癌细胞基因组研究：进展和展望
一个多世纪以来，对癌细胞里基因异常现象的发现及研究一直是肿瘤学研究的核心。对人类多种多样的癌细胞基因组的测序已经完成，现在我们对所有的研究结果进行最后的归纳整理。在未来的10年，细胞的变异将会导致成千上万种类的癌细胞。这里，我们总结了先前人们揭示癌细胞的起源及细胞行为的工作，以及这些癌细胞基因组的信息是如何被用于提高癌症的诊断和治疗方法的。
我们目前对癌症的认识是：癌症是一种与基因有关的疾病，癌细胞由于细胞的变异而能够不受限制地增殖，由此导致人体机能紊乱。这些癌细胞的基因突变包括碱基对的替换、插入、删除，基因重组以及DNA的错接，DNA片段复制数目失常等，当然也包括胚后发育过程中的遗传信息发生改变，例如胞嘧啶残基发生了甲基化，在DNA复制进行有丝分裂时，便使得错误的遗传信息得以传承下去。
肿瘤疾病的形成是与环境条件及个人生活方式相关的，也与每个受精卵中的基因信息有关，在个体发育时所有体细胞拥有受精卵的遗传信息，这些被称为组成型或“geneline”突变可以从多个方式影响癌细胞包括直接干扰癌细胞生长、干扰癌细胞中遗传信息的突变率或者调节细胞内致癌物质的代谢。
胎儿在子宫内发育时以及胎儿出生后的组织发育健全过程中都会发生细胞分裂，而在细胞分裂时所有正常的细胞基因都可能存在突变现象。癌细胞的不断分裂则会将突变基因不断积累。导致DNA损伤及其DNA修复过程中的外因及内因都会增加细胞遗传的变异机率及变异类型。若DNA损伤修复失败，则细胞基因突变机率将会增大。
突变随机发生在整个基因组中。“driver mutation”指的是正常细胞内的原癌基因被激活，搅乱了正常的细胞增殖、分化、凋亡及细胞与组织微环境发生的其他的体内反应，使得正常细胞癌变。Driver mutation赐予癌细胞生长优势，使癌细胞比组织中正常的细胞生长更快，并逐渐侵袭其周围的组织，也就是发生癌细胞转移。癌细胞发生驱动突变反映了癌细胞内基因突变并由此导致细胞的生物学功能下调，出现正常细胞转变成癌细胞的症状。而大多数突变是“passenger mutation”,也就是不会导致细胞生长受影响，更不会使细胞癌变的一种突变。细胞内基因组的passenger mutation数量反应了受精卵与癌细胞发生的有丝分裂的数目以及这些细胞发生突变的机率。因此，发生细胞的变异、转化成癌细胞通常是由细胞内基因组积累了几十年的突变导致的，包括导致最终各种癌细胞类型的产生的突变以及细胞出现癌变征兆的突变。
人类基因组的突变分类
在过去半个多世纪以来，一系列的技术被用于癌细胞的系统性描述、更高水平的探究以及对不同类型癌细胞的癌基因组的研究（如图1）。最早期也是对肿瘤学最有影响之一的工作是通过细胞遗传学研究癌细胞的染色体，这些研究揭示了癌细胞染色体复制数目的异常以及染色体转座重组现象。这表明一些类型的癌细胞含有许多异常基因而另一些类型的癌细胞则仅出现少量基因异常现象。研究结果也表明了在某些特别类型癌细胞内的基因某些特定位点经常会发生重组现象，暗示了原癌基因存在于重组位点。二十世纪80年代时广泛采用DNA 重组技术对这些经常发生充足区域的邻近基因进行了分离及测序工作，证实了许多重组癌基因尤其是白血病、淋巴瘤以及肉瘤癌基因。
在那之后的下一阶段的一些技术虽然只是证明了癌基因组复制数目发生了变化但依旧是比细胞遗传学研究有了进步。这些技术研究表明在普遍癌基因组以及某些特别区域基因组之间存在着基因复制数目的改变即其基因复制数目经常增加或减少现象。对这些异常区域相继进行的研究使人们对一些新的癌基因有了了解。
这些技术方法存在着缺陷。最明显的是它们不能直接检测碱基替换以及小分子插入、缺
失。2000年提出了人类基因组测序计划增强对癌基因组的研究。甚为重要的是该计划中有提供PCR引物设计模板技术，用于扩增基因以及对许多编码区外显子进行测序。这些工作进一步推动了癌基因组（包括全部癌基因家族以及许多外显子）的测序。这些对细胞基因发生的碱基替换及小分子插入、缺失的研究工作已广泛进行，但是，对基因组的非编码区及大多数基因的研究由于高花费以及测序技术有限制而受到阻止。
最近的第二代DNA测序技术改变了人类对癌基因组的研究。这些技术被用于许多方面的研究。由于许多目前已知的driver mutation改变了编码序列的编码基因，其外显子只占人类基因组的约1%，对其进行的侧序相对来说是挺少的。将从整个基因组中提取小部分DNA 序列与第二代DNA测序技术相结合，用于2000种癌细胞编码蛋白质外显子测序工作。这个技术可以研究编码区的碱基替换和插入、缺失（以及潜在基因复制数目改变），但是不能够研究非编码区发生的突变，需要对同一基因组进行其他分析得到的许多结果进行重组合并。相似地，在提取RNA以后，许多类型的癌细胞的转录序列已经被测定。结果表明发生碱基替换的基因转录出足够高水平的mRNA以及重组区也是被转录的。这些研究依然不能对非编码区的异常现象进行探究，如果非编码区使无义RNA减少，则利用蛋白质缺失突变是很难发现的。
如何能够对全部癌基因组进行测序是这些技术发展的主要目标，然而从长远角度看，这些技术的不断进步将会使癌基因组的全部测序成可能。癌基因组的DNA（DNA是从同一个人身上的正常组织中分离的）是很随机的片段，只有一小部分DNA已经被测序完全，对基因组所有区域的进行测序（外显子、内含子及基因间的区域），这些测序能够揭示细胞内所有基因发生突变的类型（碱基替换、插入、缺失、重组、染色体复制数目的改变以及胚后发育时期潜在的发生基因突变），这为概括几乎全部的癌细胞发生基因变异类型奠定了基础，使我们摒弃了原先以为的癌症的产生是由于基因某个重要区域发生了突变，现在我们明白了在癌细胞的基因中其实发生了很多的突变。这些认识使我们在原先的探究癌基因突变的工作上有了进一步的研究。相关工作已经对成百的癌基因组进行了测序，现在的研究工作已经进展到了分析癌基因组的阶段。
癌基因组的突变数目
如上所述，细胞遗传学和染色体复制数目的研究表明了癌基因组的重组和复制数目在不同的癌细胞中有显著的区别。直到最近的系统测序研究的出现，我们依然对癌细胞基因碱基替换和插入、缺失的数目以及它们之间的差异程度知之甚少。
我们现在知道在大多数成年人易患的癌症如胸腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌以及神经胶质瘤中的癌基因组发生了1000~10000的碱基替换现象。有一些癌症如成神经管细胞瘤、睾丸生殖细胞癌、成人白血病及类癌瘤细胞基因中携带有相对较少数目的突变，但是其他的如肺癌和黑素瘤都携带有更多的突变（通常数量都是大于100000）。即使是对于一个特别的癌症类型，其癌细胞之间经常有碱基替换偏好的差异。
导致癌细胞基因出现不同的突变爱好现象有二个主要因素：一、不同类型癌细胞在受精卵细胞分裂时具有不同的突变机率以及不同的细胞进行有丝分裂的数目。二、研究发现，在一些类型癌细胞基因中发生的碱基替换现象可能是与细胞过多地暴露在诱变条件下有关，如紫外线（黑素瘤）或是烟草里的致癌物质（肺癌），DNA修复系统有缺陷（如结肠直肠癌、胃癌以及其他的DNA错配修复时出现差错导致的癌症），以及用损伤DNA的介质治疗疾病（如神经胶质瘤是用烷基化剂替莫唑胺治疗的），然而，依然有许多类型的癌症其发生的碱基替换等基因突变的原因还不是很清楚。
目前还不清楚一些类型的癌症其基因突变发生得很少原因。这其中一些癌症是儿童或者青少年易患的，因此这可能是由于其癌细胞DNA复制数目较少。可能大多数癌症，包括那些具有典型的基因突变偏好的癌症其癌细胞与正常细胞相比有了更高的基因突变频率，而那
些基因低突变的癌细胞可能是在发育时其基因突变数减少了。因为我们目前对正常细胞中基因的碱基替换突变偏好了解不多，癌细胞的碱基替换突变频率上升的重要性还是备受争议的。然而，鉴于癌细胞中DNA错配修复的缺陷及基因重组、染色体复制数目的改变的现象存在，癌细胞中基因突变频率的升高时可理解的。
系统测序研究让我们首先将目光放在了driver mutation和passenger mutation的比例上。大多数癌基因组中的许多碱基替换是属于passenger类型的。然而，这些研究也暗示了总driver mutation比目前已测得的driver mutation要更多。如果这是正确的，那么还有大量的癌基因有待发现。
