制药用纯化水水系统GMP验证资料
制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。
通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。
1 验证的准备
在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。
使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。
(1)文件清单
①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小；
②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；
③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；
④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；
⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；
⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；
⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；
⑧采购、安装合同中所需的原材料；
⑨零部件清单；
⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。
(2)工厂测试程序
①设备测试程序，测定程序和数据表；
②压力测试，PLC／PC测试；
③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
(3)焊接文件
①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；
②焊工证书确认，焊接质量的检查记录；
③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；
④焊接记录，焊接检查百分比；
⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。
(4)测定文件
测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。
关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。
(5)标难操作规程(SOPs)
为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs 应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作(包括操作记录)、试验操作和测试，
以及系统特殊的程序如投放化学添加物等。起草标准操作程序的工作应该在系统使用的过程中进行。
(6)系统手册
系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。前述的文件的大部分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部管理条例和要求，确保文件保持合适的格式。
2 工艺用水系统验证程序概述
工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证计划，确定哪些工艺参数是重要的，编写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否符合原定的标准并且妥善存档。
工艺用水系统的验证由以下的程序组成：
(1)系统内设备的安装确认(IQ)
应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺控制图中的全部仪表要校验。
(2)运行确认(OQ)
系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其控制状态进行验证：
①每天运行和流动输送水以前；
②每天监控关链的控制参数；
③管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊；
④经长时间关闭后(例如维修关闭)再运行时；
⑤日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他非常设固定连接的设备。
(3)水处理工艺验证
水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时间才能完成。
理论上讲，以上三个验证阶段是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。例如，一般难于区分OQ的结束和工艺验证的开始时间。因此，重要的是保持对方案完成的全部指定的活动的注意，并且附上所有的IQ，OQ结果文件和工艺验证的报告。
(4)维护保养程序
水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括：
①离子交换树脂再生程序(如果去离子是系统的一个组成部分)；
②反渗透薄膜消毒程序(如果反渗透装置是系统的一个组成部分)；
③过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)；
④紫外线监按和紫外灯的更换程序；
⑤贮罐和配管的灭菌程序；
⑥仪器校准程序和校验程序；
⑦炭床消毒和更换程序；
⑧臭氧发生器保养程序(带臭氧工艺的水系统)，保养过程应该记录下来并与过去的相一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。
4．1 水系统待验证项目分析
工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。逐一明确各项待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。
确定工艺用水系统的验证项目，主要对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所起
的作用)，水的贮存(贮存方式、贮存条件)，水的分配(循环、冷却或加热)，水系统内微生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的管理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。
(1)典型纯化水系统的验证项目
本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。
待验证的纯化水系统流程参考实例见图9—l。
源水水质要求：纯水水质：
SDI≤3 电导率＜1uS／cm
pH＝5.0——8.0 pH＝5.0——7.0
COD Mn＜1．5mg/L 微生物＜30CFU
游离氯(C1)＜0.1mg／L 内毒素＜20EU
含铁量＜0.1mg／L 流量＞15m3／h
水温5——35℃
水压0．05——2．0MPa
流量＞15m3／h
图9—l某个纯化水系统工艺流程
从图中可以看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、保安精密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消毒系统等设备。系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种控制措施进行逐项的验证测试。现按图9—1所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。
①源水的加药的抑菌效果待验证系统加药为Isothiazolones，具有广谱(能抑制水中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物)、高效(加药的质量浓度为0．5mg／L就能很好地抑制细菌的生长)、低毒(对昆明种小鼠的LD50为2.7238／kg)，对环境安全等优点，是较为理想的抑菌剂。
因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的实用性，即通过检测加药前后的水中微生物的变化量来判断其抑菌的效果。
②活性炭过滤器的验证图9—1所示的纯化水系统中采用了活性炭过滤器，活性炭过滤器的主要作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从水中除去。本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有机物对下游的反渗透膜的污染，保护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。
验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过这项验证试验确定，对活性炭过滤器有效管理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。
③软化器的验证软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa型树脂中的Na+置放出来，并存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。
验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量控制提供控制依据。
④反渗透系统的验证反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流动。图9-1中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作为二级反渗透进水，浓水含盐量很高。一级反渗透产水水质：电导率10uS／cm左右；pH值中性偏酸。
二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。
一级反渗透装置的膜元件的选型，主要看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：
2000×10-6NaCl，pH=8
产水量浮动范围15％一25％；
最小脱盐串98．0％；
典型脱盐率99．0％；
最大操作压力4．1MPa；
最大进水流量3．9m3／h；
pH范围2——11；
短时间(30min)pH可接受的范围1——12
最大操作温度45℃。
二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而对于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些，所以二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：
最低脱盐率95%；
产水流量0．394m3／h；
最大操作压力4．1MPa；
最大进水流量3．6t／h，
最大操作温度45℃；
