 形成一种生化障碍，既能防止正常细胞恶变，又能使恶变细胞 发生营养障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖；另外，丰富的 组织蛋白，能有效防止癌细胞扩散及抑制癌细胞生长，促进细 胞生长的正常化，被专家们誉为“使细胞生长正常”的卫士。
文献综述 题目：抗肿瘤药物的现状及发展学生：巫红春 班级： 11化学班 学号： 指导老师：立超 完成日期： 2014.5.20
1.绪言 (3) 2.分子靶向药物 (3) 2.1 核酸适体的优点 (4) 2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景 (5) 3.新型的金属配合物抗肿瘤药物 (6) 3.1 非经典铂络合物 (6) 3.2 铂(Ⅱ)配合物 (6) 3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (8) 3.4 海洋抗肿瘤药物 (9) 3.5 天然源抗肿瘤药物 (9) 3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (9) 3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (10) 3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (11) 4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (11) 5.肿瘤药物的安全使用 (13) 5.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作 (13) 5.2 配药时的防护措施 (13) 5.3 给药时的防护措施 (13)
抗肿瘤药物的现状及发展 1.绪言 随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。 2.分子靶向药物 目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体外不稳定，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。 肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导,将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国外核酸适体(aptamer)介导的主动靶向给药研究成为热点，核酸适体(aptamer)是经过一种新的体外筛选技术(systematicevoIution of Iigands by exponentiaI enrichment9SELEX)，从随机单链寡聚核昔酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物质的单链寡聚核昔酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25--60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配体药物CMacugen由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之化是理想的靶向细胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。 2.1 核酸适体的优点
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
常用抗肿瘤药物配置方法一览表（2） 序名称储藏溶解溶解后稀释使用方法及注意事项 23长春地辛遮光，0.9% NaCI6h内使用5%GS 或0.9%NaCI只可静脉注射（缓慢）及静滴（6~12小时），不能肌注、皮下及鞘内注射。 （西艾克，2~10C500~1000ml静注时如果外漏，立即停止用药，用大量生理盐水冲洗，1%普鲁卡因局部VDS) 封闭，温湿敷或冷敷。 24长春瑞宾遮光，5% GS 或0.9% 5%GS 或0.9%NaCI24 h内室温下储存。 （诺维本，2~8C NaCI125ml，浓度为可静注（6~10分钟内）或静滴（15~20分钟内）；给药后用至少75~125ml NVB) 浓度为0.5~2.0 mg/ml0.9%NS、GNS、GS、林格氏液等冲洗：禁止鞘内注射。 1.5~3.0mg /ml静注时如果外漏，立即停止给药并在另一静脉重新开始将剩下的药品注射 完毕。 不可使用碱性药物稀释本品，以免产生沉淀。 25羟基喜树碱遮光0.9 %NaCl可静注（缓慢）、肝动脉给药、动脉滴注、膀胱灌注。 （HCPT）本品不宜用GS等酸性药液溶解。 26伊立替康遮光40mg/2ml12h室温5%GS 或0.9%NaCI静滴（30~90分钟内完成）。 （开普拓）24h冷藏250ml 27拓扑替康遮光1mg/ml注射用5%GS 或0.9%NaCI24h内室温下储存，静滴（不少于30分钟）。 （和美新）水 28足叶乙甙遮光注射用水、0.9%静滴（不少于30分钟）：不宜胸腔、腹腔注射或鞘内注射，不能肌注，静 （依托泊苷，NaCI，浓度为滴时注意不能外漏。 VP-16) 10~20mg/L (在与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡氮芥有协冋作用。 5%GS中不稳定） 29替尼泊苷50mg/5ml0.9 % NaCI静滴（1.5~2小时），不能静注。 （鬼臼噻吩浓度为0.5~1mg/ml5%GS稀释后容易产生沉淀，有沉淀不能使用。 苷，卫萌，与肝素配伍禁忌。
多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。 然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。 本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性 中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。
目前，抗癌药物占全球药品市场总销售额的 4.5%,所占份额虽小 于其他大类药，据国外信息刊物公布的数字，世界抗肿瘤药物市场的年均增长率达12%以上。目前，世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（目前销售额为10亿关元左右）外，还有吉西他宾（Gemcitarbin ）、拓朴替康（Tapotecan）和多西紫杉醇（Tax otere ）。后三种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过 4亿美元，三年后可望超过 10亿美元。这三种药治疗发病率较高的肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠直肠癌和前列腺癌均有出色表现，目前尚无更好的其他药物可替代，是很有发展前途的产品。 据国外报道，目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程药品（合抗癌疫苗）外，西方国家正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下 8大类：①抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、TS抑制剂、多位点抗叶酸代谢药、GART和AVCAR抑制剂等。②作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇（可抑制微管蛋白的合成）和作用于微丝合成的新型抗癌药（主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产）。③法尼基转移酶抑制剂。④拓朴异构酶抑制剂如喜树碱及其系列衍生物依托泊甙、柔红霉素等。⑤还原型谷胱甘肽（GSH调节剂。⑥肿瘤细胞表面要体功能抑制剂。⑦核苷逆转录酶抑制剂，如来自绿茶的"茶多酚"。⑧基质金属蛋白酶抑制剂。
在2000?2005年期间，化合物上市的最大机会是在胰腺癌 和肺癌的适应症上。据决策资源公司估计，在2004年和2010年血管生成抑制剂市场将分别达到 5.3亿和64亿美元。2004年，基质金属酶抑制剂和信号转导抑制剂市场将达 27亿美元。2010年整个抗癌药物市场将超过120亿美元。用于癌症治疗的单克隆抗体治疗药在今后几年将在世界七个主要市场具有惊人的增长。报告指出，这些市场的 销售额将从1998年的4.99亿美元增至2008年的44亿美元。这些产品现在的主要靶向为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、急性白血病和非何杰金氏淋巴癌。另外，DR公司也提出了一份对这 些市场的急性白血病治疗药物前景的研究报告，预计到2008年，全 球急性白血病治疗药物总销售额将接近 15亿美元，年增长率为16% 而以化学合成药及激素类药为主的抗癌药市场规模2007年将增至1 53亿美元。Ininotecan在今后5年内可能被用作对结肠直肠癌、肺癌和子宫颈癌的第二次选择药使用。 乳腺癌是目前最流行的癌症，其后分别为前列腺癌、结肠直 肠癌、肺癌和卵巢癌，故乳腺癌治疗剂将保持强劲的增长。销售额的 年增长率达到10%许多乳癌治疗新药正在开发的后期阶段，2009 年，这个市场的规模将达到43亿美元。2010年，结肠直肠癌治疗药市场达17亿美元。到2008年，全球急性白血病治疗药销售额将达到15亿美元，年均增长率为16% 2009年，抗非小细胞肺癌药物市场超过20亿美元，每年上升8%血管生成抑制剂抗癌治疗药市场达 64亿美元。