全套人类基因组
对癌基因driver mutation的研究工作探究了使正常细胞恶化为癌细胞时发生的分子以及细胞学事件。最近几年，driver mutation导致的蛋白质变异现象已经成为了发展抗癌药物的靶点。测定新的突变癌基因是探究癌基因组工作的最重要的部分之一。
最初的测定driver mutation以及癌基因的分析是认为passenger mutation是随机发生在整个基因组中的，然而driver mutation却是成簇地发生在一小部分基因中的，也就是癌基因。研究中采集了大量的特殊类型癌细胞样本，这些细胞的癌基因突变频率会比随机突变率高。接着对这些样本进行实验研究证实了其生物学活性。这些基本的研究方法已经用了几十年，依然是人们去发现、研究癌基因的主要方法。然而、人们渐渐明白passenger mutation并不是随机发生在整个基因组中的，它们可以像driver mutation一样成簇地存在，因此在研究中有时还必须加上过滤的工作以防止癌基因检测中出现差错。
对癌基因组的细胞遗传学、染色体复制数目的分析以及测序工作中又加入了癌基因突变即被称为癌敏感基因的分析工作，通过突变分析以及转化活性的生物学分析（即通过NTH3T3细胞研究DNA转染）在一种或多种类型的癌症中已经确定了大约400多个突变癌基因。这个数字与人类基因组中大约2%的基因是编码蛋白质基因基本相符。
通常根据癌基因在细胞水平的作用是否显性或隐性来进行区分。显性癌基因只需要在正常细胞中的双亲等位基因上有一个基因发生突变即可，而且其编码的蛋白质活性通常是由于基因突变而被激活。隐性癌基因（有时又被称为抑癌基因）则需要双亲等位基因都发生突变，基因突变的结果通常是使编码蛋白失活。目前已知的超过80%的癌基因属于显性癌基因，这类基因大多数是在染色体发生频繁转座时发生重组的基因片段，这类基因在白血病、淋巴瘤、肉瘤中发现。目前的显性癌基因占优势的部分原因是由于已经查明弄清的癌基因大多为显性，而显性癌基因与隐性癌基因之间真正的平衡关系还有待研究。
大多数已知的癌基因通过早期的细胞遗传学研究分析发现的，而后的更先进的基因复制数目的研究将癌基因领域的研究带入了一个更实质化的阶段。最近的对癌基因组的系统测序研究工作使人们对癌基因的有了新的了解，即癌基因有一定的碱基替换和小分子插入缺失偏好，这些基因包括许多显性癌基因如BRAF,EGFR,ERBB2,PIK3CA,IDH1,EZH2,FOXL2,PPP2R1A,和JAK2(8,12—15,17,34,36,48,49)其中有一些基因的生物学作用涉及了癌症的形成及恶化，另一些基因如编码三羧酸循环中组分之一的异柠檬酸脱氢酶1的IDH1或者是编码一个组织特异性转录因子的FOXL2没有列在上述的基因表中。许多隐性癌基因（以及另一些显隐性不明的基因）也是通过系统测序得到的，包括SETD2,KDM6A,KDM5C,PBRM1,BAP1,ARID1A,DNMT3A,GATA3,DAXX,ATRX和MLL2（7,12,16,19,20,30—32,35,50）。这系列基因（还有上面提到属于显性癌基因的EZH2和IDH1）编码的许多蛋白质功能涉及到染色体修饰以及重组，例如SETD2, EZH2,以及MLL2其基因编码蛋白是组氨酸H3甲基化酶，而KDM6A, DNMT3A其基因编码蛋白质功能是维护DNA中胞嘧啶的甲基化状态。虽然对隐性癌基因的生物学研究由于一些癌细胞中发生基因突变而受阻，但是这些研究发现重新强调了隐性癌基因在儿童到成年人群患不同类型癌症中
的作用，以及隐性基因存在于一些癌细胞和胚胎渐成后发育的变化之间的潜在联系。隐性癌基因的生物学研究将会成为研发新的癌症治疗药物的一个方向。
一些新发现的癌基因如BRAF，JAK2，ARID1A，EZH2，BAP1，PBRM1和DNMT3A 在一些特别类型的癌细胞中有很高的突变率。在总的突变癌基因中发现有相对较少的一部分基因是经常发生突变的，而大多的基因是不会发生高频繁突变的。从研发新的抗癌药物方面来看，后者的情况会使研发这类药物存在一定的挑战。
一个重要的观点认为，癌细胞的不断增殖是由于突变的癌基因导致的，也即导致了各类癌症的产生，据推测有5个突变的癌基因对此是必需的。然而，进一步的研究认为对于一些造血细胞瘤则只需要更少的突变癌基因。在许多类型的癌细胞中发现了2~4个driver mutation。多年以后，我们可以更加精确地确定癌症的中心衡量标准，以及癌症种类的范围。一旦有关所有种类的癌细胞中的突变癌基因组被全部测序，以及大量的癌基因被确定以后，那么人们便能够对每一种类型的癌细胞突变的癌基因进行精确的检测。
癌基因组以及癌症治疗药物研发
在癌细胞的产生以及增殖阶段依赖于一些最重要的突变基因，癌症这个唯一的致命弱点为癌症治疗药物的研发提供了帮助。已经有许多的抗癌药物用于抑制突变的癌基因编码的蛋白质的激活作用。在研究这类药物的方法中的一个例子是伊马替尼以及药物分解产生的小分子作用于慢性脊髓白血病，其癌细胞染色体9:22处发生转座导致ABL激酶被激活。这个方法改变了慢性脊髓白血病的治疗途径，促进了癌症治疗方法的进步。抗突变基因EGFR，ERBB2，KIT，PDGFRA，PML-RARA，MET和ALK小分子药物已经用于临床治疗或者正在进行临床试验。相似地，曲妥珠单抗直接抗HER2基因，由这个基因编码的蛋白质在20%的胸腺癌细胞扩散转移时有作用，这个单抗对这些癌症的治疗有重要的作用。
一个代表将现代基因学、生物学以及药物研发相结合的例子是BRAF。在2002年早期系统测序时发现了细胞中基因BRAF的突变。BRAF编码一个苏氨酸—丝氨酸激酶，它在50%~70%的恶性黑素瘤中发生了突变；在10%~15%的结肠直肠癌中发生了突变；在50%的乳头状甲状腺癌中发生了突变；在其他类型的癌症中发生更少的突变。有90%的突变是V600E单基因突变（缬氨酸600被谷氨酸替代）导致BRAF激酶的激活。BRAF作为一个激酶（有一个结合ATP的很深的口，此处也是抑制物结合区）以及由于基因发生突变而被激活使突变的BRAF成为了药物研发的一个新的靶点。抑制V600E突变的BRAF的抑制物已经用于第一期的临床试验，而且结果表明有80%携带有V600E突变的恶性黑素瘤转移的患者收到很好的疗效。不幸的是有一些小的癌细胞对BRAF抑制物有抗性，这些小的癌细胞反复形成。不仅如此，在对这些小癌细胞基因组进行分析发现其基因组有许多突变使得其具有抗性，干扰了癌症的治疗。因此，自从发现BRAF是一个突变的癌基因后10年以来，癌症研究领域相继发现了小分子抑制物，然后将其制成口服的药物，药物已经经过了临床试验，证明其具有抗癌活性，抗药性的机制也已经阐明。尽管我们希望在癌症研究领域将来有更快的发展和进步，但这已经是一个带有里程碑式的成功了。
然而对于一些类型的癌症，要想直接靶向性地抑制由突变的癌基因编码的蛋白质激活是不可能的。例如，在肾癌细胞中，突变的以及被激活的激酶尚未被发现。而所有的有重要作用的基因是隐性的。因为由这些基因编码的蛋白质由于其基因发生突变已经是失活的，对于这样的情况，得采取其他的方法如研发能够对某些特定突变的基因有损害的药物。
细胞基因的诱变及修复过程证据
在癌基因组中发生的突变反映了DNA损伤及诱变过程已经发生了，而修复系统也已经减轻了它们的不良影响。因此，癌基因组像考古学中的化石一样记录了这些过程。突变模式/突变谱包含了许多类型的信息如突变类型的数目、突变碱基附近的DNA序列以及在转录区域是否编码链或者非编码链有优先突变情况。
过去，突变谱汇集了发生频繁突变的癌基因，突出的是抑癌基因TP53.在这些研究中，每一种癌症总是有基因突变，通过将同样类型的癌症的不同病症的细胞基因突变汇集在一起建立了突变谱。这个方法揭示了肺癌有许多C：G>A：T横向突变，类似于实验中由烟草中的致癌物质引发的结果；肝癌中细胞C：G>A：T突变可能是由于黄曲霉素（一种诱发肝癌形成的物质）诱变形成的；皮肤癌则清楚地显示了C：G>T：A突变是由于紫外线照射引起的。然而，这些研究中一个主要的缺陷是由这种方式建立成的突变谱包含了所有癌症性状的突变谱，尽管人们能够清楚诱发癌症的原因，但是不能够弄清楚在一些特定类型癌细胞中发生的多种多样的突变过程以及突变模式。