进水pH范围3—10。
反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求，满足GMF规定的纯水指标。
反渗透装置的验证主要应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观察反渗透装置的实际脱盐能力。验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样。验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。
⑤反渗透膜的药洗系统的验证反渗透膜元件使用时间较长时，产水量必然会有下降，压力降会增大。这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就可以再生反渗透膜元件，使之转入正常运行。
反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。具体的验证方法也是采用对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时间的取样两种方式。
⑥活性炭过滤器和软化器上流侧微生物控制试验系统中采用了活性炭过滤器和软化器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚集地，这也正是使用活性炭过滤器的目的之一(去除余氯和微生物)，但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚集而造成源水的微生物话染。通常，通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水(国标饮用水)增加。因此，设置了巴斯德消毒装置，定期消毒控制微生物的数量，以防止源水中的过量微生物污染。
验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样，检验水中微生物的数量。试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。进而制定出恰当的标准操作方法。
⑦保安精密过滤器的验证本例中保安精密过滤器由熔喷式PP微孔滤膜来实现，过滤器膜的孔径为5um，它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上道过滤工序有泄漏，将部分微粒渗入反渗透膜，使膜阻塞。其验证的内容即为检测过滤前后水中的微粒情况，有条件的情况下，应该有意的添加一定直径的固体颗粒在源水中，通过保安过滤器过滤以后品检测观察已知直径和数量的固体微粒去除的情况，以确定保安过滤器的过滤能力，井以此设计日常管理的警戒数据和制定操作管理的标准方法。
⑧紫外线杀茵器的验证尽管整个纯化水系统中通过以上各个单元的处理已达到工艺用水水质的要求，但为防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而影响供水质量，通常还在纯化水系统管道末端设置紫外线杀菌器，以抑制和延缓系统中微生物的滋生，进一步杜绝细菌的繁殖。
紫外线杀菌器的验证，主要是在紫外线处理前后高频率取样作生物检测的方法，紫外线杀菌器的验证还应该重视通过检测，在保证紫外线杀菌强度的前提下，合理的确定灯管的更换周期，并以此验证的数据为参考依据，制定出管理和维护保养程序。
⑨纯化水贮水的验证该项验证应针对贮罐中的储水容量、贮水的保存时间、贮水温度、贮罐的排水情况、贮罐的在线清洗效果和清洗的周期等进行。尤其要特别关注贮水的微生物控制状态，通过高频率的取样，检测了解贮罐内部形成生物膜的可能性，并以此检测数据为参考依据，确定出储水的最大保存时间和警戒时间，制定出贮罐的在线清洗程序和安全的清洗周期等等。
⑩纯化水管道系统的验证管道系统的验证主要围绕系统选用的管道和管件阀门的材质、管道的安装连接方法及其可追踪的文件证明、管道内纯化水流动的状态以及管道的化学清洗、钝化、水压试验等文件的收集处理存档等。
这一部分内容的验证确认有些涉及到工程公司的工作，在验证工程中不一定要药厂自己进行，通过收集整理工程公司通过的安装过程质量控制文件即可。
(2)典型注射用水系统的验证项目
待验证注射用水与纯蒸汽系统流程参考实例见下图：
从注射用水图中可以看到，本例在注射用水和纯蒸汽的制备过程中使用了多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器，注射用水和纯蒸汽管道系统中采用了卫生级注射用水泵、冷却器、加热器和隔膜阀门等设备、管件。注射用水与纯蒸汽系统验证试验测试项目应该针对系统水质控制、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，逐项地验证测试。现按图所示对注射用水与纯蒸汽系统的验证试验项目分述如下。
①多效蒸馏水机的验证多效蒸馏水机的验证分为设备的确认和水质的验证，设备的确认内容主要是检验，多效蒸馏水机的第一效蒸馏器作为壳管式换热器是否具有可以在冷却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端板结构。否则，必须严格地考察作为冷却水和蒸馏水的隔离密封垫圈材料的密封性能、耐高温老化性能，以及怎样避免因垫团老化出现泄漏交叉污染的风险。
多效蒸馏水机出水质量的验证试验，除蒸馏水的全检项目按照2000年版中国药典进行检测外，应增加药典规定检测项目以外的重金属等项目。另外，还应依据蒸馏水机的额定出水量的指标，分别验证不同进水量和不同锅炉蒸汽压力时的出水质量。具体的操作是在最小进水量以下的进水量、最大进水量以上的进水量、以及额定进水量和额定锅炉蒸汽压力范围划分为几个区段，对每个区段分别进行水质鉴定，确定其不同区段内水质变化，尤其是细菌内毒素数量级的变化，以最终确定不同锅炉蒸汽压力下的内控进水量，以确保从注射用水的源头上控制其水质指标。
②纯蒸汽发生器的验证纯蒸汽发生器的验证与多效蒸馏水机的一效蒸馏器的确认是相似的，即应确认纯蒸汽发生器的蒸馏器作为壳管式换热器，是否具有可以在冷却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端管板结构。
纯蒸汽的质量应具有其冷凝水与蒸馏水相同的质量指标。同时，应确认纯蒸汽发生器产出的蒸汽所具有的蒸汽压力，符合设备出厂规定的指标和满足整个注射用水系统内设备、管道灭菌的需要。
当纯蒸汽还应用于注射用水系统以外的制药工艺过程时，其产汽量和压力的确认还应包括工艺过程的纯蒸汽使用要求。由于高温状态的超纯蒸汽对不锈钢管道的腐蚀性较强，应将药典没有要求的重金属指标，作为增加项目进行严格测试。
③注射用水泵的确认注射用水系统中采用的输送水泵，一般应采用卫生级离心泵。对泵的确认主要应围绕泵的卫生保障水平进行，即确认泵在运行过程中绝对不会对注射用水带来污染，并且具有由于端盖的易拆卸性、泵体内积水排水彻底、清洗方便、能够耐纯蒸汽灭菌处理等有利于维持注射用水质量的优良特性。
另外，还应确认泵的流体力学性能是否满足注射用水管道内微生物控制所要求的水流速
度，即泵的运转能够使水流动速度始终处于湍流状态所要求的2m／s以上。并且泵应该能够在含有一定气体(水蒸汽)的气蚀状态下正常运行。
④冷却器和加热器的确认图所示系统中使用的冷却器和加热器均需要卫生级换热器。换热器的确认内容主要是其换热能力、冷却水和注射用水之间的密封是否可靠，当冷却水和注射用水之间出现设备故障，导致相互渗漏时，有无避免污染和报警的措施。
通常，对于使用在注射用水系统中普通的不锈钢壳管式换热器或板式换热器，无论是作为加热器或是冷却器，都应该从设计时就开始考虑将冷却水与注射用水之间保持适当的压力差，即在运行管理中，始终将注射用水系统的压力调整控制为高于冷却水压力0．10一0.15MPa，以便当出现泄漏时，不会很快就对注射用水系统造成严重的污染。
当然，最好能使用类似前述的蒸馏水机采用的双端管板结构的壳管式换热器或双壁板式热交换器。这是由于双壁板式热交换器以双层换热板代替单层换热板，当双板之上穿孔出现介质泄露时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与扳之间流到外面。可确保两种介质无法互相混流。
⑤注射用水系统制造材质的确认对于注射用水系统中采用的各种设备、管道和阀门配件等，其制造材料一定要符合卫生规定要求。通常，注射用水系统首选的材料是316L或316不锈钢材料，当系统不是采用3161L或316不锈钢材料时，例如使用非金属材料PVDP(聚偏氟乙烯)时，应该考察其物理、化学卫生性能对注射用水系统的可适用性；应通过一系列的验证试验来证明该材料针对具体的注射用水系统的应用是恰当的、满足生产工艺要求的、获得或可获得药政管理部门(SDA或FDA)的批准认可。
另外，除了注射用水系统中使用的主要材料（不锈钢、聚偏氟乙烯)以外，系统中通常还要使用少量辅助材料，例如不锈钢隔膜阀的弹性隔膜，以及板式换热器使用的硅橡胶垫等。注射用水系统制造材质的确认也应包括这些材料，这些材料确认的一般性原则是：无毒、无析出物、耐高温、具有良好的机械性能：寿命长)、能够获得药政部门的认可和批准等。
⑧系统管道内注射用水流动速度的确认只有注射用水管道系统内真正形成了稳定的湍流时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境。并且由于微生物的分子量要比水的分子量大得多，即使处于管壁处的流速为零，如果已经形成了稳定的湍流，水中的微生物便处在无法滞留的环境条件下。
因此，通过一定时间内的出水量来判断管道内部的流速，是验证的重要内容。判断注射用水系统内合适的流动速度的标准是，水的流动速度应该是＞2m／s。
(3)制药用水过滤器的完整性测试
通常，水系统中过滤器的完整性测试，是指对过滤器的滤芯(膜)、滤筒或盘(滤器)和过滤器进出端的管道(例如硅胶管)组合在一起的过滤器组件进行一系列的试验，通过对试验得出的数据进行分析判断，确认该过滤器对药品生产的适用性。
过滤器的验证分液体过滤器和气体过滤器两种。通常过滤器需要验证的性质主要有，物理性质(压力、温度、流速)、化学性质(pH值、溶剂的溶出物)、生物性质(微生物的截留能力、毒性)等，除茵级过滤器的验证要求对每个过滤器及其过滤系统都应逐一进行验证，并对验证试验的结果写出完整的文件总结。与除菌过滤器使用有关的内容有：
①药品的过滤参数，例如pH值、黏度、密度、渗透性、离子强度、对药品有影响的细菌的毒性等；
②药品的过滤参数，例如过滤生产条件的适用性、每批过滤量、过滤温度范围、过滤压力、过滤工艺所需的总时间、过滤面积、过滤速度、过滤器的种类及排列方式等；
③除茵过滤器典型的验证由下述一些实验组成。
起泡点实验这个实验的目的是，通过实验来确认待验证的过滤器的滤膜孔径大小。试验原理是由于液体表面的张力和毛细管压力的作用，液体可以保持在完全湿润的滤膜小孔中。气体的压力低于起泡点压力时，气体将溶解在小孔中的液体里面。当气体的压力高于起
泡点的压力时，小孔中的水将被气体挤出。使用不同的液体进行该项试验，起泡点的压力是有差别的。无论是常用的湿润液钵，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具体的产品液体都会有不同的泡点压力。因此，起泡点试验通常是在指定的试验液体的条件下进行的。通常采用的试验液体是注射用水。
实验的方法是使用适当的液体润湿滤材，用气体加压测定滤芯微孔有液体渗出时的差压，根据压力确定滤器质量。起泡点实验装置示意图和判断标准分别下图和下表：
