使用於非小細胞肺癌的EGFR-TKI過去現在與未來展望
講員: 陳育民
摘要
肺癌是全世界癌症死因的第一位。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療或化學藥物治療合併放射治療。在千禧年後，我們有了標靶治療。目前標靶治療使用於非小細胞肺癌治療的的藥品包括epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI；上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑)與抗血管增生劑(anti-angiogenesis)。目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib （Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva，得舒緩）。另外也有對抗EGFR的單株抗體cetuximab (erbitux)，在今年也有重要的數據發表。艾瑞莎與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃艾瑞莎的病患中值生存期為5.6個月，而安慰劑是5.1個月。但是就亞洲黃種人的病患而言，有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月，而安慰劑是5.5個月。得舒緩與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃得舒緩的病患中值生存期為6.7個月，安慰劑是4.7個月，而且亞洲黃種人的病患吃得舒緩的中值生存期超過一年。臨床上對EGFR-TKI較有效的特點為女性、腺癌、不
吸菸、亞洲黃種人。EGFR的kinase domain exon 18-21有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好，有反應的機率約60%到85%。EGFR 有較高的表現或放大者(overexpression或amplification)，有效的機率也比較高。而有T790M突變，k-ras突變，MET活化或IGF-1R活化的癌細胞對EGFR-TKI有效的機率極低。目前有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於未曾接受化療的特定非小細胞肺癌病患。在第一代的標靶治療藥品(如EGFR-TKI)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後，學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。這些新藥品可以作用在二處或更多的靶上面，故而稱為多標靶治療。總結：針對EGFR的標靶治療是治療非小細胞肺癌當今與未來的趨勢。目前主要在找那些人比較合適使用，那些期別適合使用，如何與現有治療互相配合，與到底須用多久? 新一代的多標靶治療也提供我們更多的標靶治療可以選擇的項目。
內文
肺癌是全世界癌症死因的第一位。[1] 肺癌以非小細胞肺癌為大宗，占約85-87%的所有肺癌病例。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療（有惡性肋膜或心包膜積液的第三期或第四期病患）或化學藥物治療合併放射治療(無法手術切除的第三期病患)。[2] 但是，在千禧年後，我們有了更多的選擇。因為出現標靶治療的選項。標靶治療的概念在千禧年以前就有，主要是針對細胞表面的標記及各種訊息傳遞途徑之作用分子作為標靶的治療。分子標靶治療的產物，大多是以小分子化合物或是單株抗體的形式，來破壞或阻斷與癌細胞增生，分化，凋亡，轉移或是血管生成有關的信息傳導
路徑。標靶治療使用於非小細胞肺癌的治療最成功的藥品就是epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI；上皮細胞生長因素接收器-酪胺酸酶抑制劑)，其次是EGFR的單株抗體。目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib （Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva，得舒緩）。[3] 有關EGFR 與EGFR-TKI基礎與臨床方面的文章亦可參考文獻3。艾瑞莎是最早研發出來有效的EGFR-TKI。這兩種藥品在實驗室對不同癌細胞的試驗可發現對某些癌細胞的EGFR-TK是有很強的抑制能力，但對其他非EGFR的TK或其他kinase的抑制能力則較差，須較高的濃度
才有抑制作用，代表這二種藥物對EGFR-TKI是同時具有很高的敏感度（sensitivity）與特異性（specificity）。在動物試驗裡面發現，如果在老鼠皮下植入癌細胞一個月後，我們便可以用手觸摸確定老鼠皮下已有長腫瘤，如果此時開始餵食老鼠艾瑞莎，老鼠的腫瘤會變小消失，但餵食艾瑞莎滿三個月後如果停止餵食艾瑞莎，則腫瘤會再度長出。