相反的，单个癌基因组突变，其每一种癌症都有成千上万的基因突变类型，这能够显示单个癌基因组特殊的突变谱，因此，这样的突变谱能够揭示在一系列癌症细胞甚至是单个癌细胞中基因发生多种多样的突变以及修复过程。这种类型的分析还处于初始阶段，但是已经有例子说明了它的潜能性。早期的系统测序研究表明在一些胸腺癌中有一种基因突变过程，C>T和C>G突变，几乎只发生在胸腺嘧啶后一个胞嘧啶处。这类基因突变的诱变过程还不清楚，但是以后的流行病学研究外源条件时以及对实验中化学试剂或者DNA修复的缺陷的检测研究将会很好地解释这个问题。黑素瘤和肺癌细胞中的全部基因组中的突变谱显示了我们已经知道的阴气这类癌症的原因。尽管过多的紫外线照射是导致其细胞基因突变而形成黑素瘤的主要因素，还是有证据表明除此之外至少还有一种突变，突变谱表明它可能是由于氧化类物质被重新激活引起的。类似地，通过检测肺癌细胞中基因突变的碱基其周围的DNA 序列表明，肺癌可能是由许多独特的基因突变过程引起的，这反映了烟中致癌物质的复杂性。
DNA的修复过程也被记入突变谱中。例如，在单个黑素瘤及肺癌细胞中，发现了翻译修复的现象，属于核苷酸切除修复中的一小类，它发生在编码链的中。这些癌基因组的完整序列也表明了核苷酸切除修复在DNA的非编码链上优先发生，修复与目标基因的表达水平相关，DNA的5，末端修复作用比3，末端更有效。
对癌基因组的测序结果表明了除了由碱基替换之外的导致基因突变的过程。例如一些癌细胞中基因重组更频繁，就如同细胞遗传学研究预示的那样。其实，不同类型的癌症有不同类型的基因重组。例如在一些胸腺癌中，有许多重复区域的DNA，而在胰腺癌中这种现象就很少发生。在这些特殊的基因重组之下的原因还不清楚，可能是遗传信息缺失或者环境的影响。
人们将目光移至基因突变发生的时间上。一些突变会稳定地积累几十年，然后导致最后的机体出现不适，而另一些突变则是在一个短的时期内突变爆发。一小部分的癌基因组由于在其中的一些小片段上发生超常的重组数目而有一些特别的特征。在这些区域中，基因组似乎有被分散开，然后被细胞重新组装，尽管是以一种不正常的方式。这些紧密聚集处的结构同时暗示了基因组多多少少是发生了，可能是在一个突变细胞周期的时而不是在许多细胞分裂时连续发生的。
癌细胞进化树
尽管每一种癌细胞都是从一个正常细胞衍变而成的。数目众多的癌细胞构成了最后的肿块这之间有一个复杂的进化历程，可以用下面的方式来描述。癌细胞像波浪样扩散，每一个癌细胞将导致新的细胞发生driver mutation使癌细胞增殖，最后出现了癌症症状。在此期间，有一些癌细胞会跑到很远去但可能输给主要的癌细胞。这主要的癌细胞它自己可能会引起更远地方的小部分细胞发生driver mutation,由此这些细胞也成了主要的癌细胞。这些小部分细胞可能会被全部消灭，但是其他的会存活下来。因此，最后的癌细胞是由主要的癌细胞在它一步步进化时的残留细胞组成的，若超过竞争者（正常细胞），则它们将会带来不详的后果。
当癌细胞分裂时发生的突变可以作为癌细胞起源的标记物，因此使得组建某种癌细胞的
进化树有了追溯之根。这些分析表明特定类型的癌症有复杂的癌细胞结构，也证明了在癌症的起始阶段的小部分癌细胞通常是治疗后复发的大多数癌细胞的根源。
利用类似的方法分析癌细胞的转移现象，这方面的研究表明转移的癌细胞是最初癌细胞繁殖的。将转移的癌细胞的变化与初始癌细胞相比较，结果表明许多细胞可能通过了一个瓶颈而继续发生细胞改变，从最初的癌细胞处分开。将相同患者的不同处得转移癌细胞进行比较时却引发了业界人士的不同意见。例如，在一些癌细胞中，转移是从初始癌细胞中的相同部分癌细胞转化而来的，与初始的肿块体积相比较，得知这样的增值增加了转移的能力。转移之间的出人意料之外的关系。例如，在一些胰腺癌转移到肺以及腹部，转移到肺部的癌细胞每个都发生了不同的变化，转移到腹部的癌细胞却是相同的一些癌细胞（除基因突变之外的两组转移癌细胞是由同一个初始癌细胞增殖而来的）。这些结果表明，转移不仅仅是直接由初始癌细胞衍生得到的，胰腺癌细胞到达肺部以后，在肺部又重新成为了癌细胞的根能够有多种的转移方式，相似的，然后癌细胞又在腹膜腔的各处又重新扎根增殖了。
癌基因组用于癌症的诊断
如上所述，针对癌细胞突变癌基因编码蛋白质而研发的药物有了进展，使得过去10年的癌症诊疗方面的工作有了进步。在许多情况下，这些药物只能作用于那些携带有相应突变的癌基因的癌细胞。在研发药物前先对活组织检测中已知的突变基因进行测定已经快速发展成为癌症诊断领域，这领域极可能与未来的临床治疗相结合。
还有一些其他的利用癌基因组来提高癌症患者治疗效果的。许多癌细胞DNA在细胞凋亡时会泄露出去。检测携带癌基因组的细胞变化区分从正常细胞中得到的DNA成为癌细胞的泄露出DNA。这些检测血样的方法可以促进癌症的研究，也可能在许多条件下适用，包括在在治疗过程中癌细胞对治疗药物等的反应过程以及癌细胞增殖早期检测。类似的研究方法在研究多种类型的白血病时已经使用了很多年。适用于这些疾病研究是因为其病变细胞中的基因出现了频繁的driver重组（转座）现象，在重组结合点上可以用PCR技术分析，这些高灵敏度和精确性的检测分析可以直接作为临床使用的方法。这种诊断方法并没有在固块肿块中使用，部分原因是因为这些肿块的癌细胞中的频繁重组例子太少。然而，大多数固肿块中有多种passenger重组，这些重组因不同类型的癌症而异。将癌基因组测序作为一个发现这些基因重组的实时诊断的可能性使得检测患者DNA来确定患者的癌症严重程度。早期的研究结果表明这个方法在技术上是可能的，而且也有益于被检测的患者。
癌细胞中突变的DNA泄露进血液或者其他体液中的现象使在患者出现明显的癌症症状已及癌症疾病病情严重之前便可以通过检测由癌细胞内DNA泄露的早期诊断方法成为可能。而要实验这样的目标是需要长时间的。在以后所有可能的技术方法中，其是否能够适用于癌症的临床治疗的最终是由其灵敏度、假阳性率以及对癌细胞致死性来决定的。
将来、展望
现在在进行着对各种类型癌基因组的测序工作。这个全球性的工作是由国际癌症基因组联合来完成的，目前包括澳大利亚、加拿大、中国、法国、德国、印度、意大利、日本、莫斯科、西班牙、英国以及美国的大规模测序工作者。对人们设想通过对几百种主要癌症基因进行测序，为检测可能的5%的癌基因提供充足的数据资料。在5~7年以后，大概有千分之十的癌基因组可能被测序完。接下来会有许多如研究DNA中编码蛋白质的外显子序列以及其他分析转录子的方法。这些提议和设想可能最后归结于全基因组的测序以及探究相同情况下的转录子和外成作用因子。全基因组测序的花费低以及在一个实验中采集所有类型的突变细胞的便捷性使上述提到的基因组测序完全更方便。我们应当利用好即使是有限的人类基因组数据来达到上述的全基因组测序的目标。
总的来说，这些研究结果对我们了解癌症生物学以及促进诊疗、预防癌症方面新方法的研究有重要的影响。它们揭示了已知的最常见的癌细胞基因组突变和修复过程。虽然已经对
样品分析了早期侵略性癌损伤转移、诊疗后复发以及对患者的已知的诱癌条件和流行病学的危害因子方面，这些研究也应该对疾病的发病机理、进程和细胞抗药作用机制有深入的探究。
这些研究也建立了一个新的、完整的以及生物学上理性的基于基因异常将人类癌症进行分类。这种新的分类对以后更进一步的研究评定是必要的，这个基因的分类图标/方案可以预测我们最关心的癌细胞行为特点，也就是其发生、进程和对相关治疗药物或条件的反应。我们已经知道了特定突变的基因决定了癌细胞对一些治疗药物、条件的反应，对特殊基因的突变尤其是当突变的基因是新研究的治疗癌症药物的靶点的检测以经用于临床试验的研究了。然而，在未来几年后会得到重要的全套的癌基因序列信息，其中有一些基因似乎会影响癌细胞的活力，研究的最终目标是检测不同癌症类型中所有突变基因的征兆一以及预示的效应，就如过去的研究将癌细胞行为与临床参量、病理学或特殊的生物标记相结合起来一样。这个检测应该补充对已经患病和新患者的检测系统。
