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文件名称文件编码培养基模拟灌装验证方案V P G Y·08·002·04-2
验证方案批准
方案起草签名日期
冻干X车间年月日
方案审核签名日期
生产部年月日
技术部年月日
质量管理部年月日
方案批准签名日期
技术副总经理年月日
验证小组人员名单
组长
姓名职务部门
车间主任冻干X车间
成员
姓名职务部门
工艺员冻干X车间
QA 质量管理部
班段长冻干X车间
班长冻干X车间
目录
1 概述
2 再验证目的
3 验证范围
4 验证计划与人员职责
5 工艺流程图及洁净区划分示意图
6 生产设备一览表
7 生产量
8 生产过程简介
9 验证前确认
10 验证步骤和方法
11 结果分析及评价、建议和验证小结
12 再验证周期
1概述
冻干X车间自XXXX年XX月份开始投入生产，生产品种为非最终灭菌的无菌制剂，为了证明在现有洁净环境、文件体系、工艺流程以及与产品无菌性有关的设备部件、容器都经过有效的灭菌处理后，能够生产出无菌合格的产品，我公司每半年进行一次培养基模拟灌装试验。
此试验采用与实际正常生产工艺相同的条件和操作方法，向冻干制品容器内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟产品在适当的条件下培养，通过检查微生物的生长结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。
2再验证目的
通过模拟产品微生物污染情况，证明无菌工艺的可靠性。
3 验证范围
本验证方案适用于培养基模拟灌装验证。
4 验证计划与人员职责
验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证合格证书。验证委员会针对每个具体验证项目成立专门验证工作小组。
验证工作小组，负责该验证项目的验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
4.1 验证计划：培养基模拟灌装验证计划于xxxx年xx月实施。
4.2 验证小组人员职责
姓名职务验证职务职能
负责验证方案、报告的审批，并签发验证合
验证委员会组长
格证书。
负责协调验证小组现场监控、取样、检验工
验证委员会成员
作的安排
验证委员会成员负责验证过程中技术指导
验证委员会成员组织协调验证人员工作
验证委员会成员负责检验人员的安排，落实验证使用仪器
组织协调验证人员工作安排及验证方案的
验证小组组长
实施。
验证小组组员 负责验证过程的取样，对现场进行监控 验证小组组员
负责起草验证方案，负责收集验证资料和数
据，起草验证报告。
验证小组组员 负责验证过程的生产操作、监控并记录
验证小组组员
负责验证过程的生产操作、监控并记录 验证小组组员 负责验证过程的生产操作、监控并记录
验证小组组员
负责验证过程的生产操作、监控并记录
验证小组组员
负责验证过程的生产操作、监控并记录
5 工艺流程图及洁净区划分示意图
过 滤灌、半加塞冻干、压塞出 箱
轧 盖
目 检
培 养
C 级
A/C 级
A/B 级
铝塑
盖
洗 盖洗 塞
溶 解灭 菌
培养基
瓶
塞洗、烘
6 生产设备一览表 序号 主要设备 设备型号 设备编号
01 立式超声波洗瓶机 QCL80A 021103003、021103004 02 隧道式灭菌干燥机 KSZ620/75 021103005、021103006
03 全自动湿法超声波胶塞清洗机 KJCS-15ES 021103012 04
全自动湿法铝盖清洗机
KJSL-12
021103011
05 配剂罐V＝0.5m3021103001
06 配剂罐V＝0.5m3021103002
07 直线式灌装加塞机KGS16D 021103007、021103008
08 真空冷冻干燥机Lyo-40 021103013、021103014、021103015
09 轧盖机ZG400 021103009、021103010
7 评价标准及批次量
7.1 依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）附录Ⅰ培养基灌装试验对数量的要求“培
养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的数量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：
（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；
（二）灌装数量在5000-10000支时：
1、有1支污染，需调查，可考虑重复试验；
2、有2支污染，需调查后，进行再验证。”
（三）灌装数量超过10000支时：
1、有1支污染，需调查；
2、有2支污染，需调查后，进行再验证。”
（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
7.2 我公司生产品种容器规格分别时5ml、10ml；生产批量分别为13万支、9.2万支；两台灌
装联动线，三台冻干机。为保证培养基灌装试验的有效性，保证每台机器都参与本次验证，本次试验批量定为20000支，即保证每台冻干箱内存放至少5000支。
7.3 本次试验为培养基再验证试验，所以生产批次定为一批。
7.4 本次验证低硼硅管制注射剂瓶的规格为5ml，再次验证时采用10ml规格。为使灌装后的培
养基能够充分与容器的内表面接触，本次灌装量为2.0ml支。
8 生产过程简介
称取经灵敏度检验合格的胰酪胨大豆肉汤培养基，溶解于适量的注射用水中，灭菌、过滤后灌装于洁净的低硼硅管制注射剂瓶中，灌装半加塞，模拟冻干，轧盖、目检过程，在规定条件下培养，考察样品被污染情况。
9 验证前确认
9.1 目的：是提供文字记录、检测数据来证明此次验证是在可控的前提下进行的，从而保证工
艺验证的可靠性。
9.2 公共系统及设备设施验证确认、检查
9.2.1 验证实施及完成情况的确认
9.2.1.1 评价方法：检查空气净化系统、注射用水系统、纯化水系统、生产设备的验证文件是
否齐全，验证结论是否合格，是否在验证周期内。
9.2.1.2 合格标准：所有相关的验证文件齐全，验证合格并在验证周期内。
9.2.1.3 结果：公用工程系统及设备验证情况见附录一
验证文件名称验证文件编号验证日期是否合格
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日
9.2.2 工艺用水系统检查
9.2.2.1 评价方法：在生产验证前，生产线所有用水点，取样作微生物检查。
9.2.2.2 合格标准：符合注射用水及纯化水质量标准要求。
9.2.2.3 结果：工艺用水系统微生物监测检查情况见附录二
项目合格标准编号位置检查结果符合纯化水
纯化水
质量标准
符合注射用
注射用水
水质量标准
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日9.2.3 生产用仪器仪表的校验确认
9.2.3.1 评价方法：检查生产过程中所有的仪器、仪表、衡器是否经校验。
9.2.3.2 合格标准：所有仪器、仪表、衡器均已校验并在校验周期内。
9.2.3.3 结果：生产车间仪器、仪表、、衡器校验情况见附录三
仪器仪表名称安装位置校验日期周期是否合格
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日
9.2.4 人员培训情况的确认
9.2.4.1 评价方法：检查验证人员培训档案中是否接受过与本次验证有关的文件和本次验证方
案的培训，培训记录是否齐全，是否已经归档。确认能够胜任并能完成岗位相关的工
作。
9.2.4.2 合格标准：人员已经接受过与本次验证有关的文件和本次验证方案的培训，培训档案
已存档于人力资源部，并经考核合格，能够胜任本岗位工作。
9.2.4.3 结果：人员培训情况见附录四
文件名称文件编码是否培训
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日
9.2.5 文件的确认
9.2.5.1 评价方法：检查生产过程中涉及的文件是否完全，是否为现行版本。
9.2.5.2 合格标准：文件齐全，并且均为现行版本。
9.2.5.3 结果：生产过程中相关文件见附录五
文件名称文件编码是否为现行版本
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日
9.2.6 生产场所的清洁确认
9.2.6.1 评价方法：生产前检查各工序生产场所清场情况，包括环境、设备、物料、容器具等
清洁情况，文字材料、状态标识、物品摆放情况。
9.2.6.2 合格标准：工作场所已清洁并符合清洁标准；操作间内所有的物品摆放整齐，不得有