學者接著利用老鼠腫瘤的模式進行單獨EGFR-TKI治療，單獨化學藥品治療，或合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療，結果顯示合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療組的治療效果最好，化學藥品治療組的效果其次，使用EGFR-TKI治療者再其次。[4] 接著兩種藥品(艾瑞莎,得舒緩)，便開始第一期的臨床試驗。[5-10] 在第一期的臨床試驗裡，學者發現這二種TKI對非小細胞肺癌病患的治療似乎較為有效，而發生dose limiting toxicity (DL T；因某些特定較嚴重毒性而無法再增加藥量之情況)之劑量在艾瑞莎約為1000毫克，至於得舒緩則為200毫克。二種藥的DTL主要是腹瀉，少數病患則為疲倦。在學者清楚二種藥的DL T與最高忍受劑量後，艾瑞莎在第二期臨床試驗[測試藥品對特定器官癌症是否有效(response rate)及其副作用(toxicity profiles)的試驗]所採取的策略是使用最佳生物劑量(optimal biological dose)，所以他們選擇第一期臨床試驗即可看到藥效的劑量再稍高一
點的劑量『250毫克』為使用劑量，另外再加另一組病患接受500毫克劑量，以檢視是否更加有效。IDELA-1與IDEAL-2便是基於這個想法而設計上的臨床試驗。[11,12] IDEAL-1主要在日本與歐洲進行的臨床試驗，病患人數210位。IDEAL-1的病患主要是曾經接受一線或二線化療失敗的病患，給予250毫克或是500毫克的艾瑞莎治療，對於有效的病患，症狀很快就改善，達到症狀改善的中值時間(median time)是8天，生活品質的改善也是很快。IDEAL-1也發現日本人的效果比白種人好(反應率27.5% vs.10.4%, p=0.0023)。IDEAL-2主要是在北美洲進行，病患人數216位，是延攬經二線化療失敗(platinum與docetaxel)後，又有症狀的病患給予艾瑞莎每日250毫克或500毫克的治療。這二個研究(IDEAL-1, IDEAL-2)的反應率各為18.4%與11.8%，500毫克的效果與250毫克類似，而副作用較多。經艾瑞莎治療症狀有改善的病患，存活的時間較症狀沒改善的為長。治療有效(complete or partial response)的病患存活的時間也較長。艾瑞莎副作用以皮疹和腹瀉最常見，其他副作用則尚有皮膚龜裂、變乾脫屑、皮膚癢、指牙溝發炎、睫毛亂長或變長引起結膜炎、疲倦、噁心等。較少的有肝功能異常與間質性肺炎。在IDEAL進行的同時，學者也同時將艾瑞莎250毫克或500毫克併入第一線化療gemcitabine + cisplatin (INTACT-1)或paclitaxel + carboplatin
(INTACT-2)。[13,14] 很可惜的是，INTACT-1與INTACT-2的結果顯
示合併EGFR-TKI與化療無法增加腫瘤的反應率(response rate)，對無疾病惡化時間(progression-free survival)與存活(overall survival)也沒有幫忙。
由於IDEAL-1與IDEAL-2的結果比較於相似情況而不治療的病
患(historical control)可增加二至三個月壽命(median survival 7.6 months, 6.5 months, and 4 months, respectively, for 250 mg Iressa arm in IDEAL-1, IDEAL-2, and historical control) ，副作用少，針對某些人症狀改善明顯，所以美國食品藥物管理局(FDA)就讓它加速上市，但是要求再補二個臨床研究: (1)使用艾瑞莎250毫克或安慰劑的雙盲試驗(2)使用艾瑞莎250毫克或歐洲紫彬醇的治療(docetaxol)。第一個補做的與安慰劑比較的雙盲試驗，總收集人數1692名病患，但是有吃艾瑞莎的病患中值生存期才 5.6個月，而安慰劑是 5.1個月，p=0.0871，是失敗的結果。[15] 但是就東方黃種人的病患而言，有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月，而安慰劑是5.5個月，有明顯延長壽命。所以，美國FDA又事後重新規定在美國只有原先吃艾瑞莎有效的病患才可以繼續使用，其他未加入臨床試驗的病患則不可以使用艾瑞莎。在亞洲則因艾瑞莎對黃種人是有效的，所以大部份的東亞國家均可以繼續使用艾瑞莎。雖然艾瑞莎對亞洲人有效，最有效的還是以不吸菸的病患為主。至於FDA要求補做的第2個臨床試驗，全
球性的數據INTEREST是比較愛瑞莎與歐洲紫衫醇的隨機試驗，總共在24個國家收集1466位病患。亞洲人只佔22％。其結果顯示艾瑞莎對生活品質的改善比歐洲紫衫醇好，而對症狀的改善則不相上下。中值生存期在愛瑞莎是7.6個月、歐洲紫衫醇是8個月。有EGFR gene copy 增加的病患，使用艾瑞莎或歐洲紫衫醇的中值生存期（8.4個月vs. 7.5個月）或一年存活率（32％vs. 35％）並沒有明顯的差異。[17]日本人也有做艾瑞莎(病患人數244)與歐洲紫彬醇(病患人數245)的比較，結果顯示艾瑞莎反應率明顯較好(22.5% vs.