什么样的检测方法能够达到那样的目标呢？每一种类型的癌症是由不同的，尽管经常有重复的突变癌基因导致的。因此，为每一类癌症设计不同的检测方法是发展的一个方向。然而，更有吸引的一个方向是设计出一种适合所有类型癌症以及得到所有类型病症相关的信息。对突变癌细胞的所有基因组进行测序分类有很大的作用。尽管目前进行的相关研究工作花费很大，但是以后就不会一直是这样的情况了。在10年后对癌基因组测序的花费与其他方面的临床试验所需的花费相比是微不足道的。因此，对下一个研究时期的检测方法是基于这全部的癌基因组序列而设计的。但是人们也不要这些方案中涉及到的内在的技术、科学和分析上的难题。这样的检测方法是不可能替代所有其他的固有的癌症检测方法的。我们所知道的丰富的癌症有关信息埋藏在每个癌基因组中，在基因测序上科学技术的进步是很快的，仅用一个检测方法便可得到所有临床上的信息（包括肿瘤学）是十分实效的，所以我们有理由相信不远的将来我们可以将癌基因组测序添加到临床试验上，也可以设计出一种能够检测许多癌症的方法。
免疫细胞疗法联合化疗 化疗即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。其优点在于化疗药进入人体后能很快分散到全身，既可杀死局部的癌细胞，也能杀死转移的癌细胞，全身减少肿瘤负荷，见效快，并能抑制肿瘤生长与扩散，对原发灶，转移灶，亚临床转移灶均有暂时控制的作用。 但化疗对杀灭癌细胞并无特异性，杀灭癌细胞的同时也杀死正常细胞，造成机体免疫损伤，而且过度化疗会缩短患者生存时间；部分肿瘤对药物不敏感，化疗不可能彻底杀死体内所有癌细胞，所以在一定的时间内癌细胞还会出现复发或转移。同时化疗还会产生很多的毒副作用。 免疫细胞疗法联合化疗，可以达到如下效果： 杀灭对化疗不敏感的肿瘤细胞； 增强机体对化疗的耐受性； 迅速恢复化疗对机体造成的免疫损伤，并进一步提高机体免疫功能， 减轻化疗的毒副作用和并发症； 有效预防肿瘤的复发和转移。 化疗对免疫细胞进一步发挥作用也能起到协同作用： 部分化疗药物如环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等治疗病人后，可提高肿瘤的抗原分子和FAS等肿瘤凋亡受体表达，有助于免疫细胞识别肿瘤细胞，更易引起肿瘤细胞的凋亡；在线咨询医生请访问中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/f211778422.html,另外
吉西他滨、环磷酰胺等化疗药物治疗后，可抑制病人体的MDSC、Treg等免疫抑制细胞，有利于免疫细胞引发病人自主的免疫应答； 还有蒽环类、丝裂霉素等化疗药物治疗后，可非特异性的激活病人的巨噬细胞，来杀灭肿瘤细胞； 另外化疗药物可提高肿瘤细胞膜的通透性，使免疫细胞分泌的杀灭肿瘤细胞的因子进入未与之结合的肿瘤，引起肿瘤细胞的崩解，导致"旁观"的肿瘤细胞死亡。 同时肿瘤细胞在化疗时被杀伤，释放抗原入血，对于生物免疫治疗中提取抗原进行DC疫苗和效应细胞的制备起到很好的推动作用。 联合应用方案设计： 免疫细胞治疗与化疗联合应用：将单纯化疗、间断性治疗转变为综合治疗及连续性治疗，从而提高肿瘤治疗效果。广州肿瘤医院https://www.doczj.com/doc/f211778422.html,治疗方案是： 1、可以在整个化疗疗程前期应用免疫细胞治疗； 2、在化疗间期应用，比如患者采用的是21天化疗方案，可以于每次化疗前1天采集细胞，化疗后约一周左右开始回输。 3、整个化疗结束后，也可应用免疫细胞治疗，可于化疗后约一周采集细胞，培养10-14天进行回输。 免疫细胞治疗与化疗交替应用，既可以杀伤对化疗不敏感的肿瘤干细胞和其它处于非增殖期的肿瘤细胞，又能提高机体的免疫力，有效缓解化疗所引起的副
癌细胞的十大特征 2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移。这篇论文被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，已经被引用了上万次。 在2011年3月出版的Cell杂志上，两位教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，在原有的六大特征的基础上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常和基因组不稳定和突变。
将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是： 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），
【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 2月4日美国临床肿瘤学学会（ASCO）发布了《2016年ASCO癌症研究进展年报》，免疫治疗被评为2015年癌症研究的最大进展。 【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 “免疫治疗是癌症领域最具革命性的突破，这种新疗法不仅改善了患者的生活，也为未来的研究指明了方向。”ASCO主席Julie M. Vose医生说道，与过去相比，今天所取得的成交是不可想象的。精准医学时代，我们不再简单的根据癌症的种类和分期进行治疗，而是基于每个患者和肿瘤的基因组谱。 免疫治疗的概念其实很简单：利用身体的免疫系统攻击癌细胞。但开发相关的药物却相当困难，好在经过几十年大胆创新、不断奉献以及大量资金的支持证明这一领域还是值得冒险的。 这些年在抗击癌症的路上我们所取得的成就 2011年FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤，该药物出现前这种癌症的患者通常只能活几个月，新的免疫疗法可使患者的生命延长几年，而黑色素瘤仅是冰山一角，免疫疗法在其他肿瘤中也大放溢彩，包括晚期肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤。 这段时间内，FDA新批准了10个抗癌药物，其中2个是全新创造的：
?奥拉帕尼（Lynparza）：用于治疗BRCA突变的晚期浆液性卵巢癌，这是这一领域30年来最重要的进展 ?帕博西尼(Ibrance)：用于治疗晚期乳腺癌，凭借其全新的作用机制，帕博西尼为雌激素受体阳性乳腺癌提供了一种“全新治疗选择” 胶质母细胞瘤的全新治疗手段 该报告重点强调的是一种实验性癌症疫苗Rindopepimut (CDX-110) 治疗复发胶质母细胞瘤的2期临床试验初步结果。与单用阿瓦斯丁（8.8个月）相比，rindopepimut与阿瓦斯丁联合运用可使患者中位生存期提高到12个月。该药的作用靶点是EGFRvIII突变基因，四分之一胶质母细胞瘤患者具有这一突变基因。 另外一种全新治疗手段是肿瘤治疗电场(TTFields)，该装置可产生中频交变电场，诱导某些特定类型的癌细胞凋亡，且毒副作用小。NovoTTF-100A装置2011年获FDA批准，用于治疗成人复发胶质母细胞瘤，2015年FDA因其与替莫唑胺联用可改善生存而扩大了NovoTTF-100A装置的适应症，现在它也可用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。 乳腺癌治疗进展 该报告重点强调的乳腺癌方面进展我们以前都报道过： ?SOFT试验自2003年12月至2011年1月共纳入3047例患者，随机分成3组，分别予他莫昔芬、他莫昔芬+OFS（卵巢功能抑制）、依西美坦+OFS治疗