扩散实验扩散实验是建立在起泡点试验基础上的，在试验操作过程中，水的渗透压
力与起泡点的试验结果有关。当试验压力低于起泡点的压力时，气体会溶解在完全湿润的滤膜中。假如此时给滤膜加压，将会产生浓度的梯度，使气体通过滤膜产生扩散流。试验中，由于扩散作用，气体从过滤器的上游向下游移动，上游的压力减少，通过减少的压力来测算过滤器的扩散流量。适当液体润湿滤材，用气体加气泡点以下压力测定由扩散从另一侧逸出的气体或液体，以此数据与过滤器额定数据进行比较，确认滤器质量。实验装置示意见下图。
溶出物实验这个实验主要用于判断过滤器滤材对清洗用蒸馏水或溶剂的溶出反应。
这个实验主要基于过滤器制造和使用上的技术缺陷。通常，所有的过滤器都是用有机高聚物(塑料)制造的，而待过滤的药物配方通常也含有一定的有机成分，有时，有机成分的浓度更大于最苛刻条件下的过滤器溶出物。并且药物的配方通常还含有非挥发性组分。因而，在过滤器的溶出物测试时可能显示药物配方会屏蔽微量过滤器的溶出物。因此，对药品配方进行过滤器镕出物测试是不切实际的，溶出物测试应针对过滤器的组分、药品的配方和生产方法。通常进行过滤器溶出实验的方法是选择一种模拟的药液(可能是一种类似药液的活媒)，在最苛刻的条件下将过滤器滤膜静态浸泡，然后对浸泡液作溶出物检测。
过滤器洗净和灭菌后清洁度实验这个实验用于观察过滤器经过清洗和蒸汽灭菌后过滤器的清洁情况，以判断过滤器对采用的清洗灭菌方法的适用性。实验的操作方法是先使用注射用水竟、浸泡冲洗过滤器及其组件，然后按照灭菌工艺程序在湿热灭菌设备内灭菌处理，随后使用该过滤器过滤注射用水，并按照设计取样频率定时抽取过滤后水样。按照药典规定的注射用水检测项目对样品水进行化验。同时，对该过滤器进行例行的起泡点检测，并检测过滤后水中的不溶性微离子数量。最后对过滤器经过注射用水洗净和湿热灭菌处理后的清洁度进行综合评价。
(4)常用验证项目的检遍方法
制药用水系统在验证过程中，除检测药典规定的水质指标以外，还需要按照控制工艺用水制备过程的原则，检测监控一些水处理过程和管道系统安全运行所必须的内容，例如上述(2)和(3)节中所介绍的一些项目内容。现将这些内容归纳在下表中。
心水处理过程中每个处理单元设备是否真正起到作用，即处理单元设备所起作用的实际效果。由此可以得出这样的结论，即工艺用水系统的设计配制必须根据源水的水质情况，根据生产工艺用水的特殊需要进行。在工艺用水系统中没有实际意义的设备坚决不设置，一定要避免盲目模仿类似系统的情况发生。
4．2 验证方案的编写
验证方案是验证工作的详细计划，由负责该计划的个人或小组起草，应有对方案的内容和完整性进行评价的审批程序。有对职责的描述(包括对计划内的每个个人或单位的职责)。
所有的计划，无论是新设备的IQ／OQ或是新工艺的验证，均有相似的基本格式。实施验证计划的前提是验证计划像结果一样可描述。其次，把什么包括在计划书中或排除在计划外，即有效地确立调查的范围。
对设备验证的详细描述包括下列对象和范围：设备的布置图、一些公式和主要的制造记
录、制水工艺流程图、能够帮助描述工艺要点及应该附加的草案等其他文件。方案应该包含抽样的详细说明和试验时间表、试验程序和每次试验可接受的标准、可参照的官方程序(例如美国药典可按受的标准)。为了论证试验结果的重现性，特殊的试验将规定重复数次。方案应该得到每个参与验证计划的指定的单位主持；因为方案接受的相互共有的文件，方案确定每个单位了解和同意履行在验证计划中规定的责任。随后转变成的计划书应该得到相同的人支持。由于验证计划和方案可能出现不可预见的情况，有时草案需要附录。
在决定待验证关键部件的初期，实验进度和关键部件的操作参数对验证计划的有效性是非常必要的。另外，当进行操作时，怎样维护关键的和非关键的部件应该尽早搞清楚，以便用合适的工具给予持续的支持。这些工具包括部件清单、设施清单和图表或界限最后的变化控制程序描绘关键的或非关键的部件。
对工艺用水系统的全面检查主要从以下几个方面来确定其关键性：
①是否直接影响水的质量或纯度；
②是否直接影响最终产品的质量或纯度；
③是否有可接受水的基础；
④是否是除掉特殊杂质的最后一道纯化程序支持物，例如热交换液体(例如冷却水：蒸汽)。
设备、空气或电力不是工艺用水系统关键性内容，可以不予验证。其他影响工艺用水系统的参数，例如温度，可能是关键性的参数，应予验证。
一个典型的验证方案包括以下几个方面：
①系统描述和过程描述；
②支持文件清单，包括设计文件清单；验证范围和方法；
③一般接受准则，要求的方案清单、验证时间表；
④测试设备清单，支持项目描述。
4．3验证的实施过程
(1)预验证
①工艺用水系统设备与管道的安装确认水系统设备的安装确认属于预验证的范畴；预验证是工艺验证前的活动。预验证证期间，设备已完成安装、确认和试运行。
安装完毕的新设备根据制造厂家的规格说明书进行逐一的确认。安装确认(1Q)阶段的基本工作是搜集手册、报告书和其他文件，校验仪表和建立一种预防性的保养程序。安装确认方案是指定验证计划的范围和规定每个单位的责任。
a．工厂的公用工程新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格说明书，电、压缩空气、蒸汽和给水是公用工程需确认的内容，水处理系统每个设备附件的要点都应该测试，不锈钢配管要脱脂并且钝化处理以防止金属腐蚀。
b．全部工艺控制仪表根据书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的界限以内。这些仪器包括像工艺用水系统中常用的电导仪或电阻仪、有机碳总量(TOC)监视器、温度记录仪和温度控制器、紫外线强度仪和压力表。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，当发现仪器超过这些界限时应及时更换或校正。一个由计量局跟踪的试验仪器和仪表的清单应成为文件的一部分，要建立规定校验记录档案。
注意从设备的制造厂获得全部必须的文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料，这就包括安装图、维修和操作手册、备件表等，并为恰当的保养设备培训维修人员。
c．工艺用水系统的安装确认(1Q)应该包括以下资料或参考相应的工程文件，见下表。
安装确认文件
②水系统设备与管道的运行确认新水处理系统准备运行和每个部分已恰当地完成操作确认，OQ方案规定的有明确的范围，每个单位的责任是OQ活动的关键。
．系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换；
．水泵检验，确认其制造和运行符合规格说明书；
．热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试；
．验证阀门和控制器的操作适应性；
．贮水罐和系统配管部件灭菌；
．离子交换树脂再生；
．检验超过设计规定的流速；
．书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs）。
在OQ方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。
(2)制药用水系统的工艺验证；
①验证试验的第一阶段(初始验证) 在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证，这个验证阶段的目的是建立合适的操作范围，为清洗、卫生处理的程序和频率提供数据。这个验证阶段将通过4—6个月或更长的时间，对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，试样的实际数量：纯水应该不少于100个，注射用水（WFI）不少于250个（美国标准）。
这个阶段试验应该在每一步都经过处理并投入使用后进行。美国FDA有关高纯度水系统的检验指导要求，进行2——4周的全日试验。制定试验计划时要考虑系统认证，维护过程，水是咋样取出使用的，及其化学和微生物方面参数的变化。化学试验对每个步骤都是不同的，而每个部件间的微生物试验对决定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很重要的。
考虑到将来可能遇到的操作情况，水处理系统必须对满负荷运行状态进行验证。在“强化”的试验条件下收集化学和微生物方面数据以验证运行程序中水处理装置后部的管线。
②验证试验的第二阶段(同步验证) 第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已满足后开始，一个典型的第二阶段取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管网上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物方面数据进行全面分析。在整个验证过程中，与关键操作参数有关内容，或观察中数据出现不良趋势时，要增加取样位置的数量和取样量，以帮助分析人员确定其趋势。
③验证试验的第三阶段(考察延长期) 当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时，即使第二阶段试验没有完成，也可将系统移交生产，进入第三阶段的验证。
第三阶段验证的目的是证实在延长一段时间操作下(通常是1年)，系统能生产和运送合乎要求的水，除了进水的季节变化。
试验位置、频率和测试要求都是以安装程序为基础的。对于注射用水系统，美国FDA 指导建议，最少应进行一个使用点的全日试验到所有点的周试验。在这个阶段末(也就是试验1年后)，验证就完成了。
无论如何，只要系统的测试性能令验证计划小组的全体人员满意，可以考虑系统投人生
产使用。但不管系统什么时候投人生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也必须是书面的、经过有关部门评价和批准。在报告被批准以前，验证计划不能认为已完成。
4．4编写验证总结报告
验证报告是在系统内设备安装结束、运行确认和工艺验证完成后的书面报告／验证报告应该垒包含全部相关独立的文件，报告是今后的上级药政管理部门(或FDA)检查的依据，和以后系统改造计划的参考文件。
(1)验证过程的描述
报告开始部分是一个简单的摘要，介绍主要内容。
(2)验证项目、结果和讨论
报告的第二部分是验证实验的项目、结果和讨论内容，在验证报告中应包括验证过程中所有项目以及全部实验发现、结论和建议的详尽说明。在方案中出现的主题应予介绍，方案中的偏差要充分说明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证计划的影响。必要时有参考用的数据表格及附件。
(3)验证结论
报告的第三部分是通过验证实验得出的结论和注意事项，包括关于水处理系统的状态的验证陈述和一些方面的注意事项，或系统的某个部分可能必须的附加的验证计划。
(4)附录
报告的最后部分必须包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部方案附件的副本。
报告应有参加水处理系统验证的每个单位的代表的签名和日期。
4．5验证确认后的监控和变更控制
验证确认之后的监控和变更控制是个标准的系统，提供操作、工程、验证、安全和质量保证的建议或可能影响关键系统、部件或参数的实际变更。变更控制的总体目标是：
①评估变化的潜在影响；
②决定要求的行为(如测试、文件变化；使用环境)；
③提供系统变化、测试和同意的检测途径。