12.8%, p=0.009)，生活品質較好(p=0.023)，副作用較少，到治療失敗的時間較長，到疾病惡化的時間(time to disease progression)則與歐洲紫彬醇一樣(median 2 months)，但是存活時間反而比歐洲紫彬醇短(11.5個月vs. 14個月, p=0.33)。[16] 由於本試驗歐洲紫彬醇失敗後，又接受艾瑞莎或其他治療的人比艾瑞莎失敗後接受其他治療的人數比例多，overall survival因此顯地不客觀。
得舒緩採取的方式與艾瑞莎不一樣，它在第一期臨床試驗知道DL T發生在每日200毫克的劑量後，便使用傳統化學治療建議的方式：用比200毫克低一級的劑量，也就是每日150毫克口服進行第二期臨床試驗。[18] 病患人數57人，反應率12.3%，中值存活時間8.4個月，一年的存活率40%。得舒緩並非第二期臨床試驗做完就向FDA
申請indication，而是進入第三期隨機臨床試驗，與安慰劑比較，結果顯示得舒緩的反應率為9%，與艾瑞莎使用於白種人或是大部份白種人的效果類似。但是中值存活時間是6.7個月，比安慰劑的4.7個月增加42.5%，一年的存活率也從21%增加到31%。[19] 得舒緩因此第三期的隨機試驗拿到FDA使用於第二線或第二線以後的非小細胞肺癌治療。在這個研究裡面，學者也發現女性、腺癌、不吸菸與亞洲人的效果較好，而且不吸菸也是有關存活的有意義的指標之一。與艾瑞莎相似地，在進行單獨得舒緩治療的第二線或第二線以後的隨機臨床試驗時，也已進行得舒緩合併使用化療比較單獨使用化療於第一線非小細胞肺癌的隨機臨床試驗(TRIBUTE，TALENT)。[20] 結果與艾瑞莎的INTACT-1與INTACT-2一樣，令人失望，得舒緩無法加強第一線化療的藥效，也無法延長壽命。但是，針對不吸菸病患接受得舒緩合併paclitaxel與carboplatin治療，其反應率(30% vs. 11%, p=0.02)與中值生存期(22.5個月vs.10.1個月, p=0.01)均比只接受化療的病患有意義延長。[21]
學者很快由臨床上對EGFR-TKI較有效的特點(女性、腺癌、不吸菸、亞洲人)發現到EGFR的細胞內kinase domain的exon 18-21有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好，有反應的機率約60%到85% (Table 1)。[22-31] 接著也發現EGFR有較高的表現或放大者
(overexpression或amplification)，有效的機率也比較高。[32-34] 再進一步研究發現，吸菸的人相對有EGFR突變的較少，有k-ras突變的較多，而有k-ras突變的對EGFR-TKI有效的機率機乎是零。而沒吸菸的人有EGFR突變的機率較高，約30%有突變。為何吸菸的人EGFR-exon突變的機率較低，最可能的原因是因吸菸使病患得到與EGFR突變不相關或是與k-ras突變相關的肺癌的機率增加。而且人數較多，導致有EGFR突變的吸菸人數被相對稀釋所造成的假象。[35] 一般而言，女性、腺癌、不吸菸三個因素，單獨一種存在時，病患有EGFR突變的機率是30%，有二種時，約40%到50%，三種臨床特性均有時，約有60%突變的機率，這種情況在亞洲的黃種人較明顯，在白種人則機率稍微降低。至於exon18-21的突變有無差異，一般發現exon19突變(detetion)最多，exon21突變(point mutation)其次。Exon19突變對EGFR-TKI的藥效反應最好，也有文獻發現exon19突變的病患接受TKI治療的存活時間最久。台灣大學附設醫學院的研究則發現EGFR有突變的病患在化療前就先使用EGFR-TKI的效果(反應率)會比化療後才使用的反應率好。
學者很快的也發現，在EGFR-TKI治療發生抗藥性後，約有50%是因繼發性的T790M突變造成EGFR-TKI失效。[26,36-38] 但是也有些病患在未開始服藥時，便有T790M突變。[39] 最近又發現另外
一半的非T790M突變而對EGFR-TKI治療發生抗藥性的病例內，又以MET活化造成EGFR-TKI失效為主，[40] 其次是IGF-1R的活化造成對EGFR-TKI的失效。[41] 針對這些繼發性突變或是下游路徑的活化或失活化問題，新的藥品已經研發出來或是在研發當中，例如BIBW2992就是可能可以克服T790M突變的新型不可逆性EGFR-TKI。[42]
有許多學者試著用EGFR有無突變，基因過度表現或擴大(一般用FISH檢查)與EGFR蛋白質的表現(一般用immunohistochemistry, IHC)，來進行回溯性(retrospective)檢查這些方式是否可以預測病患對EGFR-TKI是否較有效，甚至是否可拿來預測病患的存活(survival)。剛開始時，西方學者多認為FISH檢查此突變檢查較有意義或是較準確，而亞洲學者則以研究突變為主，或是認為突變比FISH重要。經過二年多的研究，現在似乎以突變被認為較重要，但是我們還須等待前瞻性(prospective)研究結果出來(也就是先知道病患是否有突變與/或FISH有過度表現或倍增現象，才進行治療)，才能較客觀了解那一些指標才是預測病患治療是否有效最好的工具。
由於EGFR-TKI在第二線或二線以後使用的確對病患有很大的幫助，尤其是東方人，便有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於未曾接受化療的非小細胞肺癌病患。一般而言，這類研究可以分