顾名思义，肿瘤细胞免疫治疗就是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法。那么，人体免疫系统有何强大之处?其对抗肿瘤的原理是什么呢?本期专题将对此做一个简单的解读。 人体免疫系统的基石是细胞，而人体本身就是由各种细胞组成的名副其实的细胞王国，在这个王国里，免疫系统是最忠实的守护神。它有着庞大的防御工事和数量众多的军队，这套防御系统成功地抵御了外敌的入侵，镇压了内部的叛变分子，如果没有他们的出色工作，细胞王国将不能正常运转，感染、癌症将会使这个王国覆灭。 细胞王国的防御工事中最重要的部分是皮肤，完整的皮肤保护了王国绝大多数的边境不受外敌侵犯，而在与外界相通的各个通商口岸，我们也是层层设防。我们口腔中的唾液，含有一种溶菌酶，可以高效地分解细菌;我们的胃酸几乎可以”酸死”食物中的绝大多数微生物，当然也会有漏网之鱼和对强酸有抵抗力的致病菌，如胃中的幽门螺旋杆菌可以在胃酸中闲庭信步(这家伙据科学家说是引起胃炎的祸首);我们的鼻毛虽然不雅，却交织成一张大网，兜住了大部分的灰尘和大点的细菌;呼吸道中覆盖的恶心的黏液可以粘住绝大多数的入侵者，然后通过擤鼻涕和吐痰将它们扫地出门(当然，还通过打喷嚏将敌人吹走)。 对付普通敌人，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵 以上说的是细胞王国的强大边境防线，虽然阵地工事建得是固若金汤，拒外来之敌于千里之外，但俗话说得好，”明枪易躲，暗箭难防”，对于出现在人体内部的敌人，如细菌、病毒，这道防线可以说是形同虚设。别忘了免疫系统还有着一支庞大而高效的军队(免疫细胞)，这支军队不仅数量超卓，而且种类繁多，士兵各司其职，战争来临时紧密联系、相互配合，拳头握在一起，把敌人打得落花流水。 免疫细胞大军大部分时间呆在血液中(它们就是我们常说的白细胞)，它们和负责传送氧气的红细胞、负责止血的血小板都来源于骨髓造血干细胞。如果细胞王国安定团结，这些造血干细胞就大多会成长为红细胞，负责传送氧气，只保持一小部分的白细胞维持战斗力;如果细胞王国面临外敌入侵，那骨髓就马上开足马力大量生成造血干细胞，而且这些”儿童”大部分会成长为战士，白细胞数量在短期内大增，全国进入备战状态。 对付普通敌人(如异物、细菌)，免疫细胞大军只需派出队伍里的基层士兵即可搞定，比如中性粒细胞一般与细菌死磕，多数与细菌同归于尽，我们伤口化脓感染的脓液，其实主要就由中性粒细胞的尸体组成。巨噬细胞可将来犯之敌一口吞掉，并将敌人的情报上报上级，这样下次再看到同样的敌人就可以直接消灭。再难对付点的敌人可以由B细胞产生的抗体来消灭，这些抗体像精确制导的”导弹”一样一对一的消灭敌人，极为高效。 对付狡诈多变、凶残暴戾的癌细胞则需要出动精英部队
癌细胞的十大特征 癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细 胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横 捭阖，所向披靡。 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）， 9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）， 10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation） 其一：生长信号的自给自足 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到 生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的 令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的 健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。 这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞 产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器 （受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。 在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依 赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是 的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细 胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤 生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周 围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信 号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生 产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感 平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细 胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化， 或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保 持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘， 不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使 得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。 其三：规避细胞凋亡 逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可 以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要 的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况 足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以 及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。
肿瘤基因组计划简介 Jun 12, 2010No Comments 很快，我们的基因组序列数据库当中又会新增来自25000个肿瘤组织的基因组序列信息。Heidi Ledford在本文中将向大家介绍科研人员们在搜寻基因组序列真实含义时所面临的困难和挑战。 2006年，科学家们在对35例结肠癌肿瘤组织进行研究时首次发现，IDH1基因突变似乎与结肠癌发病的关系并不明显。因为只在一例结肠癌肿瘤组织当中发现了突变的IDH1基因，而且后来这些科学家们又对300多例结肠癌肿瘤组织进行了分析，结果也没有在该基因当中发现更多的突变情况。实际上，IDH1基因中只有一个碱基发生了突变，导致其编码的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）这种参与三羧酸循环的管家酶（housekeeping enzyme）发生了突变。加上科研人员们对这些肿瘤组织样品当中的13000个基因进行了测序之后发现了各种各样的突变，因此参与这项研究的科研人员之一，美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）悉尼金梅尔综合癌症中心（Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center）的Victor Velculescu这样说道：“没人会想到IDH1基因会与结肠癌肿瘤扯上什么关系。” 但是随着对肿瘤组织进行DNA测序这一类的研究开展地越来越多，大家逐渐发现IDH1基因突变似乎对肿瘤发生发展起到了某种重要的关键性作用。在被研究的12%的脑多形性恶性胶质瘤（glioblastomamultiforme）和8%的急性粒细胞白血病（acute myeloid leukaemia）肿瘤组织样品当中都发现了IDH1基因突变的情况。结构学分析发现，IDH1基因突变之后改变了它编码的异柠檬酸脱氢酶的活性，从而使细胞当中出现了一种能够促进