与本批生产无关的任何物料及文字材料；所有的设备、工器具已清洁并符合清洁标准；
各种状态标识齐全、正确、明显。
9.2.6.3 结果：生产场所清场情况见附录六
房间名称房间编码清场情况
检查人：日期：年月日
复核人：日期：年月日
9.2.7 洁净区生产环境监测情况的确认
9.2.7.1 评价方法：生产前环境监测1、在生产前静态检测洁净区内主要房间的悬浮粒子数以
及所有房间的沉降菌；主要房间的温、湿度；压差。
生产过程中对轧盖室、上料间、灌装室监测悬浮粒子数、沉降菌、温、湿度以及压差。
9.2.7.2 合格标准：温度：18℃-26℃；相对湿度：45%-65%；压差：空气洁净级别不同的相邻
房间之间、洁净区与室外的静压差均应>10Pa。
静、动态悬浮粒子标准规定如图表（1）
项目悬浮粒子最大允许数／立方米
静态动态
洁净度级别
≥0．5μm ≥5μm ≤0．5μm ≥5μm A级3500 1 3500 1
B级3500 1 350000 2000
C级350000 2000 3500000 20000
洁净区微生物监控的标准规定如图表（2）
洁净度级别 静态沉降菌 动态沉降菌(φ90mm) 表面微生物
个/皿 cfu ／4小时 (b)
接触碟(55mm) cfu ／碟
5指手套 cfu ／手套
A 级 l <1（单点总数≤1） B 级 1 5（单点总数<8） 5 5 C 级 3 50 25 - 9.2.7.3 结果：生产前（过程）环境确认检查表见附录七 悬浮粒子数 温湿度 沉降菌 表面微生物 查环境监测记录 查温湿度记录 查沉降菌监测记录 查看无菌检查记录 检查人： 日期： 年 月 日 复核人： 日期： 年 月 日 9.2.8 物料的确认 9.2.8.1 评价方法：通过查看原辅料、包材检验报告单检查本次验证批次所使用的所有原辅料、 包装材料是否有既定的质量标准，是否具有经质量管理部下发的检验报告单。 9.2.8.2 合格标准：验证所用的原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，且进行检验 并符合标准要求，均有经质量管理部门签批的检验报告单。 9.2.8.3 结果：物料情况见附录八 物料名称 供应商 批号（编号） 检验单号 是否可用 低硼硅玻璃管制注 射剂瓶 注射剂（冻干）用卤化丁基橡胶塞 注射剂瓶用铝塑组 合盖 检查人： 日期： 年 月 日 项 目 方 法 房 间 复核人： 日期： 年 月 日 9.2.9 培养基的确认 9.2.9.1 培养基的选择：为使培养基能够支持较宽的微生物菌谱范围，能促进革兰氏阳性、革 兰氏阴性、酵母菌和霉菌的生长，本次试验选用胰胨大豆肉汤液体培养基。 培养基基本信息 物料名称 供应商 批号（编号） 生产日期 有效期至 胰酪胨大豆肉汤培养基 9.2.9.2 培养基灵敏度试验：称取胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB ）30g ，溶解适量注射用水后， 加注射用水至1L 。置121℃灭菌15min ，经0.22μm 聚偏二氟乙烯过滤，灌装至14支试管中，每支2.0ml/支，加塞。试管分为两组（一组九支，另一组五支），一组接种小于100CFU/支的细菌类：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌，每个菌种两支，另一支为空白对照，加塞盖好后，在30～35℃培养18～24小时；另一组接种小于100CFU/支的霉菌类：白色念珠菌、黑曲霉，每个菌种两支，另一支为空白对照，加塞盖好后黑曲霉在23～28℃培养3～5天，白色念珠菌在23～28℃培养48小时。 9.2.9.3 合格标准：接种试管中每组至少有90%支以上出现微生物生长现象，空白对照管无菌 生长，则判定该培养基营养试验合格，可用于培养基模拟灌装验证；否则，不可用于培养基模拟灌装验证。 9.2.9.4 结果：培养基灵敏度试验见附录九 细菌类 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 枯草芽孢杆菌 生孢梭菌 空白对照 1 2 1 2 1 2 1 2 --- 霉菌类 白色念珠菌 黑曲霉 空白对照 1 2 1 2 --- 菌 种 号 码 结 果 菌 种 号 码 结 果 记录人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 10 验证步骤和方法 10.1 最差条件的选择 10.1.1 为了证明在最差条件下能够获得好结果，本次验证采用如下几种情况模拟最差条件进行 试验，对工艺流程、设备和整个体系进行挑战。具体如下： 10.1.2 按照文件的规定，生产中每月进行一次甲醛熏蒸消毒，每日进行臭氧熏蒸消毒，所以本 次实验选择在甲醛熏蒸和臭氧熏蒸前，近效期进行。 10.1.3 为验证注射剂瓶在清洗、灭菌6小时内使用合格，将灭菌后的注射剂瓶放置8小时，并 且人工将注射剂瓶放倒、扶起后使用。 10.1.4 为验证清洗、灭菌后的丁基胶塞在24小时内使用合格，本次验证胶塞清洗、灭菌后存 放24小时后传入灌装室使用。 10.1.5 为验证从配剂开始到结束时间间隔不得超过6小时，从投料开始计时，在配剂罐中放置 8小时后送检微生物限度。 10.1.6 为保证所有灌装岗位人员均参与本次验证，在验证中途时更换全部操作人员。 10.1.7 每批任选一台灌装加塞机灌装进行至中途时（即第三次灌装开始时），进行一台设备模 拟维修，维修人员进入，模拟维修时间15分钟，其他设备正常运行。用以模拟设备维修时的最差条件。 10.1.8 为验证从除菌过滤开始到灌装结束的时间间隔不超过6小时，第五次灌装操作以灌装开 始后7小时后进行。 10.1.9 依据我车间现有品种及设备状态，最长冻干时间在18以内完成，本次实验样品在冻干 箱中存放时间为20小时。 10.1.10 要求出箱后立即连续轧盖，为验证存放时间不得超过4小时，抽取部分出箱样品5小 时后轧盖。 10.2 验证项目 10.2.1 洗瓶 10.2.1.1 操作步骤 ——洗瓶用注射用水应经0.22μm滤芯过滤，洗瓶前取洗瓶注射用水检查可见异物应合格。 ——控制洗瓶水温在40～60℃之间，注射用水压力不低于0.2MPa，压缩空气的压力不低于 0.2MPa。 ——灭菌干燥机高温段温度不低于300℃，注射剂瓶通过整个隧道应保持固定的速度和时间，且通过高温段的时间不得少于7分钟，网带变频器频率不得超过42HZ。 ——洗净的注射剂瓶到灭菌时间间隔不超过4小时，若超过4小时，应重新清洗、灭菌。灭菌后应在6小时内使用。因验证数量与实际生产数量相差较多，为模拟正常生产时间，本次验证分五次清洗，每次清洗瓶的数量为2060支/台，中间空机运转。灌装工序同步进行。 ——为验证注射剂瓶在6小时内使用合格，首次清洗、灭菌后的注射剂瓶放置8小时（两次样，刚灭完，8小时后），并且人工将注射剂瓶放倒后扶起后使用，送检细菌内毒素和无菌，然后进行灌装。 10.2.1.2 控制项目、评价方法及合格标准 控制项目评价方法合格标准 设定温度开机时设定325℃ 洗瓶水温度每次清洗前查看温度显示仪显示40℃～60℃注射用水压力每次清洗前查看压力表压力指示≥0.2 MPa 压缩空气压力每次清洗前查看压力表压力指示≥0.2 MPa 高温段温度每次清洗前查看温度显示仪显示320℃～330℃变速器频率每次清洗前查看网带频率显示≤42HZ 洗涤水可见异物洗瓶前用洁净50ml比色管取经0.22μm滤芯过滤的洗 涤水在灯检台下检测。 应无异物 洗瓶水细菌内毒素无热原瓶在注射用水取样点取水10ml 细菌内毒素≤ 0.25EU/ml 瓶清洁度用干净的镊子在烘干隧道进口取每次取20支瓶，装入 盛有250 ml可见异物检查合格的锥形瓶中，在灯检台 下检测。 应无异物 注射剂瓶存放时间 目测低硼硅管制瓶进入冷却段的时间，开始计时8小 时 8小时 瓶细菌内毒素 在首次清洗、灭菌结束后、灌装前（首次清洗、灭菌 存放8小时低硼硅管制注射剂瓶）、灌装中途、灌装 即将结束时（4次样），每次每台设备取样20支，每 支加入细菌内毒素2ml，使其充分与瓶内壁接触后检 测。 应≤0.25EU/ml 无菌检查 在首次清洗、灭菌结束后、灌装前（首次清洗、灭菌 存放8小时低硼硅管制注射剂瓶）、灌装中途、灌装 即将结束时（4次样），每次每台设备取样20支，加 入盛有450ml无菌水的锥形瓶内，使其充分与瓶内水 分接触后检测。 应无菌生长 10.2.1.3 将检查结果记录于附录十洗瓶工序验证结果统计表 品名：产品批号： 批量：生产日期：年月日1号机设定温度：2号机设定温度： 1号机洗瓶水可见异物：2号机洗瓶水可见异物： 项目 机 阶时台段间洗瓶水温 （℃） 压缩空气 压力（MPa） 注射用水 水压（MPa） 消毒段灭菌 温度（℃） 变频器 （HZ） 瓶清洁度1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 注射剂瓶清洗、灭菌后存放时间：至 记录人：日期：年月日 复核人：日期：年月日10.2.2 丁基胶塞的洗涤 10.2.2.1 操作步骤 ——注射用水需经过0.22μm的滤芯过滤，洗塞前取洗塞注射用水检查可见异物应合格。