在设计和建造过程中，变更控制应该以文件形式存在，以保证当关键作用部分变更时，可以通过文件或图表的变更获知。在使用和验证过程中，变更控制可以通过减少不必要的签名使之更为有效，同时确保变更可以准确地检查、同意、试验和记录。
在系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到变更频率的升高或支持变更的试验数，微小的变更也可以检测到。这和所有的变更一样，应该通过系统潜在的质量保证和验证来评估。要扩大消毒处理间隔来提供合适的反馈，以估计变更时所需的详细计划。
(1)定期抽样和测试
工艺用水系统的验证可按照FDA的推荐方案进行，即定期的抽样测试分三个阶段进行。在第一、二阶段，每天取样，在每个预处理点和分配回路中进行2—4周。第三阶段包括汇集整个一年常规控制计划所得的数据。因此，需要拟定一个采样计划，这个计划应足以证明工艺用水系统是按照指定的标准操作程序(SOPs)在进行。针对图，纯化水系统验证的取样点和水质规格如下，并参见下表：
①表中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k表示纯水制备系统中的取样点；
②在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。
统的水质量，而且常规计划中至少应1年1次。
②参照1997年版欧洲药典，1998年版英国药典的办法2.2.1。
①纯化水制备系统中取样点(总计＝11点)
a.水处理系统的源水入口；
b．源水贮罐出口；
c.活性炭过滤器人口；
d．软化器入口；
e.保安过滤器出口；
f．一级反渗透装置进口；
g．二级反渗透出口；
h．纯化水贮进口；
i．纯化水贮罐出口；
j．紫外线装置进口；
k．紫外线装置出口。
②注射用水系统取样点(总计13个控制点加n用水点)如下表所示。验证取样计划见下下表。
在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。
a．蒸馏水机料水贮罐进口；
b．蒸馏水机进水口；
c.纯蒸汽发生器进水口；
d．纯蒸汽发生器出汽口；
e．蒸馏水机出水口；
f．注射用水贮罐进水；
g．注射用水贮罐出水；
h．泵出口；
i．冷却器出口；
j．加热器出口；
k．纯蒸汽支管取样口；
l．注射用水贮罐排水口；
m．泵排水口；
n．注射用水使用点。
验证取样计划表
(2)水样的测试程序及其说明
以下是一个纯化水系统水样的测试程序及其说明，供参考。
①目的明确纯化水系统的监测规则。
②范围适用于纯化水的取样及检验要求。
③取样频率制水机房、生产车间的生产用水点、设备用具清洗用水点其他使用点每周一次。
④取样设备
a．微生物检查用250mL灭菌瓶、螺旋盖，灭菌备用。
b．化学检查用500mL干净的螺口瓶。
c．消毒剂75％乙醇(手按式喷瓶)。
d．其他记号笔一支，手套一副。
⑤标记或贴签取样前，将瓶子作上标记成败上标签，标明日期和取样点名称。
⑥取样步骤
a．洗手并消毒；将取样点阀门消毒；
b．打开阀门，放水3.5min；
c．测水温并将温度记录在此批检验记录上；
d．用250mL灭菌瓶至少取200mL微生物检验用水；
e．用纯化水淋洗检验用取样瓶和瓶塞3次，每取样点取两瓶，共约1000mL；
f．微生物检验应在取样后的lh内进行，否则将样品冷藏并在4h内进行检验。
⑦检验方法按中国药典2000年版规定进行。
⑧限度应符合企业的内控纯化水质量标准指标的规定。
⑨采取措施限度连续两次结果超过接近限度时，应停止纯化水用于生产并采取纠正性措施，直至重复检验时的结果符合标准。
⑩纠正性措施实例在生产前将纯化水机系统进行灭菌。对使用了污染水所涉及的产品作增补性微生物检查，以此为依据考虑污染成品的可能性和程度。
⑩记录所有样品标记、取样日期、检验结果均应记录，所有结果记录都必须由检验员签名和注明日期并交质量控制室主任签名，交质量保证室主任审核、评价，发出报告及归档。相应的记录保存四年。
(3)变更的控制
工艺用水系统出现变更时，需要对变更的内容进行控制，变更控制可以提供工艺用水系统操作、工程、验证、安全和质量保证的合理建议，而且可能会影响到系统中关键的部件或控制参数发生变化。
尽管在工艺用水系统生产周期内，不同阶段控制目标是相同的，在不同阶段使用相同的系统控制变更可能很困难。而且，变更控制的方法在不同的阶段通常都有所变化，在特定阶段需要适应变更控制的目的。
工艺用水系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到频率的升高或支持变更的试验数数据，微小的变更也可以检测到。这个决定和所有的变更一样，应该通过系统的质量保证体系和验证试验来评估。
4．6工艺用水系统的再验证
工艺用水系统运转是通过建立操作、维护和测试的程序来进行持续管理的。合适的间歇性的检查对化学和微生物方面数据的统计分析可确定趋势，估计取样试验位置和取样频率，评估微生物敏感度和警戒水平。另外，间歇性测定提供用于检查水系统的有用信息。在具有合适的评价和系统反馈的条件下，不应该要求再验证。然而，当制定了系统扩展的变更，涉及到关键的控制设施、操作参数、规格或接受原时，就应该进行再验证。
4．7工艺用水系统验证的注意事项
(1)工艺用水系统设计确认时，应要求系统的设计标准超过具体制药工艺提出的水质规格要求。以便使系统能处理远低于普通城市供水公司或水井的最低质量的源水，并使水处理系统有一个较长的平均寿命周期，而且水质规格比预期的标准更严格、可靠。
(2)当决定建造工艺用水系统的工程公司时，应该非常认真地确定具有安装所需类型工艺用水系统的经验的工程公司。通常可通过访问拟选的工程公司已经完成相似的安装工程，并与拥有被访问工艺用水系统工厂的维修管理人员，认真交换对该工程公司和工艺用水系统的体会，最终确定工程公司是否具有按要求的工程进度表完成待建工艺用水系统的必要资格；
(3)在工艺用水系统的验证过程中，应十分留心水处理系统中软管、仪表、热交换器和其他循环管道中配管份属设备联系较弱的地方。如果对工艺用水系统灭菌和干燥后的排水不当，管道具有不流动水的死角，会使微生物增加并污染工艺水。必要时，为了避免工艺用水在输送过程中被污染，在使用前，这些附加件都必须彻底处理干净、灭菌和恰当地贮存。
(4)应该训练维修和操作人员正确地做维修和操作工作，并且这些人员应有熟练程度的相关证明。否则如允许训练不当的人员操作或从系统中取水样时，有可能造成故障，并且可能产生使系统不定期关闭的结果，在极端情况下，还会造成药品污染报废。
5 工艺用水系统验证文件参考实例
在前述制药用水系统的各个方面介绍的基础上，根据笔者多年的实践，结合近年来药品GMP认证过程中的要求和发展，通过三个工艺用水系统验证报告的实例，对工艺用水系统验证作较为全面的介绍。工艺用水系统验证的实例分别是纯化水系统、注射用水系统和洁净管道系统。在实例中，采用的报告格式尽量考虑实际验证中的格式，尽量具有可操作性。
5．1纯化水系统验证报告实例
本例采用的纯化水系统的工艺流程为：
源水(国标饮用水)——源水贮罐——源水泵——砂滤器——活性炭——过滤器——软化器——精密过滤器——高压水泵——一级反渗透装置中间泵——混床——微孔过滤器——纯化水贮罐——卫生泵——紫外线杀菌装置——配水环路
本纯化水验证报告根据上述流程验证撰写。
(2)验证小组人员名单(见下表)
待验证纯化水系统使用符合国家饮用水标准的自来水通过砂滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器、反渗透装置+离子交换混合床等纯化工艺，再经紫外线消毒处理制取得到纯化水。该纯化水主要作为非无菌制剂生产的工艺用水、设备的清洗用水和质量检验用水、同时还作为注射用水的原料水。
①纯化水系统具有的特征
a．整套系统设备配置先进，所用材质、设计、制造均符合GMP要求。
b．贮罐采用316L不锈钢制作，纯化水泵的材质也为316L不锈钢。
c．本系统设有自动控制系统，可保证系统稳定地运行。
d．本系统的控制系统采用PLC可编程控制器控制，所有制水流程中的流量、压力、电导率等都可进行在线监测。
②主要技术参数
a．系统纯化水产量：××t／h
b．一级纯水电导率：1—50uS／cm
c．混合床出水电导率：＜0．5uS／cm
③系统验证目的
a.检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造均符合具体工艺生产用水和GMP要求；
b．检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；
c．检查该系统设备的文件资料齐全，且符合GMP要求；
d．检查并确认设备的安装符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，且符合设计要求；
e.确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正且合格；
f．确认该系统的各种控制功能符合设计要求；
g．确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定运行，且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到设定的质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料；
h．纯化水系统设备工艺管道流程图确认；
i．纯化水系统设备平面布局图安装确认。
④系统文件资料
验证材料中下表所列文件资料应齐全，并且文件的管理应符合GMP要求。
(4)纯化水系统的安装确认
①主要设备安装确认
a．检查系统中所有设备使用的材料和制造方式应符合GMP规定要求，如下表所示：
b.检查并确认所有单体设备无外观缺陷和损坏；
c.检查并确认所有设备均安装稳固；
d.检查并确认软水器用树脂的牌号及装量符合设计要求；
e.检查并确认混合床用树脂的牌号及装量符合设计要求；
f．检查并确认主电源与控制柜的连接正确；
g．检查并确认控制柜与控制仪表的连接正确；
h．检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸、正确；
i．检查并确认纯化水储罐装有空气呼吸器；
j．检查并确认系统各单体设备的安装符合设计要求，如下表所示：
单元设备安装情况表
②公用工程安装确认
a．检查并确认主电源与设备连接正确并符合当今电气规范要求检查项目及标准：电压380V、频率50Hz、电源线规格；
b．检查并确认所有马达旋转方向正确；
c检查压缩空气对系统的可适性，如下表所示：
e. 检查自来水质量(符合饮用水质量标准)，见下表所示：
f．检查并确认设备与源水连接正确并符合当今规范要求；
g．检查排水系统部件及材质满足GMP要求，见下表所示：
h．检查并确认下水连接符合国家有关规范要求；
i．检查并确认地漏安装符合国家有关规范要求；
j．检查并确认酸碱中和池的制作符合国家有关规范要求及设计要求。
③仪器仪表的校正
检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格，见下表所示：
④管路分配系统的安装确认
a．检查并确认循环布置的管道材质、安装符合GMP要求；
b．检查并确认水平布置的管道安装角度符合GMP要求；
c．检查并确认管道的试压符合GMP要求；
d．检查并确认循环布置的管道经过清洗、消毒处理；
e.检查并确认分配管路系统安装有取样阀且布置合理。
(5)运行确认