V ol. 25 No.9Sep., 2013 化 学 进 展 PROGRESS IN CHEMISTRY 第25卷 第9期2013年9月 Contents 1 Introduction 2 Cancer statistics 3 The current status of cancer prevention and control 3.1 Strategies and policies for cancer control and 中国癌症流行病学与防治研究现状 曾红梅 陈万青* （中国医学科学院肿瘤医院 全国肿瘤防治研究办公室 北京 100021） 摘 要 癌症是影响我国居民健康的主要慢性病之一，列城市死因的第一位，农村死因的第二位。本文对我国近几十年来癌症的流行状况、发病负担进行了概述。结果显示由于我国老龄人口的增加，消化道癌症发病负担依然严重，而与环境和生活方式密切相关的癌症如肺癌、乳腺癌等近年来显著增加。预计在未来几十年内，我国癌症发病率和死亡率将整体继续呈上升趋势。沉重的癌症负担需要采用综合化的防治策略来解决。本文阐述了我国的癌症防治政策、体系建设和癌症数据监测情况，介绍了近几十年来在我国癌症高发现场开展病因学预防及早诊早治工作的历史经验，概述了全国范围内癌症防控现状，为今后癌症防治工作提供参考。 关键词 癌症 趋势分析 预防控制 癌症筛查 中图分类号： R730.1; R18 文献标识码：A 文章编号：1005-281X(2013)09-1415-06 Cancer Epidemiology and Control in China: State of the Art Zeng Hongmei Chen Wanqing * (National Office for Cancer Prevention and Control, Chinese Academy of Medical Sciences, Cancer Hospital & Institute, Beijing 100021, China) Abstract Cancer has been a major challenge for public health in China. It ranks first among all causes of death in urban areas, and second in rural areas. This paper present the latest cancer statistics of China. The incident number of gastrointestinal cancers is still high and the burden of lung cancer and breast cancer are increasing. The trend indicates that the overall cancer burden would still be severe with the rapid development of China and aging population. Addressing this challenge requires comprehensive and multidisciplinary approaches. The current status of cancer control polices, structures, and cancer registration in China are described. National cancer control plans has been carried out by Ministry of Health since 1986. National program of cancer registry has been set up. In 2012, the number of population-based cancer registries has expanded to 222, covering populations with 200 millions. In areas with high risk of cancer, they have held systematic programs of cancer control. Many places such as Linzhou and Cixian have shown a down-trend of cancer incidence and mortality. The successful experiences in areas of high risk of cancer also promote the nationwide cancer campaign. The prevention programs include tobacco control, immunization against hepatitis B for infants and children, and cancer early detection and diagnosis. This paper provides considerable scope and motivation for future work on cancer control and prevention. Key words cancer; trend analysis; prevention and control; cancer screening 收稿：2012年12月，收修改稿：2013年6月 *Corresponding author e-mail: chenwq@https://www.doczj.com/doc/f211778422.html,
特点介绍 （一）癌细胞的一般特点 ·单个癌细胞的形态特点 主要表现在细胞核上，可归纳为五大特征： 1、核大：癌细胞核可比正常大1-5倍。 2、核大小不等：由于各个癌细胞核增大程度不一致，同一视野的癌细胞核，大小相差悬殊。 3、核畸形核膜增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表现为细胞核形态不规则，呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、皱褶，使核膜呈锯齿状。 4、核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一。 5、核质比例失常：癌细胞核增大明显，超过细胞体积的增大，故核质比例失常。并且癌细胞分化愈差，核质比例失常愈明显。 此外，细胞核染色质边移，出现巨大核仁，异常核分裂，以及细胞体积增大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，亦可作为癌细胞的辅助诊断依据。 ·成堆癌细胞的排列特点
成片鳞癌细胞，仍可带有一定程度的鳞状上皮的排列特点，如平铺的鹅卵石样，但极性消失，排列不规则；腺癌可出现不规则的腺腔样排列；未分化癌则表现为束状（单行）排列及镶嵌样（成片）排列等特征，这些可作为诊断癌细胞和进行癌细胞分类的依据。 （二）涂片的“阳性背景” 由于肿瘤组织，特别是浸润癌和分化差的癌，易发生出血坏死。因此，涂片中常常可见成片的红细胞和坏死细胞碎片，这种背景往往提示涂片可能为阳性，所以称阳性背景。早期癌涂片背景多数干净，不易见到坏死细胞碎片。出血坏死并非肿瘤所独有，在某些严重的炎症病变中也可出现，所以在没找到癌细胞之前，决不能单凭阳性背景的有无，而诊断癌或排除癌。 （三）各种癌细胞的形态特点 癌细胞大致可分为三大类：鳞癌、腺癌、未分化癌。 ·鳞癌 一般起源于鳞状上皮，也可起源于已经发生鳞化的柱状上皮。根据涂片中大多数癌细胞的分化程度，可把鳞癌分为分化好和分化差两大类。 高分化（角化型）鳞癌以类似表层细胞的癌细胞为主，并可见少量中层癌细胞，这些癌细胞分化比较成熟，表现多形性，如纤维形、