——洗涤：粗洗、漂洗、精洗、硅化、冲洗、完成，控制洗涤水的压力为0.1～0.3MPa。 ——硅化：加入硅油量为每1万支约0.5ml，根据具体情况可适度调整用量。 ——蒸汽灭菌时清洗箱的温度达到121℃时，相对应的蒸汽压力为0.16～0.2MPa。达到灭菌温度后，应保持40分钟。 ——真空度应不低于-0.09MPa，温度＜60℃时出料。 ——洗涤胶塞应在8小时内灭菌，若超过8小时，应重新清洗、灭菌。灭菌后胶塞应检查可见异物，并在24小时内使用。若超过24小时，应重新清洗、灭菌。 ——洗后胶塞应盛装在密闭容器内，为验证清洗、灭菌后在24小时内使用无菌合格，本次验证胶塞清洗、灭菌后存放24小时后送检细菌内毒素和无菌，然后传入灌装室使用。10.2.2.2 控制项目、评价方法及合格标准 控制项目评价方法合格标准 洗涤水压力目测压力表压力指示0.1～0.3 MPa 洗涤时间目测胶塞清洗机控制仪60分钟 蒸汽灭菌温度、时间、压力 目测胶塞清洗机控制仪及压力表 指示温度121℃、压力0.16～0.2、 时间40分钟 真空干燥时间目测胶塞清洗机控制仪10分钟 洗涤水可见异物 洗塞前，用洁净50ml比色管接水 在灯检台下检测 应无异物 丁基胶塞清洁度目检无裂纹、多变或缺边、无异物精洗水细菌内毒素无热原瓶取样口取精洗水10ml 细菌内毒素≤0.25EU/ml 胶塞存放时间清洗、灭菌后到灌装前24小时 洗后胶塞可见异物 取20个，注入无毛点注射用水 100ml，振荡后灯检 应无异物 清洗灭菌后(使用前)检测细菌内毒素、无菌清洗、灭菌完毕、灌装开始时（已 灭菌放置24小时）、灌装中途、 灌装即将结束时，每次随机抽取后 胶塞40个，均等分成两份，其中 一份向无热原瓶内注入细菌内毒 素检查合格的注射用水250ml和 细菌内毒素≤0.25EU/ml；无菌 生长 另一份放入盛有450ml无菌水的 锥形瓶内，振摇，送检。 10.2.2.3 将检查结果记录于附录十一洗塞工序验证结果统计表 品名：产品批号： 生产批量：万支生产日期：年月日 洗涤水可见异物： 清洗数：个；洗涤水压力： Mpa 粗洗时间：；漂洗时间： 精洗时间：；硅化时间： 冲洗洗时间：；灭菌时间：至 灭菌温度：℃；灭菌压力： Mpa 真空干燥时间：至 丁基胶塞清洁度：、洗后胶塞可见异物： 胶塞存放时间：至 记录人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 10.2.3 洗盖 10.2.3.1 操作步骤 ——粗洗5～10分钟结束。 ——粗洗结束后进行漂洗10分钟。 ——漂洗结束后进行精洗，精洗不低于15分钟。 ——进入冲洗，冲洗10分钟。 ——冲洗结束后排尽箱体内的水分，经115～120℃热风进行烘干1-1.5小时，排气，冷却后，可以出料。 ——洗后盖应盛装在密闭容器内，送检细菌内毒素和无菌，传入轧盖室。 10.2.3.2 控制项目、评价方法及合格标准 控制项目评价方法合格标准 粗洗时间目测洗盖机控制仪5～10分钟 漂洗时间目测洗盖机控制仪10分钟 精洗时间目测洗盖机控制仪不低于15分钟冲洗时间目测洗盖机控制仪10分钟 蒸汽灭菌温度、时间目测洗盖机控制仪121℃、30分钟一次烘干温度、时间目测洗盖机控制仪120℃、40分钟一次真空干燥时间目测洗盖机控制仪10分钟 二次烘干温度、时间目测洗盖机控制仪120℃、40分钟二次真空干燥时间目测洗盖机控制仪10分钟铝盖清洁度目检无肉眼可见异物 清洗灭菌后(使用前)检测细菌内毒素、无菌随机抽取已灭菌铝塑盖40个，均等分 成两份，其中一份向无热原瓶内注入细 菌内毒素检查合格的注射用水250ml 和另一份放入盛有450ml无菌水的锥 形瓶内，振摇，送检。 细菌内毒素≤0.25EU/ml； 无菌生长 10.2.3.3 将检查结果记录于附录十二洗盖工序验证结果统计表 品名：产品批号： 生产批量：万支生产日期：年月日 清洗数：个；粗洗时间： 漂洗时间：；精洗时间： 冲洗时间：；灭菌温度：℃ 灭菌时间：至；烘干温度：℃ 一次烘干时间：至；一次真空干燥时间：至 二次烘干时间：至；二次真空干燥时间：至 铝盖清洁度： 记录人：日期：年月日复核人：日期：年月日10.2.4 配剂 10.2.4.1 过程 ——培养基配制过程：称取灵敏度检验合格相同批号的胰酪胨大豆肉汤培养基1800g，将其溶解于注射用水中，补水至全量60L，经121℃、15min灭菌，灭菌结束后用一无菌瓶取样50ml送检微生物限度，考察培养基灭菌后微生物情况；再次补水至60L，加入稀配罐中，在稀配罐中放置8小时后，测调PH（7.3±0.2），搅拌15分钟。降温至30℃以下，用一无菌瓶取样50ml送检微生物限度，考察培养基存放过程污染情况；经0.22聚偏二氟乙烯滤芯除菌过滤，压力应小于0.34MPa。同时用一无菌瓶取样50ml送检无菌，标记为1，在20～25℃下培养14天，然后在30～35℃下培养14天。用于除菌过滤后灌装前染菌的考察。 10.2.4.2 控制项目、评价方法及合格标准 控制项目评价方法合格标准 胰酪胨大豆肉汤培养基目测1800g 定容量观察液位计指示60L 灭菌温度、时间人工监测121℃、15min 最终定容量观察液位计指示60L 微生物限度（灭菌后）微生物限度检查法不得检出存放时间人工计时8h PH 酸度计检测7.3±0.2 搅拌时间人工计时15分钟 微生物限度（存放后）微生物限度检查法≤10个/100ml 培养基温度人工监测30℃以下 过滤压力查看压力表指示小于0.34MPa 滤芯完整性试验 精滤开始前、结束后，按滤芯完整性检测标 准操作规程操作起泡点压力应不小于 0.34Mpa 样品1培养 在20～25℃下培养14天，然后在30～35℃ 下培养14天 无菌生长10.2.4.3将检查结果记录于附录十三：配剂工序验证结果统计表 品名：产品批号： 批量：生产日期：年月日 胰酪胨大豆肉汤培养基： kg；定容量： L 灭菌温度：℃；灭菌时间：至 最终定容量： L；存放时间： PH值：；搅拌时间：至 培养基温度：℃；过滤压力： 精滤前起泡点压力： MPa；精滤后起泡点压力： MPa 记录人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 10.2.5 灌装 10.2.5.1 标记方法：由于本次培养基灌装试验分为五个阶段进行，因此将全部样品分为五个不 同时间段进行样品标示，即第一阶段灌装试验、第二阶段灌装试验、第三阶段灌装试 验、第四阶段灌装试验、第五阶段灌装试验五个时间。其标记方法为机器号﹢左（右） ﹢阶段﹢N，如“1-左-1-1”1号机左面收料口第一阶段第一盘。标记点为周转框。 10.2.5.2 进入灌装的人员：为保证所有灌装岗位人员均参与本次验证，在验证中途时更换全部 操作人员。 10.2.5.3 灌装过程中进行人员沉降菌检测，开始、生产中、结束后各取样一次。用以考察生产 过程中人员沉降菌污染情况，每次取样2人，每次取样对象不允许重复。 10.2.5.4 灌装过程中对操作台面进行环境染菌情况监测，开始、生产中、结束后各取样一次， 用以考察生产过程中环境染菌情况，每次取样位置不允许重复。 10.2.5.5 环境监测：在进行培养基模拟灌装全过程，对无菌灌装室的环境进行监测，包括悬浮 粒子数、沉降菌、表面微生物、温湿度、压差。 10.2.5.6 操作步骤 ——按照《灌装岗位标准操作规程》操作。 ——连接好灌装针头、管道，用0.22μm滤芯过滤的注射用水冲洗至可见异物、pH值合格，调整装量合格后，排净注射用水，换成培养基，调整装量，合格后灌装。 ——随灌装进行及时半加塞，灌装机灌装及半加塞速度采用与正常生产灌装相同或略低的速度，即250瓶/分。分五次灌装，每次约4000支，中间间隔时间模拟收盘和入箱操作。——装量检查：用经校验并按照装量控制要求标示出上下限范围的量筒检查，每30min检查一 次，装量为2.0ml，装量差异：±4%。 ——灌装开始时，从生产线上取样40支，分别接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉，每个菌种5支，压塞，轧盖。瓶上标记为“2”，做阳性对照。 ——在灌装开始后，抽取已灌好培养基的样品20支，压塞，轧盖。瓶上标记为“3”，用以考察开始灌装时不经冻干过程的培养基微生物污染情况。 ——灌装中途（即第三次灌装开始时），再从生产线上取下20支灌好培养基的样品，压塞，轧盖，瓶上标记为“4”，用于考察灌装中途不经冻干过程的微生物污染情况。 ——灌装结束时，从生产线上取下20支灌好培养基的样品，压塞，轧盖，瓶上标记为“5”，用于考察灌装结束时不经冻干过程的微生物污染情况。 ——每批任选一台灌装加塞机灌装进行至中途时，进行设备模拟维修，维修人员进入，模拟维修时间15分钟，其他设备正常运行，并在该设备再次正常生产后取样40支、压塞、轧盖。 样品标记“6”。用以考察设备维修条件下的染菌情况。 ——为验证从除菌过滤开始到灌装结束的时间间隔不超过6小时，第五次灌装操作在灌装时间7小时后进行，从生产线上取出40支，瓶上标记为“7”。 10.2.5.7 控制项目、评价方法及合格标准 控制项目评价方法合格标准 灌装工序所有操作人进入操作间人员记录 员及监控人员机速查看显示表≤250瓶/分人员染菌检测平皿接触法；灌装前、中、后三个时段取样＜2cfu 环境染菌情况无菌棉签擦拭法，每次25cm2无菌生长 符合洁净室环境、人员悬浮粒子尘埃粒子计数器检测 监测管理规程 符合洁净室环境、人员沉降菌生产前、中、后：手、肘、腹位置取样 监测管理规程温湿度温湿度表18℃-26℃、45%-65% 符合洁净室环境、人员压差压差表 监测管理规程 每30分钟取每台机器取4支，用经校验并 装量 ≥2.0ml±4% 与测量范围相符的量筒测量 药液存放时间除菌过滤开始到灌装结束的时间7h 10.2.5.8 将检查结果记录于附录十四：灌装工序验证结果统计表 品名：产品批号： 批量：生产日期：年月日 设定机速（瓶/分）：总人数： 一号机二号机 时间装量时间装量 时分时分 时分时分 时分时分 操作者： 其他进入洁净区人员签名： 除菌过滤开始到第五次灌装开始的时间：至 记录人：日期：年月日 复核人：日期：年月日 10.2.6 冻干 10.2.6.1 冻干过程 ——将灌装后的样品放入冻干箱内，保证每台冻干箱至少5000支以上。因我公司生产的品种冻干温度大多降温至零下30℃左右，为保证模拟正常的冻干过程，又不会对微生物有抑制作用，所以本次试验采用温度为-4℃，用以挑战无菌效果。同时，为验证冻干最长时间18小时，本次试验样品在冻干箱中存放时间为20小时。 ——冻干开始、过程中、接近结束时分别取样20支，标识为“8”、“9”、“10”。压塞，轧盖。用于冻干过程的微生物污染情况考察。 10.2.6.2 控制项目、评价方法及合格标准 口服溶液剂灌装机验证方案 （YG型） 目录 1、验证方案起草﹑审核﹑批准 2、验证方案的实施日期 3、设备概述 4、验证目的 5、验证内容 5.1 灌装机的设计确认 5.2 灌装机的安装确认 5.3 灌装机的运行确认 5.4灌装机的性能确认 5.5相关资料 6、验证结果评价 7、验证周期 1、验证方案起草、审核、批准 1.1、验证方案起草 1.2验证方案审核 1.3验证方案批准 2.验证方案实施日期 本方案计划于年月日至年月日实施。 3、设备概述 YG八泵直线液体灌装机旋盖机适用于制药、食品、化工、农药等行业的液体自动灌装、旋盖。本机适用于对10～500ml系列玻璃瓶、塑料瓶的灌装封口。采用往复式活塞泵进行灌装，电磁振荡送盖，可以轧盖（金属式）或旋盖（塑料盖）封口，可以和前后的生产工序设备联接组成生产线，另外可以选购防尘罩。 4、验证目的 为确保YG八泵直线液体灌装机旋盖机的安装，运行性能能满足生产工艺要求，特制定本验证方案。方案规定该机器的验证方法，相关资料，确认结果，用于该机的安装、运行以及和其联动设备的配合性能和配置设施的配置能够满足设计、生产工艺的要求。 5、验证内容 5.1 灌装机的设计确认：再次审核灌装机的相关性能指标，及电报参数，记入下表并附入验证报告中 5.2 灌装机的安装确认 5.2.1 随机文件以及附件确认内容 5.2.1.1 开箱检查和资料附件的确认 （1）按照YG八泵直线液体灌装机旋盖机的装箱单确认该机的规格型号、附机附件及文件资料。 （2）根据产品使用说明书，确认该机器的使用范围是否符合设计要求。 （3）文件资料进行收集和保管。 微生物限度检查方法验证方案 1.目的： 为确认所采用的方法适合于该药品的微生物限度检查，包括细菌、霉菌及酵母菌计数和控制菌检查，特制定本验证方案，通过比较试验菌的恢复生长结果，来评价整个检验方法的准确性、有效性和重现性，以确认供试品在该实验条件下无抑菌活性或其抑菌活性可忽略不计，所采用的方法适用于该品种的微生物限度检查。 验证过程应严格按照本方案规定的容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请并报验证领导小组批准 2.围： 本验证方案适用于微生物限度检查方法的验证。 3.规性引用文件： 根据《中国药典》2010年版二部附录ⅪJ 微生物限度检查法的要求，由于某些供试品具有抗菌活性，在建立微生物检查方法或产品的组分发生改变或原检查法的检验条件发生改变时，可能影响检验结果的准确性，必须对供试品的抑菌活性及测定方法的可靠性进行验证。 4.验证实施： 4.4.1 试验前的准备: 4.4.1.1 试验用具的准备：将试验需用的试管、刻度吸管、薄膜过滤器、 滤膜（孔径0.22um、直径50mm）、平皿、空三角瓶、称量纸等，用牛皮纸包扎 好后，放于湿热灭菌器中，在121℃，灭菌30 min，在3天使用。 4.4.1.2试验用培养基的制备：取适用性检查合格的营养琼脂培养基、玫 瑰红钠琼脂培养基、营养肉汤培养基、胆盐乳糖培养基（BL）、改良马丁琼脂 培养基、4-甲基伞形酮葡糖苷酸培养基（MUG）等脱水培养基，按照相应的配制 说明，用纯化水配制、分装后，在2小时，放于湿热灭菌器中，在121℃，灭 菌15 min，在3周使用。 4.4.1.3试验用稀释剂/缓冲液、冲洗液的制备：取在有效期的试剂，按照 相应的配制方法，配制pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、0.9%无菌氯化钠溶液、 精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 审批 目录 1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。 2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。 4.2.质量保证部职责 (4) 4.3质量控制部职责 (4) 4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。 5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。 5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。 5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。 6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 7.12.风险评估 ................................................................................................. 7.13.工艺风险分析 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.模拟项目 ................................................................................................. 错误!未指定书签。 7.14.1模拟灌装过程 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.2灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 .................................................. 错误!未指定书签。 7.14.3模拟最多进入灌装间的人数..................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.4人员干预.................................................................................................. 错误!未指定书签。 7.14.5模拟人员活动 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.6模拟最差条件 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 培养基模拟灌装实验方案考试卷 一、填空题（5分/题，共50分） 1. 