①验证确认的目的在通水加压的条件下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符，并且配置合理；检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行工况是否符合设计要求，有无泄漏现象；确认结果可接受的质量标准是系统的各项功能均能达到设计的要求，而且满足GMP相关规定。
a．系统运行可实现自动控制；
b．出水指标符合纯化水质量标准(中国药典2000年版)；
c．各项技术指标符合设计要求；
d．按照厂商提供的操作说明书每步操作均运行正常；
②运行确认程序
a．清洗干净所有的贮罐，检查并确认贮罐无泄漏；
b．检查并确认加药箱、盐箱、酸箱、碱箱装满规定内容和比例的溶液；
c．检查并确认所有的水泵都按规定的方向运转；
d．检查并确认源水箱、一级纯水箱、二级纯水箱的液位控制功能正确；
e. 检查并确认砂滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；
f．检查并确认炭滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；
g．检查并确认软化器的运行、冲洗、反冲洗及再生功能正常；
h．检查并确认反渗透装置的运行、冲洗、药洗功能符合设计要求；
i．检查并确认温床的再生、运行功能符合设计要求；
j．检查并确认控制系统的功能符合设计要求。
(6)性能确认
①验证确认的目的在IQ和OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质；确认该设备量符合单体设备的工艺设计要求。
②性能确认程序
a．检测并确认各单体设备参数符合设计要求，见下表：
b．监测纯化水的水质符合工艺设计要求按纯水系统操作程序SOPs进行操作，见下表：
系统水质取样监测表
c.纯化水水质报告，见下表：
类别：验证案编码：PVA-207-1颁发部门：QA 纯化水系统验证案
验证案目录1 引言 1.1纯化水制备系统概述 1.2 验证目的 1.3 围： 1.4 验证期及验证进度安排 1.5 验证项目小组成员及职责 2 安装确认 3 运行确认 4 性能确认 5 纯化水制备系统日常监测 6 纯化水制备系统验证的结果评价及建议 7. 纯水系统再验证期
1.引言 1.1.概述 1.1.1.XXXX医疗器械有限公司车间安装的纯化水系统用于满足该车间拉管生产和蒸馏水的生产，为确保纯化水产量、质量达到生产要求，对纯化水系统进行了年度大保养并增加了EDI（连续电除盐）装置进一步降低纯化水电导率，特对改进后的纯化水系统进行验证，验证项目包括纯化水系统的安装确认、纯化水系统的运行确认、性能确认及纯化水系统的监控和纯化水系统的日常监测。其工作流程图：
循环 1.1. 2.基础资料 设备编号:207 维修服务单位名称:XXXXXXXX水处理设备厂设备名称: XXXXXXXX 地址: XXXXXXXX 设备型号: XXXXXXXX 邮编:215500 生产能力: XXXXXXXX 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系: XXXXXXXX 传真: XXXXXXXX 网址：XXXXXXXX EDI装置设备名称：XXXXXXXX 生产能力:2-3T/h 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系: XXXXXXXX1 传真: XXXXXXXX
网址：XXXXXXXX 使用部门：生产部操作员： 1.2.验证目的 1.2.1.验证该纯化水系统在年度大保养和加装EDI装置后，在未来可见条件下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水. 1.2.2.检查并确认该纯化水系统安装符合设计要求，资料和文件符合GMP 要求. 1.2.3.检查并确认该纯化水系统运行、性能、符合设计要求,资料和文件符合GMP要求,其水质符合USP, EUP和《中国药典》纯化水的要求。 1.3.围: 1.3.1. 文件的适用围 此文件适用于纯化水制备系统的验证 1.3. 2.验证的围 1.3. 2.1.纯化水制备系统的安装确认； 1.3. 2.2.纯化水制备系统的运行确认； 1.3. 2. 3.纯化水制备系统的性能确认； 1.3. 2.4.纯化水制备系统的日常监控。 1.4.验证期及验证进度安排 验证小组提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分四个阶段完成。 安装确认：2015年4月6日至2015年4月9日； 运行确认：2015年4月10日至2015年4月13日； 性能确认：2015年4月19日至2015年5月19日； 日常监控：2015年5月19日验证完成即开始 1.5.验证项目小组成员及职责
目录 1概述 2目的 3验证范围及依据 4验证组织与职责 5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法 6.1纯化水系统安装确认 6.2纯化水系统运行确认6.3纯化水系统性能确认7验证结果与评价 8验证方案的培训 9验证记录
1 概述 我公司的纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5μm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22μm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22μm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22μm ）、紫外灯灭菌后供给车间。现对纯化水系统进行验证。 1.1 纯化水系统工艺流程 正反清洗水排放 正反清洗水排放
1.2 系统各部分功能
1.2.1 原水的预处理设备及功能 1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选的石英砂和锰砂，可过滤掉原水中的颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（例如：铁等），控制进水浊度及淤泥污染。 1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭，除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味，降低色度以及残留的浊度等。 1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂主要除钙镁离子，防止反渗透膜上结垢，尽可能的避免污堵；提高膜组的使用寿命。稳定膜组的工作性能。 1.2.2 纯化水制备装置及功能 1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上的细微颗粒，保护反渗透膜不受阻塞； 1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后的水进行一级脱盐处理，降低水的含盐量、脱盐率能达到99%。 1.2.2.3 离子交换床：利用离子交换树脂的原理来去掉溶解於水中的无机离子。 1.2.2.3 0.22μm精密过滤器主要出去水中的阴阳树脂等杂质的细微颗粒。 1.2.2.4 微孔过滤器（0.22μm）防止纯化水残留有细微体积在0.2-1.0μm以上等污染水质。 1.2.2.5 紫外灭菌器杀死循环管道中可能残留的细菌。 1.3 主要设备技术参数：
XXXX YB-？？？？ 纯化水系统（**） 变更验证报告 （二00？年）
XXXX药业有限公司 目录 1．概述 1.1背景 1.2描述 1.3 验证目的 1.4 验证小组组成与职责 1.5 验证范围 2．支持文件 3．安装确认 3.1安装确认验证目的 3.2 安装检查记录 3.3 偏差和处理 3.4结论 4. 运行确认 4.1运行确认目的 4.2操作人员培训上岗 4.3运行检查
4.4偏差和处理 4.5结论 5．性能确认 5.1性能确认目的 5.2 性能确认前的检查 5.3纯化水分配系统性能确认方法 5.4数据汇总与分析 5.5性能确认结论 6. 偏差分析与处理 6.验证结论 7．验证结论 8．附件 附图1改造前小容量注射液车间纯化水使用点分布示意图附图2改造后小容量注射液车间纯化水使用点分布示意图附图3小容量注射液车间纯化水使用点分配系统图 附件1工艺用水监测管理规程 附录1安装检查记录 附录2验证培训记录 附录3 运行确认检查记录 附录4性能确认前检查记录及洗出水检验记录 附录5取样计划、取样编号及取样记录 附录6纯化水储罐、总回水口水质监测数据汇总表
附录7纯化水分配管道水质监测汇总表 附录8验证合格证书 1 概述 1.1背景： 改造前纯化水系统系上海XX公司设计制造，并于200?年8月6日完成安装，200?年8月27日完成首次验证（见《纯化水系统验证报告》，编号：JB/SY-04.001-200?）后正式投
入生产使用，至今已第？年。所生产的纯化水用于提供小容量注射液车间的注射用水的原料水、内包材的初洗用水，洁净工衣、在线剪切匀质机的冷却用水等；小容量注射液车间共有使用点14个，因车间洁净区布局改变及生产的需要，对原来的纯化水分配系统进行了改造，增加5个新的使用点及拆除2个原使用点，并对管道进行钝化处理，通过对改造之后的分配系统的安装确认、运行确认、性能确认，确认纯化水分配系统的改造符合GMP要求，所有监控点水质全部符合质量要求。 1.2 系统变更描述： 针对分配系统，在原基础上增加5个新的使用点及拆除3个原使用点；小容量注射液车间有一个使用点负责为口服液车间提供纯化水，详见表1-1。 表1-1 改造前后的小容量注射液车间纯化水系统使用点
制药用水系统验证操作规程 1目的： 建立制药用水系统验证操作规程，确保制药用水系统验证符合相关要求且顺利实施。 2范围： 本规程适用于公司水系统验证。 3职责： 3.1质量管理部负责本规程的变更、培训。 3.2质量管理部、质量受权人、质量管理负责人负责承担文件的管 理和监督检查责任。 3.3水系统验证操作相关部门对本规程的实施负责。 4参考文献： 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）； 5定义： 5.1制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、 注射用水等。本文件特指纯化水。 5.2验证：按照GMP的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物 料、活动或系统确实能导致预期结果的一系列活动。 6规程 6.1用户需求URS 6.1.1URS是判断是否满足用户要求的标准，是设计和检测的基础。 6.1.2URS应包含以下类型的要求 6.1.2.1产品/工艺–法规 6.1.2.2商务需要–健康和安全