癌症及相关基因研究进展 摘要：癌症是伴随本世纪的世界疾病，研究癌症的发生机理，指导癌症的预防、治疗，对人类具有重大意义。癌症是多基因、多步骤的复杂病变过程。当前对癌症的研究已有一些结果。当前尚无彻底治疗癌症的药物或方法。 前言：癌症是世界上致死率最高的三大病之一，人们往往“谈癌色变”。专业人士表明，细胞的癌变很大程度上是周围环境的诱发。现代医学已经认识到癌症是一种基因病，所有的细胞中都含有原癌基因，这些癌症基因代代相传。但在正常情况下原癌基因处于被阻遏状态，只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的时候下，原癌基因才会表达，导致癌变的发生。 癌症（cancer），医学术语亦称恶性肿瘤（malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。 医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果。常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。 “激酶”的基因家族包括500多种不同的基因，它们功能的丧失是癌症的一个常见诱因，这些基因就像开关一样，控制着细胞的生长和死亡以及变异进程。 肿瘤基因治疗的临床研究开展将近20年，迄今有近1 000个项目已经或正在开展，涉及多种基因、多种载体以及绝大多数肿瘤类型。然而，基因药物在临床上对肿瘤的长效治疗效果尚无定论，出现这一现象的主要原因之一是对肿瘤发生与生长涉及多基因、多步骤的复杂病变过程缺乏系统认识。 以下是一些当前的研究结果，科研人员对癌症发病与防治机理的认识。 癌基因依赖与多基因联合治疗 研究发现，肿瘤内众多的基因突变主要集中在几条已知的信号通路上，且突变的信号通路之间同时存在协同突变和拮抗突变两种作用。肿瘤内主要信号通路的协同突变不难理解，而拮抗突变也有相应的实验证据，如著名的EGFR和K-ras 突变，在肺腺癌中各自的突变频率都非常高，但是很少有患者同时具有两个突变。“癌基因依赖”（Oncogene Addiction）理论也许能很好地解释信号通路突变的拮抗现象。这一理论认为，虽然肿瘤细胞的出现涉及到很多复杂的遗传和表型的异常，但有些异常的出现明显依赖于某个肿瘤细胞增殖、存活相关的癌基因及其信号通路，如这一特定癌基因失活，这些相关的异常就会发生异于正常癌细胞的改变。无论是协同还是拮抗作用，都要求肿瘤治疗药物研发以癌变过程中发生异常的信号通路为标靶，而不是仅针对其中单个基因。因此，开发能同时调控多个信
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十
让癌细胞变回正常细胞，转发即可救人无数! 发生在英国伦敦的一对夫妻，两人同时去做年度体检，太太被告知得到乳癌，寿命只有一年，先生被告知得到前列腺癌，同时有三条心脏主动脉血管阻塞了，寿命也只剩下一年。
二人经过讨论后决定什么都不做，再也不要听到西医说什么病了，他们在一张白纸上写下在这一年中他们将完成的五十件事，于是他们卖掉仅有的房子，拿着钱去环游世界。 因为这是他们第一件想要做的事，于是高兴的起程，经过半年的各地旅游后再次回到伦敦。因为身体感觉很好，于是再回到同一位医师那去检查，结果医师惊讶的发现二人的癌症已经消失了，同时丈夫的动脉血管阻塞也好了，这个结果让医师都无法明了为什么会这样？ 【癌症的主因】：超级中毒+组织缺氧+忧伤 就超级中毒而言，例如吃入含重金属食品，因为重金属太重，血液搬不动，就留在组织中，而细胞遇到入侵的外来物，就会扭曲地团团围住而形成肿瘤癌症! 癌细胞就是扭扭曲曲皱皱缩缩的细胞，借由： 1.乐观：例如和志同道合登山队登山大家谈天说地嘻嘻哈哈。 2.补氧：登山会喘气且满身流汗乃最佳的补氧及排毒运动，借由灌氧，皱缩的细胞癌可像气球打氧一样，膨胀回来，成为正常细胞。
3.偏素食：五谷杂粮加蔬菜可改成碱性体质及排毒。即可将癌细胞变回成正常圆润的细胞! 癌症(Cancer)正如其拉丁字头「蟹」(Cancri)的意思所指，稍不注意，便不声不响、致人于死地横行。 一生中每四个人就有一个人可能得癌，过去十年，三十至五十九岁的壮年得癌人数成长81%，但40%的癌症是可以预防的。 然而在第三期的癌症之后，如从前法务部长陈定南、舞蹈家罗曼菲、王文洋的妻子陈静文、电影导演杨德昌、到鸿海准董事长郭台成，一颗颗舞台上的明星，在正要大放光芒时，因癌倒下。 其实每人每天均会产生七八千个癌细胞，尤其在焦虑、愤怒及压力下，癌细胞大增，放在人体内某部位的潘朵拉盒中。若在愉快的心情下，以氧气灌满皱缩的癌细胞使之膨胀，多吃抗癌食物即可天天修护皱皱的癌细胞变回成正常圆润的细胞，在第三期的癌症之前，均能康复。 【A.抗癌食物】： 柠檬(破坏12种癌细胞：包括结肠癌、乳腺癌、前列 腺癌、肺癌和胰腺癌…)；地瓜(排毒最佳)；大蒜(治胃 癌)；黄豆(治子宫颈癌)；金针菰(治子宫颈癌)；菜花(治 胰腺癌)；菠菜(治肺癌)；茭白(治肠癌)；海带(治乳腺
癌细胞的研究发展 摘要：癌细胞是一种变异的细胞，有无限生长、转化和转移三大特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。虽然当今治疗癌症的水平与技术在不断地发展着，但是距离人们的预期还是有一定的距离。不论是原有的技术，还是新的发现，还是需要一定的时间去深化和发展。本文作者以癌细胞为中心，对最新成果、目前现状、未来展望进行了综述。 关键词：癌细胞、发展、综述 1.癌细胞的特点： 1.1癌细胞从整体上看的特点：无限增殖：在适宜条件下，癌细胞能无限增殖。接触抑制现象丧失。癌细胞间粘着性减弱。易于被凝集素凝集。粘壁性下降。细胞骨架结构紊乱。产生新的膜抗原。对生长因子需要量降低等等。 1.2单个癌细胞的特征：癌细胞核可比正常大1-5倍。核大小不等。核畸形核膜增厚。核深染。核质比例失常。癌细胞具有丰富的游离核糖体。癌细胞的表面发生了变化，由于细胞膜上的糖蛋白等物质减少，使得细胞彼此之间黏着性显著降低，容易在体内分散和转移。 2.癌细胞的细胞活动 2.1癌变 癌变是癌变发生的一个很重要的原因是因为细胞基因组发生了突变，继而出现细胞生长和分裂的异常，并将有缺陷的遗传物质传递下去，直至癌组织的出现。癌细胞也有可能是由于致癌基因激活，细胞发生转化引起的。具体来说，人和动物细胞的染色体上普遍存在着致癌基因。在正常情况下，染色体上的遗传物质随着细胞分裂，一代一代传下去，致癌基因处于抑制状态。一旦细胞的正常调节过程受到阻碍，就可能使致癌基因转变成激活状态，这个细胞转化成为癌细胞。2.2增殖 癌细胞的增殖过程为不受控制的快速有丝分裂。在增殖过程中，癌细胞癌细胞分泌特殊物质，溶解及破坏周围组织，提供空间。据Sun RC 2014 年 2 月7 日[Cell Metabol，2014，19（2）：285-292.]报道，美国俄亥俄州立大学研究人员通过研
医脉通2013-08-27分享 人们对于肿瘤治疗的关注越来越多的集中于以特定分子突变为基础的更加精确的治疗。 在2013年的ASCO会议上，一些振奋人心的摘要展示了这种向分子靶向治疗的转变如何改变了抗肿瘤药物的应用范围。尽管这些摘要也许并不是本次会议上最独特、最重要的分子方面的研究，但它们清晰的阐述了这个快速发展的领域的范围和复杂性。 从黑色素瘤到肺癌 在近50%的黑色素瘤患者中，BRAF的激活突变被证明是一个重要的肿瘤进展的驱动因素[1]，但这种突变在非小细胞肺癌中极为少见（发生率小于２％）。 为了评估在非小细胞肺癌中进行BRAF抑制的生物学和临床有效性，研究人员用达拉菲尼对17例BRAF阳性的非小细胞肺癌进行了治疗。达拉菲尼是一种用来治疗BRAF突变阳性的黑色素瘤的抗肿瘤药物[2]。截止至报道时，研究人员对13例之前接受过化疗的患者进行了疗效评估，其中7例获得部分缓解，1例为疾病稳定状态。这种反应在1例患者身上持续了49周。至报道时大部分患者还在进行积极的化疗。 从肺癌到结直肠癌 在2%-5%肺腺癌患者中可以找到ROS1和ALK重排，且这些患者对于特定酪氨酸激酶抑制剂十分敏感[3-4]。研究者评估了236例转移性结直肠癌患者，发现其中3例（占整体的1%）存在ALK重排或ROS1突变[5]。研究者们将进行更多的试验来明确这些分子突变是否对特定的靶向抗肿瘤药物有临床反应，如同在肺癌中观察到的那样。 重新定义PARP抑制剂的治疗对象 之前报道的一项2期临床试验显示了在对铂类为基础的化疗方案有二次反应的晚期浆液性卵巢癌患者中使用PARP抑制剂奥拉帕尼作为支持治疗时可延迟疾病进展时间[6]。更早期的数据显示PARP抑制剂可能对5%-10%的存在BRCA突变的卵巢癌患者有效[7]，研究者对这项入组了265例患者的临床试验中能获得BRCA突变状态的218例患者进行了重新分析[8]。在这218例患者中，与安慰剂组相比，使用奥拉帕尼治疗的患者疾病进展中位时间增加了近3倍（11.2月vs 4.1月）。 重新评估未知来源肿瘤的定义 通过现代技术，大部分被诊断为未知来源肿瘤的患者可最终确定原发肿瘤的位置[9]。然而，也有一小部分低分化的未知来源肿瘤的患者目前仍无法确定原发肿瘤的位置，且这部