本次培养基模拟灌装实验为新改建的洁净厂房内实施，为培养基模拟试验的首次验证，因此通过连续三批模拟灌装实验及结果有限性的评价，确认结果的重现性。 2. 对无菌灌装区的设备台面及可能接触到的表面进行无菌程度的检查，其合格标准为：灌装机设备台面微生物数量＜3个，设备输送带＜5个。 3. 培养基模拟灌装过程中对操作人员的无菌服、五指手套、口罩等部位微生物数量进行检测, 其合格标准为：五指手套微生物数量＜3个，一个操作人员双臂、前胸微生物总数＜5个，口罩微生物数量＜3个。 4. 粉针剂无菌分装间应控制合适的温度及相对湿度，其合格标准为：房间温度：20-22 ℃，相对湿度：45-50%。 5. 模拟分装过程：采用先灌装乳糖、再注入液体培养基的方式，其阳性对照样品为枯草芽孢杆菌和白色念珠菌。 6. 微生物培养条件：将全部样品在适宜的温度下培养14天，先在较低的温度（23-28℃）培养7天，然后在较高的温度下(30-35℃)培养7天，在第三天和第七天之间至少观察培养基样品的微生物的生长情况，通过最后一天的观察，确认有无微生物生长。 7. 对于培养基/乳糖样品的培养结果，若发现污染应明确记录瓶号、瓶数，同时应检查胶塞、铝盖的密封情况；若有破损应记录并检查其破损原因。对于被污染的样品进行鉴别试验，至少包括菌落数、细胞形态学记革兰染色特性等。 8. 试验结果与评价：评价无菌模拟灌装实验结果的主要指标就是污染水平，不管实验的数量有多少，其结果污染瓶均要为零，如果连续三批实验结果均出现1瓶，应进行再次实验，培养结果如出现2瓶以上，应停止生产，进行污染调查。 9. 对于已投入使用的粉针剂生产线，每年至少进行2次培养基模拟灌装实验，其生产线的每一位员工至少每年参加一次成功的培养基模拟灌装实验。 10. 当生产设备、设施、操作人员的结构、操作方法发生变动时，必须进行培养基模拟灌装实验，已确认其变动没有对该生产线的无菌保证产生影响。 二、问答题（50分） 1.简述培养基模拟灌装实验方案验证内容（15分）。 答：①培养基制备及无菌性检查，②培养基促生长实验，③无菌原料的制备、无菌性及抑菌性检验，④模拟灌装最差条件选择，⑤模拟分装过程，⑥灌装产品的培养，⑦根据培养，⑧结果确定本次模拟灌装实验的有效性，⑨模拟灌装过程记录。 消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案 目录 1.0 概述 (3) 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 (4) 3.0 确认前条件 (4) 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 (5) 5.0 程序 (5) 5.1 仪器的确认 (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 (9) 7.0 偏差 (9) 8.0 变更 (10) 9.0 术语 (10) 10.0 参考文件 (10) 11.0 修订历史 (10) 12.0 附录列表 (10) 1.0概述 1.1目的 2010版GMP附录无菌第九章第四十四条A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。本公司在A/B级洁净区使用的消毒剂有75%乙醇、过氧乙酸消毒液PAA，清洁剂为注射用水。 按2010版GMP第七章第一百四十条规定对该除菌方式进行验证。 1.2范围 本确认方案时应用于江苏复旦复华药业有限公司消毒剂除菌过滤后检验方法验证工作。 1.3职责 1.3.1QC检验员职责 QC检验员，同时作为验证实施部门，职责如下： 1.3.1.1起草验证草案，完成验证报告； 1.3.1.2负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行； 1.3.1.3负责本方案的实施，验证数据的收集及数据分析； 1.3.1.4协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录、完成验证报告； 1.3.1.5负责向QC部门经理及时报告验证中出现的问题。 1.3.2QC部门经理职责 1.3. 2.1QC经理审核本验证方案与验证报告； 1.3. 2.2负责指导验证中发生的偏差的调查及审核验证期间发生的 偏差； 1.3. 2.3负责安排具有资格的操作人员开展验证工作； 1.3. 2.4负责验证过程中的监督与指导等其它工作。 1.3.3QA职责 1.3.3.1负责确认工作实施的监督； 1.3.3.2协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录； 1.3.3.3为制定和实施本验证方案提供相关程序等必要文件、技术支 持； 验证文件 类别：验证报告编号：STP—BG—10—A002 部门：质量管理部页码：共27 页，第1 页 A2线制袋灌装封口机验证报告 版次：?新订?替代： 起草：年月日 审阅会签： （验证小组） 批准：年月日 实施日期：年月日 复印数：批准： 分发至： 目录 1.制袋灌装一体机系统基本情况 (3) 1.1概述 ............................................................................................................................................... 1.2基本情况 ....................................................................................................................................... 2. 验证目的 (3) 3. 职责 (3) 3.1验证小组 (3) 3.2工程设备部 (3) 3.3质量保证部 (3) 3.4生产技术部 (4) 4. 验证内容 (4) 4.1预确认 (4) 4.2安装确认 (4) 4.2.1 安装确认所需文件资料 (4) 4.2.2 关键性仪表及备品核对登记............................................................................................... 4.2.3 仪器仪表校正 (5) 4.3运行确认 (5) 4.4性能确认 (5) 4.4.1制袋后的可见异物检查 (5) 4.4.2制袋后的软袋适应性检查 (6) 4.4.3制袋后的不溶性微粒检查 (6) 4.4.4灌封后的微生物限度检查 (6) 4.4.5灌封后的细菌内毒素检查 (6) 4.4.6灌封后的热合强度及密封性检查 (6) 4.4.7高效过滤器验证 (6) 4.4.8灌封后装量准确性检查 (7) 4.4.9灌装速度检查 (7) 4.5拟订日常监测程序及验证周期 (7) 4.6验证结果评定与结论 (7) 5. 附件 (7) 无菌灌装模拟试验方案 验证分类：工艺验证 验证部门：冻干粉针剂车间 1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。但是此试验不能对常规生产造成不良影响。 无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。 采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放臵产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。 培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。 2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。 3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。 4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产； GFA系列气动灌装机确认与验证方案 验证小组人员名单 目录 1.概述 2.目的和范围 3.验证时间 4.引用标准 5.职责 6.安装确认 7.运行确认 8.性能确认 9.异常情况处理计划 10.拟定验证周期 11.结果与评定 12.附件 1概述 1.1设备描述 GFA系列气动灌装机是一种膏液两用灌装机，灌装调节方便、快捷；料座为可调式料座，可根据灌装容器尺寸调节。凡与物料接触部分全部采用优质不锈钢，独特的阀体结构，实现膏液两用，适用于医药、日化、精细化工等行业。 1.2技术参数 三楼洁净区灌装室 2目的和范围 通过对灌装机验证从而确认灌装机在任何清况下始终符合灌装工艺的要求和灌装质量的要求。