的需求 6.1.2.4用户需求应定义需要，不是如何满足要求，应独立于 设计 6.1.2.5应是完整的、清晰的、精炼的以便于理解。 6.1.2.6应是唯一的，不与其他要求混在一起 6.1.2.7应使用非模糊和非主观的词语（如，足够） 6.1.2.8应在调试和确认中可通过检查、分析是“可检测的” 或“可客观核查的”和“可追溯的” 6.1.2.9应确定关键工艺参数,操作工艺参数 6.1.2.10应有记录并监测关键参数，必须是切实可行的 6.1.3批准的用户需求作为设计、采购、调试和确认的基础，作 为系统追溯矩阵的基础用户需求说明；可以作为检测的可 接收标准。 6.2设计确认（DQ） 6.2.1设计确认要符合相关法规要求 6.2.2设计确认：是连续确认活动的一项风险转移活动；要求对 所有的直接影响和间接影响系统进行检查设计是否满足要 求需要的文件必须包括： 6.2.2.1检查文件清单 6.2.2.2核查设计文件保证需求被满足、参与人员的清单，可 追溯性的审核 6.2.2.3问题和纠正措施的清单 6.2.2.4说明设计适合性的结论 6.2.3设计确认的范围包括但不限于以下方面： 6.2.3.1确认必需的公用工程可用且有效。
纯化水系统检查指南 提示：该文献参考研究者及其它FDA人员的资料，它不属于FDA且未授予个人任何专利。该指南主要从微生物的影响来评价用于药品和药物生产的高纯化水系统，并评论了不同型号系统的设计及这些产品的一些问题，和其它指南相同，该指南只对高纯化水系统的评估起指导作用但并不包括全部指标。另外可参考药物质量控制实验室的微生物检查指南（May，1993）。 1．系统设计 在设计一个系统时最初首先要考虑的是生产的产品类型。对注射用药物来说，由于涉及到热源质，所以得用注射用水。产品制剂、最后的组分洗涤及生产中所用仪器的洗涤都要用到注射用水。USP中规定的生产注射用水方法只有蒸馏法和反渗透（逆向渗透）法。但是，在大量制药工业，生物技术工业及一些国外公司中，都用超滤法将用于注射给药的药物中的内毒素减到最少。在一些眼药产品（如眼药水）及一些吸入产品（如吸入用的消毒水）中，由于有热原质规格，所以在其制剂中要用注射用水。但是，大部分吸入及眼科产品的制剂都使用纯化水，纯化水还用于局部用药、化妆品及口服产品。设计一个系统其次要考虑的是系统温度。温度在65 - 80o C的系统被认为可自我消毒。虽然对一个公司来说其它系统更便宜一些，但维护费，试验和潜在问题会比省下来的能量价值更高。系统是循环还是单向也是设计系统时所要考虑的重点之一。显然，让水持续流动是污染很少的方法，一个单向水系统基本上是“死角”("dead-leg")。最后的也是最需要考虑的一点是风险评估或所期望的质量水平。应该认识到不同产品需要不同质量的水。注射用药需要无内毒素的高纯水，局部用药和口服用药所需水没有内毒素的要求，纯度要求稍低。即使局部用药和口服用药也由于各种因素影响要用不同质量的水。比如，在抗酸剂中防腐剂起一定作用，所以得更严格规定其微生物指标。质量控制部门应该用系统中的水评估每步的产品生产并根据对微生物最敏感的产品确定微生物限值。对于敏感的药品，在系统中水作用限制严的情况下，厂商可在生产过程中加一步除微生物操作。 2．系统确认 高纯化水系统的验证基本上参考《注射用药协会技术报告》第四章“注射用纯化水系统验证的设计观念”。绪论提供指导并陈述：“验证经常会使一种方法的使用陷入挑战。在这里，不需要把微生物介入整个体系,因此，重点放在特殊检查点微生物质量和检测设备装置的定期测试上，在测试过程中，确保总的系统运作正常并持续完成预定任务。”在一篇验证报告的评论中或在一个高纯化水系统的验证中，应该考虑几方面影响。文件应包括对系统的描述及一张照片。画面应显示出系统中水从进入到使用处的所有装置，也应标明所有的取样点及其名称。如果一个系统没有图片，通常会被认为不具备该条件，会认为如果图片都没有，那么怎么进行系统验证呢？质量控制管理者及或微生物家怎么知道哪里可以取样呢？所观察的那些没有图片的设施中存在严重问题。每年的图片应该和实际系统相匹配，以确保其精确性、察觉未报告的变化并确定系统的报告变化。 确定所有的装置和管道都正确安装并按指定要求工作后，水系统验证的第一阶段就可以开始了。在此期间可逐步显示其运作参数、清洁处理程序和频率。在净化过程中每步净化后都要取样并在每个使用点取样，取2-4周。取样点的取样程序应该反映出水是怎么抽取出来的，比如，如果软管通常和样品相联系，样品应该从软管末端抽取。如果标准操作程序（SOP）
制药用水系统验证 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计时期就开始，通过监按建筑、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采纳的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采纳的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的预备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证往常应该做好验证前的预备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建筑工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于同意药政治理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单
①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行治理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
纯化水系统的验证方案文件编码：SOP-YZ-017-00
验证方案审批表
目录1.引言 1.1概述 1.2主要技术参数 2验证目的 3.验证小组成员组成及其职责 4.验证计划 5.验证内容 5.1预确认 5.2安装确认 5.3运行确认 5.4性能确认 6.再验证 7.验证结果评定与结论 8.附录
1.引言 1.1概述 该纯化水系统产水量0.5T/h，原水：饮用水。制取工艺：饮用水→砂滤器→炭滤器→软化器→精密过滤器→一级反渗透→二级反渗透。为了符合GMP及工艺要求，在纯化水箱及管路配送系统中增设臭氧消毒。纯化水箱及循环泵材质均为304不锈钢。 为了保证水系统的日常监测，在单台设备的进、出口均设有取样阀。为了保证过滤器效率及使用寿命，在软化器及RO处增设再生系统和PH 值调节系统。为了保证测试准确，系统中主要仪器仪表元件均为进口。管路配送系统采用304不锈钢。整个管路安装采取循环方式布置。 纯化水的用途：主要作为口服固体制剂车间、橡胶膏剂车间生产的工艺用水、设备的清洗用水、质量检验用水。 1.2主要技术参数 —本系统纯化水产量: 0.5T/h —一级纯化水电导率：＜20μs/ cm —二级纯化水电导率: ＜2μs/ cm 2验证目的 2.1检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合GMP要求。 2.2检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求。 2.3检查并确认设备的安装符合生产要求,公用工程系统配套齐全且符合要求。 2.4确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正且合格。 2.5确认该系统的各种控制功能符合设计要求。
2.6确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准。 2.7确认系统生产的水质能达到设定的质量标准。 2.8检查该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。 2.9为设备检修改造和再验证提供数据资料。 3.验证小组成员组成及其职责 4.验证计划 5.验证内容 5.1预确认 5.1.1目的：确认所选定的设备是否符合工艺及GMP要求。 5.1.2预确认的验证方法：预确认的要求与验证方法见表一。 表一：预确认的要求与验证方法
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。 关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。 (5)标难操作规程(SOPs) 为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs
纯化水系统再验证方案 颁发部门：质量管理部 分发部门与数量：设备工程部.1，质量管理部.1，生产技术部.1，
再验证立项申请表 再验证方案审批表
目录1.验证组织系统
2.概述 3.验证目的 4.相关文件 5.验证范围 6.人员培训 7.验证内容 8.纯化水日常监测 9.再验证规定 10.验证结果评定及结论 11.文件执行 12.文件归档 13 附表 附表1：再验证方案变更申请表 附表2：纯化水系统管道、阀门运行确认记录 附表3：纯化水系统输送泵运行确认记录 附件4：机械过滤器、活性碳过滤器、精密过滤器、二级反渗透装置监测记录 附表5：紫外灭菌器参数监测记录 附表6：纯化水系统性能确认数据 附表7：纯化水检测报告统计表（性能确认数据） 附表8：纯化水在线监测数据 附表9：纯化水系统日常监测与验证周期 附表10：漏项、偏差处理表 1验证组织系统 验证委员会机构
1.1.1验证委员会成员及其职责 1.1.2验证委员会职责 主任：负责验证方案、验证报告的批准；负责签发验证证书。 委员：审核验证方案、验证报告，制定验证计划。 验证小组成员及其职责 1.2.1系统验证小组成员 1.2.2各成员职责 组长——负责验证实施全过程的组织协调工作； 组员——负责验证过程中的具体工作，并做好记录工作。 1.2.3验证过程中各相关部门职责 1.2.3.1质量管理部： 负责组织验证方案、报告与结果的会审会签；负责对验证全过程实施
监控；负责核查、汇总验证数据；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。 1.2.3.2生产技术部 负责指导车间相关人员做好验证记录。 1.2.3.3设备工程部 负责提供设备相关文件；负责编制设备使用标准操作规程、维护标准操作规程及清洁规程。 1.2.3.4化验室 负责验证过程的取样、检验及结果报告。 1.2.3.5综合制剂车间 负责设备所在操作间的清洁处理，保证运行环境符合设计要求； 负责协助验证小组保证验证工作顺利进行。 2.概述： 纯化水为经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。其质量应符合2005年版药典规定，纯化水不应含有任何附加剂。 本公司纯化水处理系统由原水储罐、石英砂过滤器、活性炭吸附器、精密过滤器、二级反渗透纯水机、清洗液储罐、一级纯水储罐、纯化水储罐、紫外线灭菌器等部分组成，针对公司原水水质及产品工艺的要求，制备用于车间洁净区。 纯化水系指水中的绝大多数强电解质及难以去除的硅酸及二氧化碳等弱电解质去除到很低的程度，水中不溶解的胶体物质与微生物、微粒、溶解气体、有机物等也已去除到很低程度。含盐量控制在1mg/L以下，温度在25℃时水的电阻率cm或电导率2s/cm。反渗透法制备纯化水系统工艺流程图
制药用纯化水系统水过G M P认证资料要求 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