免疫细胞治疗现状 一、免疫细胞治疗概念和分类 细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。 免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。 免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。 目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。二、传统非特异性细胞治疗 CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外胞双阳性细CD56+其中CD3+和用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3 种途径发挥抗肿瘤作用。 （1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。（2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-7 / 1 α等多种细胞因子，对肿瘤细胞发挥直接抑制作用，也可以通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。 （3）诱导肿瘤细胞凋亡和坏死：CIK 细胞能够表达FasL（II型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（I 型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥持久的抗肿瘤作用。 细胞杀伤肿瘤的作用机制CIK CIK 细胞治疗的优点包括：）细胞来源丰富：人体外周血、脾脏、淋巴结及肿瘤间质浸润的淋巴细胞，（1因此适CIK 抗肿瘤细胞。经严格的分离、筛选、诱导培养均可成为具有免疫活性的应于手术前、手术后及放疗和化疗等各期肿瘤患
癌细胞的主要特征 高考频度：★★★☆☆ 难易程度：★★☆☆☆ 与正常细胞相比，癌细胞要吸收更多的葡萄糖才能维持其生长和增殖。最新研究发现，如果限制体内某种氨基酸R的含量，就可以使癌细胞无法正常吸收葡萄糖。下列相关叙述正确的是 A．癌细胞的形态结构发生显著变化，但其遗传物质没有发生变化 B．癌细胞膜上的糖蛋白减少是氨基酸R减少而导致的 C．癌细胞在增殖过程中正常基因突变为原癌基因和抑癌基因 D．癌细胞在合成吸收葡萄糖的载体蛋白时可能需要氨基酸R 【参考答案】D 1．下列各项中，属于癌细胞特征的是 A．容易衰老 B．容易凋亡 C．能无限增殖 D．难以转移 2．与正常细胞相比，癌细胞 A．不再分裂 B．不再进入细胞周期
C．可以无限增殖 D．细胞表面的粘连蛋白增加 3．正常细胞转变为癌细胞的过程中，不发生改变的是 A．细胞中的染色体数 B．细胞的形态、结构 C．细胞中的遗传物质 D．细胞的分裂能力 4．癌细胞在人体内容易转移，其原因是癌细胞 A．能无限增殖 B．形态结构发生变化，常变为球形 C．细胞膜上的糖蛋白等物质减少，使细胞彼此间的黏着性降低 D．畸形分化，体积减小 5．体外培养的成纤维细胞癌变后的特征是 A．重新分化形成成纤维细胞 B．细胞膜上的糖蛋白增加 C．形态球形化 D．增殖过程不受环境影响 6．癌细胞有多种检测方式。切取一块组织鉴定是否为癌细胞，若用光学显微镜观察，下列最可靠的判断依据是 A．观察细胞核糖体是否改变 B．观察细胞原癌基因是否突变 C．观察细胞的形态是否改变 D．观察细胞膜外的糖蛋白是否减少 1．【答案】C
【解析】癌细胞由于无限增殖，一般不会衰老，A错误；癌细胞由于无限增殖，不容易凋亡，B错误；癌细胞由于发生了基因突变，分裂次数失去控制，故最主要的特征是失去分裂次数的限制，具有无限增殖的能力，C正确；癌细胞由于细胞膜表面糖蛋白减少，黏着性降低，故容易发生转移，D错误。 3．【答案】A 【解析】细胞癌变是基因突变导致的，而细胞中的染色体数目不变，A正确；细胞癌变后，细胞的形态、结构发生显著变化，B错误；细胞癌变的根本原因是基因突变，因此细胞中的遗传物质发生了改变，C错误；细胞癌变后，细胞的分裂能力增强，D错误。 6．【答案】C 【解析】选项B和D涉及分子水平，不能用显微镜观察；选项A，癌细胞代谢旺盛，虽然核糖体数目增多，但光学显微镜下看不到核糖体的存在；光学显微镜下可观察到癌细胞的形态发生变化。
癌细胞分子机理的研究进展 【摘要】癌细胞分子机理是生命科学中最重要的研究领域之一。癌基因一直是当今肿瘤基础和应用研究方面的中心课题。人们从癌基因激活表达，癌基因协作，癌基因表达调控等方面入手，了解到细胞癌变的分子基础，为癌症的诊断和治疗，开辟了新的视野。本文试从癌基因入手，从细胞生物学和分子生物学等角度，就细胞癌变研究较活跃的几个方面内容综述如下。 【关键词】癌基因；癌基因激活表达；癌基因协作；癌基因表达调控 癌细胞的特点是细胞无控制的增殖和生长，不分化，丧失正常的接触抑制能力，并在体内出现浸染性的转移。针对细胞癌变，许多学者提出假说来解释细胞癌变的原理，如化学致癌假说、病毒致癌假说等等。癌基因在细胞癌变中的作用并不是孤立的，必须考虑癌基因调控以及表达活性的激活和表达产物对细胞多酶体系的作用等一系列问题，因此在基因水平上阐明癌变原理比单从形态或表形来考虑要复杂得多。本文从癌基因入手，从细胞生物学和分子生物学等角度，用通俗易懂的语言，就当前细胞癌变研究较活跃的几个方面内容作了综述。为广大读者认识癌症和防止癌变提供一定的理论知识。 1.癌基因的激活机理 正常细胞中存在着癌基因，但得癌者毕竟是极少数，这说明在一般情况下癌基因是不活动的。据观察，在正常细胞中各种癌基因的表达产物的量极低甚至检测不出来，而在癌细胞中某种癌基因的表达产物的量以数十数百倍计增加，看来细胞癌变首先需要癌基因的激活表达。最初提出的一种癌基因激活机理叫促进子（Promoter）插入致癌模式。有人认为在正常细胞中癌基因是以原癌基因状态存在着，可能经点突变的刺激开始活化变为活泼的癌基因。从而证实，虽然有的癌基因确实存在多态性，不过其出现频率较低。至于癌基因的多态性是否使癌细胞对癌变因素变得敏感起来，目前还不得而知。 癌基因的协作问题，是多年争论焦点。从肿瘤临床和病理过程来看，癌组织的形成需要一个较长的发展过程，其中包括癌前期（增生期），癌变期和癌形成期等。按照这个时间表，有理由认为细胞癌变是经过多阶段变化过程完成的，这实际上是由于细胞在处理外环境中的有害因素或不测因素发生差错，而使错误逐渐累积及恶性循环造成的后果。 2.癌基因产物的功能 已知癌基因的产物种类主要有四类：酪氨酸特异性蛋白激酶、膜糖蛋白、结构蛋白和核内结合蛋白。研究最多的是第一类产物的作用。如src、abl、tps和tes 等癌基因的产物都是酪氨酸特异性蛋白激酶，以src产物（称为PP60）为例，具有酪氨酸激酶活性的PP60Src能使磷脂酰肌醇磷酸化，增加聚磷酸肌醇的形成，后者经酶解后形成1、4、5三磷酸肌醇和二酰基甘油。二酰基甘油（DG）是蛋白激酶C（PKC）的激活剂，它可通过活化PKC引起一系列信号刺激反应，参与细胞增殖和癌化的调控。PKC参与了细胞形态变化、DNA复制、细胞分化等多种生理功能调节；它可激活与增殖有关的原癌基因表达，如c-fos，c-jun，c-myc 等；并可通过影响有关的转录因子的作用，在DNA合成和增殖调控中发挥作用。 多种癌基因的表达产物具有蛋白质酪氨酸激酶活性并参与肿瘤形成过程，提示蛋白质磷酸酪氨酸磷酸酶可能抑制肿瘤形成。 此外，还有一种癌基因的产物是细胞膜上糖蛋白，膜表面糖蛋白是接受外界