具体要求如下： 2.1检查和确认灌装机的安装是否发生变化，所用的气动阀门及调节开关是否合格。 2.2确认灌装机的运行是否符合设定的标准和预定的技术要求，可否达到设备说明书上的技术指标。 2.3在性能的验证中，可确认灌装出的成品的重量是否在允许的误差范围内。2.4本方案适用于灌装机的验证 3验证时间：拟安排2014年05月04日—2014年05月11日期间实施。 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 《药品生产验证指南》 5 职责： 5.1人员组成： 组长： 成员： 。 5.2人员职责： 5.2.1组长职责： ①负责验证方案审核以及验证方案实施过程的协调工作。 ②负责组织人员对验证过程中出现的偏差按照《偏差处理管理规程》《变更控制 管理规程》《纠正与预防措施管理规程》等相关文件进行处理。 ③负责审核验证报告、并对验证报告做出评价建议及结论。 5.2.2生产部职责： ①负责验证方案的起草和修订。 ②负责灌装机的安装、运行的确认工作 ③负责灌装机的处理、操作并完成相关记录。 ④负责在验证方案实施的过程中整理文件，完成验证报告。 5.2.3质量部职责： ①参与验证方案的起草和修订。 ②负责灌装机确认与验证方案的审核工作。 ③负责灌装机的安装、运行确认工作的审核。 ④负责在方案实施的过程中进行现场监控、完成确认与验证报告。 分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010版GMP 及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。 某某产品因无法进行F 0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL ≤10-6 ，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。 按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 2 验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动； 2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。 四、验证小组和职责 1 验证小组 根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。 类别：编号: 部门：页码: 无菌检验方法验证 版次：□新订口替代: ________________ 制定人: ___________________ ____________ H H 日审批会签: _____________________________________________ 1.1 确认所用的检查方法适用于一次性活检钳的无菌检查。 1.2 确认检查结果的准确性、可靠性、重复性和可操作性及检查方法的完整 性。 2. 验证范围 适用于我公司生产的一次性活检钳无菌检验。 3. 检验依据 《中国药典》附录无菌检查法 ISO11737-2: 医疗器械的灭菌微生物学方法第一部分: 确认灭菌过程的无菌试验 GB/T14233.2- 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分: 生物学试验方法 4. 验证器材 4.1 检验环境: 无菌检查应在环境洁净度10000 级下的局部100 级的单向流空气 区域内进行操作。 4.2 设备: 医用净化工作台、生物安全柜、无菌检查膜过滤器、电动吸引器、 电热干燥箱、霉菌培养箱、数显生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、电子天平、pH 计、冰箱、恒温水浴锅、显微镜等。 4.3 培养基及稀释液: 硫乙醇酸盐流体培养基、改良马丁培养基、pH7.0 氯化钠- 蛋白胨缓冲液、0.1% 蛋白胨水溶液、营养琼脂。 4.4其它实验材料：微孔滤膜（孔径w 0.45um,直径约50mm）、无菌过滤杯、无 菌剪刀、无菌镊子、无菌钳子、无菌手套、吸管（1ml和10ml）、酒精灯、三角烧瓶、接种环、培养皿。 5.1 原理: 活检钳的形状为不溶物, 为微生物转移更彻底, 特选用无菌检查法中的 薄膜过滤法。 5.2 设备器材: 验证中所用器材、设备已经过国家计量单位鉴定合格并有鉴定证书。 5.3 培养基: 验证中所用培养基以经过培养基灵敏度实验检测合格。 5.4 操作步骤: 5.4.1 供试品的取样按照GB/T 2828.1- 相关规定进行逐批取样。 5.4.2 将所需物品, 供试品表面消毒, 经过传递窗, 紫外线照射半小时. 无菌室紫 外线消毒半小时。 5.4.3 操作人员用洗手液、自来水清洗双手, 关闭紫外灯, 换拖鞋, 脱外衣放入衣 柜, 穿洁净白大衣, 进入缓冲间, 再用洗手液、纯化水清洗双手, 用75% 乙醇对手进行消毒, 穿戴无菌衣、帽、口罩、手套等。 5.4.4 进入菌检室, 打开医用洁净工作台风机, 运行至少15分钟以上。 5.4.5 将所需物品由传递窗取出, 两只消毒液桶分别放置于菌检洁净工作台一侧, 其余物品放置于传递窗一侧的方形桌上, 剥去牛皮纸外包装。 5.4.6 医用洁净工作台内点燃酒精灯。打开3个养琼脂平板, 置于医用洁净工作 台的不同位置。 5.4.7 取供试品, 在医用洁净工作台内, 打开包装袋, 小心将供试品取出, 将其剪成 约10cm的小段，浸入500ml 0.1%无菌蛋白胨水溶液中，充分振摇作为供 试液。 5.4.8 将供试液平均转入三个薄膜过滤器的滤杯中, 开启电动吸引器开关进 行过滤，用pH7.0蛋白胨-氯化钠缓冲液每次100ml冲洗滤膜三次，用平口镊子夹取滤膜（过程保持滤膜的完整性） , 一张转移到100ml 改 配制过滤系统及灌封机 清洁验证方案 编号： 起草（车间）：年月日 审核(生产部)：年月日 审核(质量部)：年月日 审核(总工办)：年月日批准（总工程师）：年月日 目录 1、概述 (4) 2、验证目的 (4) 3、验证小组成员及职责 (4) 4、验证实施……………………………………………….……….4. 5、验证偏差分析 (5) 6、验证所需仪器 (6) 7、验证相关文件及规程 (6) 8、验证结论 (6) 注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案 1、概述 本车间的配制过滤系统是由两套独立的配制过滤系统组成：浓配罐（只用1#罐）内药液用药液泵经浓配脱炭过滤器打入稀配罐后，再由药液泵循环经脱炭过滤器到终端过滤器（经聚丙烯、聚醚砜滤器二级过滤）后经循环管线输送至灌封系统，配制过滤系统及灌封机均具有在线清洗装置。 2、验证目的和范围 为了确认按照《配制过滤系统清洁规程》及《全自动制袋灌封系统清洁规程》在换批或换品种进行清洁后，化学残留符合限度标准，不会产生交叉污染,符合GMP的要求,能够保证药品的质量，同时也进一步完善清洁规程，特进行本次验证。替硝唑微溶于水，其溶解度较葡萄糖，氯化钠低，较难清洁，所以本次清洁验证以模拟替硝唑注射液的生产进行。 3、验证小组人员及职责 3.1小组成员 3.2职责与分工 车间：负责验证方案、报告的起草和按验证方案实施。 生产部：(1)负责验证方案、报告的审核。 (2)负责对验证用仪器、仪表的校验工作。 质检中心:负责验证检验项目的检测并及时出具检验报告书。 总工办：(1)负责验证方案、报告的审核。 (2)负责验证小组的培训。 （3）负责验证工作的指导。 质量部：负责验证方案、报告的审核。 总工程师：负责验证方案、报告的最终审批。 3.3验证前，验证小组人员应接受培训，明确自己的职责。 4、验证实施 4.1对配制过滤系统2007年的清洁规程执行情况情况进行汇总，写出汇总报告。如果各项指标合格，则进行系统的性能验证。 4.2验证前的准备工作将与验证有关的所有仪器、仪表、计量器经过校验或校验在有效期内， 湖北凤凰白云山药业有限公司． 凤凰白云山药业———2014 ST VP E014 目录 1 引言 1.1概述 1.2验证目的 1.3采用文件 2 验证项目风险评估 3 适用范围 4 职责及进度安排 4.1验证成员职责 4.2验证实施的进度安排 5 安装确认 5.1目的 5.2资料档案 5.3设备安装 5.4安装确认小结 6 运行确认 6.1目的 6.2范围 6.3步骤 6.4运行确认小结 性能确认7 凤凰白云山药业———2014 STVP E014 目的7.1 7.2范围 7.3步骤 7.4性能确认 8 验证结果及评价 1 引言 1.1 概述 GCB4A型四泵消泡液体灌装机主要适用于酊水糖浆、膏汁及一般乳状液的灌装，是一种通用性、稳定性较强的自动计量灌装设备，在灌装时具有消泡、防滴漏等功能，大部分材料用不锈钢材料制成，外形美观大方，是一种理想的液体灌装设备。 