制药用纯化水水系统GMP验证资料 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 ①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； ②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告； ③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； ④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期； ⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； ⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； ⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； ⑧采购、安装合同中所需的原材料； ⑨零部件清单； ⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 ①设备测试程序，测定程序和数据表； ②压力测试，PLC／PC测试； ③安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 ①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； ②焊工证书确认，焊接质量的检查记录； ③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； ④焊接记录，焊接检查百分比； ⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。
TS-032-034-00 纯化水制备系统验证报告 设备名称：二级反渗透机组 制造厂商：泰州市圣洁达水处理工程公司 使用部门： 型号： 出厂日期： 设备编号：
目录 1．概述 (3) 2．验证目的 (3) 3．验证范围 (3) 4. 验证内容 (3) 4.1 预确认 (3) 4.2 安装确认 (4) 4. 3运行确认 (6) 4.4性能确认..............................................................................┉8 5．验证进度安排 (9) 6. 日常监测程序与验证周期 (9) 7.验证结果评定与建议 (10) 8. 验证最终审核意见 (10) 9.附件 (10)
1．概述： 本公司根据饮用水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，采用的纯化水制备系统由预过滤器、二级反渗透等组成，用于生产符合药典标准的纯化水。 1.1 基本情况： 设备编号： 设备名称：纯化水制备系统 型号： 系列号： 生产厂家：江苏宝应华东水处理工程有限公司 工作间：纯化水制备间 1.2、验证小组人员及责任 1.2.1、验证小组人员： 1.2.2.1、验证小组组长：负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。 1.2.2.2、验证小组组员：分别负责本方案中具体工作。 1.2.2.3、实验室、实验员：QC理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室，程红莉、王婷、张亚兰为实验员。 2．验证目的： 为确认该纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合生产工艺要求，确保生产出质量合格，稳定的纯化水，特制订本验证方案，对纯化水制备系统进行验证。 3.验证范围：
甘肃大得利制药厂25m3/h（25℃）医药纯化水处理工程由西安胜泰华工科技有限公司设计、制造、安装、调试。在该系统中，采用了双级反渗透技术，保证最终出水的水质符合要求。 预处理+双级反渗透 原水→原水箱→原水泵→絮凝剂加入系统→多介质过滤器→活性炭过滤器→阻垢剂加入系统→精密过滤器→一级高压泵→一级RO装置→中间水箱→PH调节→二级高压泵→二级RO装置→紫外杀菌器→精密过滤器→纯水箱→纯水泵 2.验证目的 检查并确认该纯化水系统设备所用材质、设计、制造均符合工艺生产用水和GMP 要求；检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产工艺要求、公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该系统设备的各种仪器仪表经过效正且合格；确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料。 3．验证范围 适用于双极反渗透制水系统的验证，本验证方案包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。 4.验证职责 验证小组职责：制定验证方案；负责验证方案的实施及收集各项验证、试验记录，对验证结果进行分析、评价并形成验证报告，报验证小组审批；并根据验证情况，拟订纯化水系统日常监测项目及验证周期，报验证委员会审核；发放验证证书。 工程部：负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；建立设备档案；负责仪器、仪表的校正；起草纯化水系统的操作、清洁、维护保养的标准操作规程。
质量部：负责验证方案的审核；负责制定纯化水质量标准、检验规程及取样程序；负责完成和核准所有必须的试验并出具检验数据与检验报告书。 生产部：负责纯化水系统的操作、清洗、消毒和维护保养；负责配合验证小组完成验证工作。 5.验证内容 5.1预确认（安装前确认） 确认支持本验证的相关资料是否齐全，确认并记录。 检查各主要设备售后服务的资料是否齐全，包括单位名称、地址、联系电话、保修及维修等详细资料，确认并填写记录。
标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE标题纯化水系统验证标准操作规程 共7页第1页 SOP--F—007号：制定人编颁发部门 GMP办公室 分发部门新订√替代公用工程验证小组、质量保证部审核人年生效日期批准人月日 目的：建立纯化水系纬验证标准操作程序，通过检查、试验及长期运行确定纯化水系统的适用性。 适用范围：纯化水系统验证 责任者：公用工程验证小组 程序： 1、纯化水处理系统工艺流程图 2、纯化水系统的预确认——基本要求 2．1对预处理设备的要求 2．1．1纯化水的预处理设备可根据水水质情况配备； 2．1．2多介质机械过滤器能自动反冲或再生、排放； 2．1．3活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒或巴氏消毒(80℃的汽、水混合物喷淋灭菌2小时)。 2．2对纯化水设备的要求 2．2．1 反渗透装置在进□处须安装3．0μm的水过滤器；
2．2．2去离子器可采用混合床，并能连续再生； 通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定；3．2．2． 2．2．4由于紫外消毒的穿透性较差，紫外灯应安装在过滤器的下游； 2．2．5由于紫外等激发的255nm(2537埃)波长的先强与时间成反比故要求有记录紫外灯使用时间的仪表； 2．2．6若采用蒸馏工艺制备纯化水，宜采用多效蒸馏水机，其材质为316L不锈钢材料电抛光并钝化处理。 共7页第2页 2．3对贮水容器(贮罐)的基本要求 2．3．1 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理； 2．3．2贮水罐上安装0．22m疏水性的通气过滤器(呼吸器)并可以加热消毒。无论中间贮罐还是纯化水贮罐，均不得敞口，以防外源性污染。 2．3．3使用疏水性过滤器时，在排气，的过滤器安装温控外套，以防止蒸汽冷凝阻塞贮水罐排气管。 2．3．4能耐受121℃高温消毒或化学药剂消毒：压力容器的设计、制造，由有许可证的单位及合格人员承担，须按《钢制压力容器》(GBl50-80)“压力容器安全技术监察规程”的有关规定办理。 2．3．5贮罐要密封、内表面要光滑、能对贮罐顶部空间进行喷淋； 2．3．6排水阀采用不锈钢隔膜阀． 2．4对管路及分配系统的基本要求 2．4．1 316L不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理； 2．4．2管道采用热熔式氩弧焊焊接连接，或者采用卫生夹头分段连接； 2．4．3阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀或蝶阀，避免使用球阀、闸阀、截止阀。卫生夹头连
纯化水系统的验证 一、纯化水系统的安装确认 （一）纯化水系统安装确认所需文件 ①由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数； ②水处理设备及管路安装调试记录； ③仪器仪表的鉴定记录； ④设备操作手册及标准操作、维修规程。 （二）纯化水系统安装确认的主要内容 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 1.纯化水制备装置的安装确认 纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、水泵、(蒸馏水机)等，检查的项目有电气、连接管道、蒸汽、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况。 2. 管道分配系统的安装确认 （1）管道及阀门的材料 管道选用不锈钢（304、316L等型号）。不锈钢材料的特点是：①钝化后呈化学惰性；②易于消毒；③工作温度范围广。 （2）管道的连接和试压 如前所述，纯水输送管道应采用热熔式氩弧焊焊接，要求内壁光滑，应检查焊接质量。一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再按照此焊接参数几个接头，如符合要求，以后在安装时可控制在这些焊接参数内，可保证焊缝平整光滑。焊接结束后再用去离子水进行试压，实验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。 （3）管道的清洗、钝化、消毒 不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。
①纯化水循环预冲洗：用一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min 后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。 ②碱液循环清洗：准备NaOH化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配置成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。 ③冲洗：将纯化水加入，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少30min。 ④钝化：a.用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49～52℃温度下循环60min后排放。b.或用3%氢氟酸（体积分数）、20%硝酸（体积分数）、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25～35℃，循环处理10～20min。然后排放。 ⑤初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min。 ⑥最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 ⑦纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。 （4）完整性试验 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。 （三）仪器仪表的校准 纯水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校验或认可，使误差控制在允许的范围内。纯水处理常用的仪表有：电阻（导）仪、时间控制器、流量计、温度控制仪/记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯（UV）等应引起格外的重视，紫外灯校准的参数是：波长、光强度以及显示使用时间的时钟。 （四）操作手册 列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修单。 二、纯化水系统的运行确定