1.2 验证目的 对GCB4B型四泵灌装机的安装、运行和性能进行再验证，保证该设备生 产的产品质量持续稳定。 1.3 采用文件 SOP-E036-C GCB4B型四泵直线式消泡灌装机标准操作、维修保养、清洁规程 2.验证项目风险评估 采取风险评估、风险积分的方式来确定影响设备验证效果的风险点，从而确定本 验证的项目。 a.风险识别和风险分析 从影响设备的5要素进行风险分析，找出风险发生的原因，分析风险发生的可 能性、严重性、可检测性。． 凤凰白云山药业———2014 STVP E014 风险评分b. 采用ICHQ9推荐的方法FMFA（失效模式及效应分析）进行风 险评估和管理，从而找出需要验证的要素。． 凤凰白云山药业———2014 STVP E014 4/9 风险因素FMFA表风险消R剩P 可能O 风险识风险分剩风N S 页眉 培养基模拟灌装试验验证方案(10ml) 2011年08月 (10ml)培养基模拟灌装试验验证方案验证方案的起草与审批页脚 页眉验证小组成员 方案起草 方案批准 录目.......................................................................................................................................... 3 . 1概述.. (4) 验证目的2.页脚 页眉 3风险评估 (4) 4验证参考标准 (5) 5.验证范围 (5) 6.验证职责 (5) 7验证前提条件 (6) 8 验证批次和时间 (7) 9 验证步骤 (8) 10培养基的培养和检查............................................................................................................. 14 11试验结果评价........................................................................................................................ 14 12试验结果分析........................................................................................................................ 15 13风险的评估与接受................................................................................................................. 15 14验证结果评审和结论............................................................................................................. 15 15方案修改记录........................................................................................................................ 15 16再验证周期............................................................................................................................ 15 17附件....................................................................................................................................... 15 F-QA-0053-00 确认与验证方案 名称：DGS-350型吹灌封灌装机 编号：YZFA-EN-2019002 起草人/日期： 审核会签/日期： 批准人/日期： Xx公司 目录 1 概述 2 目的 3 适用范围（含拟实施时间） 4 职责 5 风险评估 6 实施方案（包括具体步骤、合格标准、数据与结果、单项分析与 评价等） 7 数据和结果汇总分析要求 8 偏差、漏项处理要求 9 结论和再验证周期确定要求 1.概述. 1.1DGS-350型吹灌封灌装机（设备编号：Y-SJ301）将包装材料高温加热，进入到成型模具组内，正压吹塑形成瓶腔组，经冲切后成为单排连瓶组，通过机械手将连瓶组送到电子程控式灌装系统灌装，再通过机械手将灌装好的连瓶组一次进行封合、尾切、打印批号、输送成品等21位工序。按照机械整体和完成各工序的先后顺序，设备大概可分为以下几个部分组成：机体、传动、冷却、气动、电控、计量、灌装、放卷、步进、封合、预成型、成型、冲裁、接片、横向机械手、检测、纵向机械手、尾封预热、尾封封合、批号、尾切、分切、翻板、小传送带、大传动带等。 主要技术参数如下： 1.2参考标准和规范： (1) 《药品生产质量管理规范（2010修订版）》及其附录（2015修订版）； (2) GB28670—2012 《制药装备实施药品生产质量管理规范通则》； (3）GBT 28671—2012 《制药机械（设备）验证导则》； (4）GB 5226.1—2008 机械电气安全机械电气设备第一部分：通用技术条件。 1.3确认与验证方案的设计注意： 对于有“前后”逻辑关系的确认与验证，在确认与验证方案中，应设计“前阶段”确认与验证结果的分析评价在合格后，经验证小组批准方可允许进行下一阶段的确认与验证工作。2.确认目的： 本次设备处于停用状态，根据生产安排需再次启用，依据确认与验证总计划和《药品生产质量管理规范》（2010年）要求需对本设备的运行与性能进行再确认，确认其系统是否发生漂移，确保产品符合生产工艺要求。本次确认采用同步确认。 3.适用范围： 3.1DGS-350型吹灌封灌装机的再确认范围包括设备的环境状况、公用介质连接、运行确认、性能确认等方面。再确认程度为确保DGS-350型吹灌封灌装机能够持续稳定的生产出符合GMP要求以及公司内控质量标准的产品。 全自动灌装机再验证方案及报告 目录一、验证方案 1．概述 2．验证目的及职责 3．验证涉及仪器及相关信息 4．验证涉及文件 5．验证内容 5.1 安装确认 5.2 运行确认 5.3 性能确认 二、验证结论评价及验证周期 1、验证结果评价 2、验证周期 三、验证报告 1、验证职责签字 2、验证内容 2.1安装确认 2.2运行确认 2.3性能确认 1、概述： 该设备主要由试剂组酶免车间用于。。。。。。。。。。。。。。。。。试剂，设备包括：转盘、输送带、进瓶机构、蠕动泵、灌装机构、电磁振荡、输盖、套盖机构、可调旋盖机构、主传动系统、离合器装置、电控等系统组成，但是由于设备性能与实际生产采用的物料像不适合，所以现在只使用该设备的理瓶、传送、灌装等部分部件的相关功能。 设备信息： 2、验证目的： 通过对该设备的验证，证明该设备的安装符合设计要求，并确认该全自动液体灌装机理瓶、传送、灌装功能的运行和性能符合生产工艺要求。 3、验证职责： 3、验证涉及仪器及相关信息： 4、验证涉及文件： 5.1 安装确认： 5.2 运行确认： 5.3 性能确认： 取40套空瓶子（带瓶盖）进行编号、称重、记录；然后将瓶子平分为8组，放在两个灌装针各自的分装进度的前中后期分别进行分装，分装后取出再次进行称量、记录，得出的数据与分装前对应项进行相减得出每瓶分装的试剂质量。 另取一空瓶称重并记录，然后从分装十五瓶中任取十瓶并逐瓶准确量取1.0ml 试剂打入此瓶称量并记录每次读数，根据密度（ρ）=质量（m）/体积（v），可以得出试剂的十个密度值，取其平均数。 根据以上数据可以回算出每瓶试剂的实际分装体积，根据得出的实际分装量判断是否操作规程允许误差范围内。 验证试剂分装量： 3.2±ml、7.2±ml 编写人：编写日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 审批 部门姓名签名日期起草人品质管理部 起草人生产技术部 起草人针剂车间 审核人针剂车间 审核人生产技术部 审核人质检中心 审核人品质管理部 批准人质量负责人 分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010 版 GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品 生产使用。 