*************有限公司 文件编码： 纯化水系统验证 报告 编制： 审核： 批准： 年月日
验证文件审批表文件编码：
目录 1．概述 1）纯化水系统流程图 2）制定依据 2．验证目的 3．职责 1）验证委员会 2）质保部 3）工程部 4）质检中心 5）106车间 4．验证内容 1）纯化水系统安装确认 2）纯化水系统运行确认 3）纯化水系统性能确认 4）纯化水系统清洁与消毒的确认 5）纯化水系统过滤器滤芯更换周期的确认5．再验证周期 6．验证记录
一、概述 本设备由******公司生产制造。该公司是国家定点生产制水设备的企业。我公司购置的纯化水系统由原水罐、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、加药系统（阻垢剂）、精密过滤器（滤芯为5微米）、1#高压泵、一级RO主机、中间储罐、加药系统（NaOH）、2#高压泵、二级RO主机、紫外线灭菌器、纯化水储罐和纯化水水泵等组成。该纯化水系统可自动运行也可手动运行。待纯化水罐水位处于高水位触点时系统自动停机，一旦纯化水罐处于低水位时系统又自动制水，反复循环。原水罐水位过低或纯水罐水位过高，系统也会自动报警和停机。 1、主要技术参数
2、制定依据 《药品生产质量管理规范》（1998年修订）、《RO系列二级反渗透水处理机组使用说明书》和《中国药典》2005版 二、验证目的 为保证制备的纯化水符合《中华人民共和国药典》2005年版中纯化水的标准，证明制水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的质量与预期设计的相一致，能够稳定地生产出一定数量和质量且达到生产工艺要求的合格纯化水。确认制定的“纯化水系统清洁和消毒规程”正确可靠性。 三、职责 1）验证委员会 a．负责验证方案的审批。 b．负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利进行。 c．负责验证数据及结果的审核。 d．负责验证报告的审批。 e．负责发放验证证书。 f．负责再验证周期的确认。 2）质保部 a．负责拟订验证方案。 b．负责组织检测用仪器的校正。 c．负责验证工作的具体组织实施。 d．负责收集验证试验记录并对结果进行分析，起草验证报告，上报验证委员会。3）工程部 a．负责组织对所用仪器、仪表、量具等的校正。 b．负责对设备的验证。 c．负责对设备的维护保养。 4）质检中心 a．负责取样和样品检验。 b．负责出具检测数据和报告。 5）生产车间（106车间） a．负责验证方案的实施。
制药用水系统验证操作规程 1 目的：建立制药用水系统验证操作规程，确保制药用水系统验证符合相关要求且顺 利实施。 2 范围：本规程适用于公司水系统验证。 3 职责： 3.1质量管理部负责本规程的变更、培训。 3.2质量管理部、质量受权人、质量管理负责人负责承担文件的管理和监督检查 责任。 3.3水系统验证操作相关部门对本规程的实施负责。 4 参考文献：《药品生产质量管理规范》（2010年修订）； 5 定义： 5.1制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水等。 本文件特指纯化水。 5.2验证：按照GMP 的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物料、活动或 系统确实能导致预期结果的一系列活动。 6 规程 6.1 用户需求URS 6.1.1URS是判断是否满足用户要求的标准，是设计和检测的基础。 6.1.2URS应包含以下类型的要求 6.121 产品/工艺-法规 6.1.2.2商务需要-健康和安全 6.1.2.3需要制定哪一条用户需求是产品/工艺或是法规相关的需求 6.1.2.4用户需求应定义需要，不是如何满足要求，应独立于设计 6.1.2.5应是完整的、清晰的、精炼的以便于理解。 6.1.2.6应是唯一的，不与其他要求混在一起 6.1.2.7应使用非模糊和非主观的词语（如，足够） 6.1.2.8应在调试和确认中可通过检查、分析是“可检测的”或“可 客观核查的”和“可追溯的” 6.1.2.9 应确定关键工艺参数, 操作工艺参数 6.1.2.10 应有记录并监测关键参数，必须是切实可行的
6.1.3批准的用户需求作为设计、采购、调试和确认的基础，作为系统追溯矩 阵的基础用户需求说明；可以作为检测的可接收标准。 6.2 设计确认（DQ） 6.2.1设计确认要符合相关法规要求 6.2.2设计确认：是连续确认活动的一项风险转移活动；要求对所有的直接影 响和间接影响系统进行检查设计是否满足要求需要的文件必须包括： 6.2.2.1 检查文件清单 6.2.2.2核查设计文件保证需求被满足、参与人员的清单，可追溯性 的审核 6.2.2.3 问题和纠正措施的清单 6.2.2.4 说明设计适合性的结论 6.2.3设计确认的范围包括但不限于以下方面： 6.2.3.1 确认必需的公用工程可用且有效。 6.2.3.2确认需要的所有支持性文件均为详细说明的，确认系统是可校准 的，确认系统是可维护的。 6.2.3.3 确认对操作人员的培训要求。 6.2.3.4确认系统运行起来对产品和操作人员无害，确认系统符合所有适 用的国家标准和指南。 6.2.3.5对于计算机系统的源代码评审，必须考虑其整个生命周期，确认 设计是否能实现客户需求说明的要求。 623.6 确认设计符合GMP勺要求；在使用软件时，软件是否符合验证计划和优秀自动化制造规范（GAM）中的详述的生命周期模型勺要 求。 6.2.4 设计确认的前提条件 6.2.4.1用户需求已被批准；系统影响评估已完成；已完成的设计文 件，现场已有变更控制。 6.2.4.2负责准备、审核或批准设计确认文件的人员应是经过相应的培训 包括自控要求（如，功能特性说明）；关注关键设计方面， 可能时，保证确定的风险因素经过充分的评估并经过设计转 移与否；对于直接影响系统的设计审核可以作为设计确认并需要质 量人员批准。 6.2.5设计确认的核查内容：设计文件检查、用户需求核查，设计核查
验证方案审批表
验证小组成员名单 一、引言 1.概述 为了满足公司产品的生产需求，确保纯化水产量、质量达到生产要求，对纯化水制备系统进行验证，验证项目包括纯化水制备系统的安装确认、纯化水制备系统的运行确认、性能确认。 二、纯化水系统描述 1.纯化水的质量要求： 《中国药典》（2010年版）附录规定：“纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制备的制药用水。其质量应符合《中国药典》二部纯化水项下的规定。纯化水不含任何附加剂。”并规定：“应严格监测各生产环节，防止微生物污染。” 2.纯化水处理系统概述： 纯化水制备系统没有一种固定的模式。常用的程序是：以饮用水为原水，第一步，前处理（预处理）去除悬浮物、有机物、胶体、细菌等杂质并脱去余氯，使水的浊度降到1度以下；第二步是脱盐，去除水中以离子存在的无机物、二氧化碳和氧气；第三步是后处理（精处理）
进一步去除极微细颗粒、细菌和被杀死的细菌残核。 3.纯化水处理系统流程图： 原水→原水箱→增压泵→全自动石英砂过滤器→全自动活性炭过滤器→全自动软化器→保安过滤器→一级高压泵→一级反渗透装置→中间水箱→二级高压泵→二级反渗透装置→无菌水箱→输送泵→紫外线杀菌器→微滤→用水点 三、设备基本情况 设备编号：20130327A 设备名称：0.5T/H医用纯化水制备系统设备 设备型号：FZ-A 生产能力：0.5T/H 生产厂家：上海复梓环保科技有限公司 使用部门：生产部 安装地点：动力间 设备管理员： 主要技术参数： 1.文件的适用范围 适用于纯化水制备系统的验证 2.验证的范围 纯化水制备系统的预确认 纯化水制备系统的运行确认
类别：验证方案编码：PVA-207-1颁发部门：QA 纯化水系统验证方案
验证方案目录 1 引言 1.1纯化水制备系统概述 1.2 验证目的 1.3 范围： 1.4 验证周期及验证进度安排 1.5 验证项目小组成员及职责 2 安装确认 3 运行确认 4 性能确认 5 纯化水制备系统日常监测 6 纯化水制备系统验证的结果评价及建议 7. 纯水系统再验证周期
1.引言 1.1.概述 1.1.1.XXXX医疗器械有限公司车间安装的纯化水系统用于满足该车间拉管生产和蒸馏水的生产，为确保纯化水产量、质量达到生产要求，对纯化水系统进行了年度大保养并增加了EDI（连续电除盐）装置进一步降低纯化水电导率，特对改进后的纯化水系统进行验证，验证项目包括纯化水系统的安装确认、纯化水系统的运行确认、性能确认及纯化水系统的监控和纯化水系统的日常监测。其工作流程图： 循环 1.1. 2.基础资料 设备编号:207 维修服务单位名称:XXXXXXXX水处理设备厂
设备名称: XXXXXXXX 地址: XXXXXXXX 设备型号: XXXXXXXX 邮编:215500 生产能力: XXXXXXXX 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系电话: XXXXXXXX 传真: XXXXXXXX 网址：XXXXXXXX EDI装置设备名称：XXXXXXXX 生产能力:2-3T/h 联系人: XXXXXXXX 生产厂家：XXXXXXXX 联系电话: XXXXXXXX1 传真: XXXXXXXX 网址：XXXXXXXX 使用部门：生产部操作员： 1.2.验证目的 1.2.1.验证该纯化水系统在年度大保养和加装EDI装置后，在未来可见条件下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水. 1.2.2.检查并确认该纯化水系统安装符合设计要求，资料和文件符合GMP 要求. 1.2.3.检查并确认该纯化水系统运行、性能、符合设计要求,资料和文件符合GMP要求,其水质符合USP, EUP和《中国药典》纯化水的要求。 1.3.范围: 1.3.1. 文件的适用范围 此文件适用于纯化水制备系统的验证 1.3. 2.验证的范围 1.3. 2.1.纯化水制备系统的安装确认； 1.3. 2.2.纯化水制备系统的运行确认； 1.3. 2. 3.纯化水制备系统的性能确认； 1.3. 2.4.纯化水制备系统的日常监控。 1.4.验证周期及验证进度安排 验证小组提出完整的验证计划，经批准后实施，整个验证活动分四个阶段完成。