某某产品因无法进行F0≥8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤， 故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。 按 SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证， 是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 安瓿的清洗称量配料工器具清洗和灭菌 除菌过滤 干热灭菌 灌封 灯检 D级背景 C 级背景 A 级背景一般区 2验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按 2010 版 GMP附录 1 要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行 连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1 本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动； 类别：编号： 部门：页码： 无菌检验方法验证 版次：□新订□替代: 制定人: 年月日审批会签: 批准人：年月日生效日期：年月日 1.验证目的 1.1确认所用的检查方法适用于一次性活检钳的无菌检查。 1.2确认检查结果的准确性、可靠性、重复性和可操作性及检查方法的完整性。 2.验证范围 适用于我公司生产的一次性活检钳无菌检验。 3.检验依据 《中国药典》2010版附录无菌检查法 ISO11737-2:2009 医疗器械的灭菌微生物学方法第一部分：确认灭菌过程的无菌试验 GB/ 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物学试验方法 4.验证器材 检验环境：无菌检查应在环境洁净度10000级下的局部100级的单向流空气区域内进行操作。 设备：医用净化工作台、生物安全柜、无菌检查膜过滤器、电动吸引器、电热干燥箱、霉菌培养箱、数显生化培养箱、压力蒸汽灭菌器、电子天平、pH计、冰箱、恒温水浴锅、显微镜等。 培养基及稀释液：硫乙醇酸盐流体培养基、改良马丁培养基、氯化钠-蛋白胨缓冲液、%蛋白胨水溶液、营养琼脂。 其他实验材料：微孔滤膜（孔径≤，直径约50mm）、无菌过滤杯、无菌剪刀、无菌镊子、无菌钳子、无菌手套、吸管（1ml和10ml）、酒精灯、三角烧瓶、接种环、培养皿。 5.验证方案 原理：活检钳的形状为不溶物，为微生物转移更彻底，特选用无菌检查法中的薄膜过滤法。 设备器材：验证中所用器材、设备已通过国家计量单位鉴定合格并有鉴定证书。 培养基：验证中所用培养基以通过培养基灵敏度实验检测合格。 操作步骤： 供试品的取样按照GB/T 相关规定进行逐批取样。 将所需物品，供试品表面消毒，通过传递窗，紫外线照射半小时.无菌室紫外线消毒半小时。 操作人员用洗手液、自来水清洗双手，关闭紫外灯，换拖鞋，脱外衣放入衣柜，穿洁净白大衣，进入缓冲间，再用洗手液、纯化水清洗双手，用75%乙醇对手进行消毒，穿戴无菌衣、帽、口罩、手套等。 ******药业有限公司验证方案 ****生产线培养基灌装 小组主要成员及职责 根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表： 方案会签及审批 目录 一、概述 (6) 1.验证原因 (6) 2.验证原理 (6) 二、验证目的 (7) 三、参考文件 (7) 1.参考标准 (7) 2.公司规程 (7) 四、风险评估 (8) 五、验证范围 (15) 六、验证计划 (16) 七、方案培训 (16) 八、验证可接受标准 (16) 九、验证内容 (17) 1.配制 (17) 2.冷藏、除菌过滤 (18) 3.洗瓶 (18) 4.灌封 (20) 5.环境及人员卫生监测（动态） (21) 6.培养 (22) 7.培养基灌装后清洁确认 (23) 十、漏项与偏差处理 (24) 十一、再验证周期 (24) 十二、确立文件 (24) 十三、附件 (25) 附件1： (26) 一、概述 1.验证原因 公司****按照2010版GMP 附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A 级、B 级、C 、级、D 级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。 现按2010版GMP 附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。 验证关键生产工艺流程图如下： 2.验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3.验证的先决条件 ? 参与培养基验证的人员经过培训。 ? 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥 人工牛黄甲硝唑胶囊微生物限度检查方法验证方案 下表用于记录修订/变更主要内容及历史。 目录 1. 概述 2. 验证目的和范围 3. 组织及职责 4. 验证进度计划表 5. 验证所需要的仪器设备及相关文件的确认 6. 验证所需要的菌种、培养基、检验样品的确认 7.验证项目和验证方法 7.1试验菌株 7.2需氧菌总数检查、霉菌和酵母菌总数检查方法验证的菌液制备 7.3需氧菌总数检查、霉菌和酵母菌总数检查方法验证--常规倾注平皿法7.4需氧菌总数检查方法验证—离心沉淀-薄膜过滤法 7.5控制菌检查方法验证—离心沉淀-薄膜过滤法 8.偏差与漏项控制 9.验证报告会审 1. 概述 我公司生产品种人工牛黄甲硝唑胶囊，产品微生物限度检查项目为需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、以及大肠埃希菌检查和沙门菌检查。参照《中国药典》2015版四部附录1105：微生物计数法，以及1106：控制菌检查法的规定，本公司对该产品的微生物限度检查方法予以验证。通过验证以确认所采用的微生物限度检查方法适用。 人工牛黄甲硝唑胶囊处方中含有甲硝唑、人工牛黄以及常用辅料成分，文献资料介绍甲硝唑对细菌有抑菌特性，对霉菌和酵母菌无抑菌活性。甲硝唑在水中微溶，可以通过离心沉淀-薄膜过滤法去除其对微生物生长的影响。本验证方案通过试验菌株的回收率测试，首先确认常规倾注平皿法是否适用于本品的微生物限度检查；如常规倾注平皿法不适用，则进一步验证可去除供试品抑菌物质的离心沉淀-薄膜过滤法是否适用于本品的微生物限度检查。 本验证方案根据样品特性制定微生物限度检查方法和检验条件，按制定的方法进行试验，根据验证结果判断是否符合验证标准。 2. 验证目的和范围 验证该产品的微生物限度检查方法的适用性，对其有效性进行评价，保证检验结果的可靠性。本验证方案采用3批按GMP要求组织生产的人工牛黄甲硝唑胶囊，进行微生物限度检查方法的验证。 3.组织及职责 3.1验证方案和验证报告的起草、审核、批准 验证方案由质量部QC组负责起草，由质量部审核，最终由质量负责人批准。验证方案实施完成后，由QC组负责汇总微生物限度检查法验证的结果、撰写报告，由质量部审核，最终由质量负责人批准报告。 3.2验证方案的培训 验证方案在经质量负责人批准后，，由QC组组长对本次验证实施的相关人员组织培训工作，并将该次的培训记录归档。 3.3验证方案实施过程中的变更和偏差 验证方案实施过程中如有变更和偏差，质量负责人应当组织进行评估并采取相应的控制措施。 3.4 验证工作小组成员表 4. 验证进度计划表 本次微生物限度检查方法验证的计划安排时间是2015年12月至2016年1月。 5. 验证所需要的仪器设备及相关文件的确认 5.1.主要检验仪器设备确认表口服溶液剂灌装机验证方案
微生物限度检查方法验证方案
培养基模拟灌装方法
培养基模拟灌装实验试卷答案
除菌过滤后消毒剂无菌验证方案
A2线制袋灌装机验证报告
无菌灌装验证方案
灌装机验证方案
培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案11
无菌检验验证方案样本
注射剂配制过滤系统及灌装机清洁再验证方案
ST VP E014 2014 GCB4B型四泵灌装机验证方案
培养基模拟灌装试验验证方案
DGS-350型吹灌封灌装机确认与验证方案
全自动液体灌装机验证
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案11.docx
无菌检验验证方案
培养基模拟灌装方案
2015年版中国药典微生物限度检查方法验证的方案.doc
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