四大類：(1)使用於體力較差(performance status 2)或年紀較大( 70歲)的病患。[43] 這類病患並沒有再做特殊的事前篩檢(不須有EGFR突變、過度表現、或倍增)，便開始接受EGFR-TKI治療。(2)事前先做篩檢，只選擇有EGFR突變、過度表現或擴大的病患接受EGFR-TKI 治療。(3)事前未做篩檢，而是選擇有EGFR突變機率較高的族群，例如只選擇不吸菸的肺線癌病患、女性、尤其是東方人、然後給予EGFR-TKI 合併化療的治療。[44] (4)不做事前篩檢，但特地將化療與EGFR-TKI 給予的時間錯開、讓病患在化療之前數天、就不接受EGFR-TKI治療。第一類方式在白種人的反應率約10%。一般而言，副作用不大，效果也類似單獨使用一種第三代抗癌藥的治療。在東方人的反應率則較高，可達20%上下，我們可預測如此方式的治療或許在東方人比白種人合適，但在隨機試驗比較單獨一種化療與TKI 的數據（例如I-PASS）還沒有出來以前，我們不能妄加斷論說在東方人使用EGFR-TKI一定比單獨化療好。第二類事前先做篩檢，而只選擇特定對象的治療、在東西方國家均有初步報告出來，一致認為是可行的治療，而且、副作用少、反應率介於55%~85%，有較長的無疾病惡化期，而且有些研究的中值生存期也很長（許多報告尚無中值生存期可供參考、因為許多研究大多是近兩年內才從事，追蹤時間太短）。[39] 第三類的治療，包括多個大型隨機臨床研究，第三期臨
床研究(phase III randomized study)目前尚無數據可供參考，相信第二期臨床實驗或第二期隨機臨床試驗的結果很快就出來。第四類方式主要是要印證EGFR-TKI 對EGFR 屬於原生性（wild type）的癌細胞，無法導致凋亡，反而讓癌細胞卡在細胞周期G1期，所以化療與TKI合用，則應先用化療，然後接著每天吃EGFR-TKI，在下次化療開始前數天或一週，再把EGFR-TKI停掉。初步的臨床試驗結果已經出來，但是是使用於先前一線化療失敗的病患，然後換成化療藥加EGFR-TKI的研究，[45] 真正使用於亞洲人的第一線合併治療的研究初步報告也在今年出現。[46] 另外還有一種較少見的方式，將TKI 合併抑制血管增生的藥品(anti-angiogenesis)，使用於第一線或第二線病患，病患可能事前篩選也可能沒有，目前只有少數零星初步報告。Monoclonal antibody against EGFR
Cetuximab（Erbitux）是EGFR的單株抗體，經由阻斷EGFR，也可達到類似EGFR-TKI的效果，但是cetuximab是每週靜脈注射乙次。實驗室的檢查也發現cetuximab除了EGFR-TKI的效果以外，較具特異性，也較不會使EGFR減少(downregulation)。[47,48] Cetuximab在非小細胞肺癌的研究，大多數是第二期的臨床隨機試驗，與化療一起同時給予，效果似乎也很好。第三期的與化療併用比較標準化療的隨機臨床試驗（FLEX）於今年的美國臨床腫瘤學會年
會發表，當兩者合併使用時，可以有意義的使中值存活時間由10.1個月增加到11.3個月，是目前唯一成功合併EGFR抑制劑與化療於第一線治療的藥品。[49]
結論：
針對EGFR的標靶治療是當今與未來的趨勢。尤其是我們亞洲人對這些藥品的效果比白種人好。但是，目前標靶治療也已遇到瓶頸。現在主要的工作是找出那些人比較合適使用，那些期別適合使用，如何與現有治療(手術、化療、放療) 互相配合，與到底須用多久?
References
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics. Ca Cancer J
Clin 2005; 55: 74-108.
2. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical
Oncology Treatment of Unresectable Non–Small-Cell Lung Cancer Guideline: Update 2003. J Clin Oncol 2004; 22: 330-53.
3. Chen YM. Clinical application of epidermal growth factor receptor – tyrosine
kinase inhibitors (EGFR-TKI) against non-small cell lung cancer (NSCLC). J Cancer Mol 2005; 1: 83-91.
4. Sirotnak FM, Zakowsky MF, Miller VA, et al. Efficacy of cytotoxic agents
against human tumor xenographs is markedly enhanced by coadministration of ZD1839 (‘Iressa’) an inhibitor of tyrosine kinase. Clin Cancer Res 2000; 6: 4885–92.
5. Ranson M, Hammond LA, Ferry D, et al. ZD1839, a selective oral epidermal
growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: Results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2240-50.
6. Baselga J, Rischin D, Ranson M, et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and
pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected tumor types. J Clin Oncol 2002; 20: 4292-302.
7. Herbst RS, Kies MS. ZD1839 (Iressa) in non-small cell lung cancer.
Oncologist 2002; 7 (suppl 4): 9-15.
8. Herbst RS. Erlotinib (Tarceva): an update on the clinical trial program. Semin
Oncol 2003; 30 (suppl 7): 34-46.
9. Herbst RS, Maddox AM, Rothenberg ML, et al. Selective oral epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD 1839 is genera lly well-tolerated and has activity in non-small-cell lung cancer and other solid tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002; 20: 3815-25.
10. Nakagawa K, Tamura T, Negoro S, et al. Phase I pharmacokinetic trial of the
selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib (‘Iressa’, ZD1839) in Japanese patients with solid malignant tumors.
Ann Oncol 2003; 14: 922-30.
11. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II
trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2237-46.
12. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with
non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149-58. 13. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib (ZD1839) in combination
with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial (INTACT 1). J Clin Oncol 2004; 22: 777-84.
14. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib (ZD1839) in combination
with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial (INTACT 2). J Clin Oncol 2004; 22: 785-94.
15. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in
previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527-37.
16. Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized Phase III study to
compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with non-small-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: LBA7509.
17. Douillard JY, Kim ES, Hirsh V, et al. Gefitinib (Iressa) versus docetaxel in
patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007; 2 (suppl 4): s305.
18. Perez-Soler R, Chachoua A, Huberman M, et al. Determinants of tumor
response and survival with erlotinib in patients with non--small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3238-47.
19. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated
non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123-32.
20. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib
hydrochloride (osi-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5892-99.
21. Miller VA, Herbst R, Prager D, et al. Long survival of never smoking
non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with erlotinib HCl (OSI-774) and chemotherapy: Sub-group analysis of TRIBUTE. J Clin Oncol 22:631S, 2004 (suppl; abstr 7061).
22. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation
with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-500.
23. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-39.
24. Shigematsu H, Gazdar A. The epidemiology of EGFR mutations. Signal 2005;
6: 4-8.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common
in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 13306-11.
26. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of
non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005; 352: 786-792. 27. Han SW, Kim TY, Hwang PG, et al. Predictive and prognostic impact of
epidermal growth factor receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 2005; 23: 2493-501.
28. Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, et al. Mutations of the epidermal growth
factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 2005; 23: 2513-20.
29. Huang SF, Liu HP, Li LH, et al. High frequency of epidermal growth factor
receptor mutations with complex patterns in non-small cell lung cancers related to gefitinib responsiveness in Taiwan. Clin Cancer Res 2004; 10: 8195-203. 30. Chou TY, Chiu CH, Li LH, Hsiao CY, Tzen CY, Chang KT, et al. Mutation in
the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive
and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non–small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 3750-57.
31. Giaccone G. Selection of patients with non-small cell lung cancer for epidermal
growth factor receptor (EGFR) inhibitors: The post-EGFR mutation era. Am Soc Clin Oncol Ed Book 2005: 684-88.
32. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, Lorimer I, et
al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. New Engl J Med 2005; 353: 133-44.
33. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E, Bartolini S, Ceresoli GL, Bemis L, et al.
Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 643-55.
34. Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth
receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: 6838-45.
35. Mitsudomi T, Yatabe Y. Adenocarcinoma in never-smokers associated with a
lower incidence of genetic alterations. Edu Book of Am Soc Clin Soc 2007; 25: 406-410.
36. Pao W, Miller VA, Politi KA, et al: Acquired resistance of lung
adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005; 2: 1-11.
37. Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary
T790M mutations in epidermal growth factor receptor - mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006;12: 6494-6501.
38. Kwak EL, Sordella R, Bell DW, et al. Irreversible inhibitors of the EGF
receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 7665-70.
39. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. iTARGET: A phase II trial to assess
the response to gefitinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;
25: a7504.
40. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to
gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039-43.
41. Jeffrey Engelman. Strategies to overcome resistance to EGFR inhibitors.
Education session of predicting and targeting drug resistance to tyrosine kinase
非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/f43938768.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/f43938768.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除
非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径 （县医院2013年版） 一、非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径标准住院流程（一）适用对象。 第一诊断为非小细胞肺癌根治术后（ICD-10:）行辅助化疗(ICD-10:)。 （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 1.病理诊断为非小细胞肺癌癌。 2.非小细胞肺癌根治手术术后。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）、《肺癌诊疗规范》（卫生部，2012 版）及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（中国版，2012年）。 1.术后无化疗禁忌早开始（第三周前后）。 2.IA期原则上不辅助化疗。 3.IB期凡有以下情况之一者应考虑辅助化疗：病理类型、恶性度高、脉管癌栓、楔形切除术、肿瘤＞4cm、脏层胸膜受累。 选用药物二药联合。 4.II-III期是辅助化疗重点，通常二药联合，不用更多药物 联合。 5.体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用单 药化疗或对症支持治疗。 6.化疗医嘱(以下方案选一,一般情况不能耐受顺铂者考虑使 用卡铂) 1）NP 方案 3周 长春瑞滨 25mg/m2+ 5% GS 或 NS 30-40ml iv 30min D1.8
NS500ml+DEX10mg ivdrip D1.8长春瑞滨前后 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 2）EP 方案 3周 依托泊苷 100mg/m2+NS 500-1000ml(不小于1:4的比例) ivdrip ≥4h D1-3 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2 +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 3）GP 方案 3周 吉西他滨 1250mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip >15min D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 4)TP 方案 3周 多西他赛60-75 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1/多西他赛40 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 5) AP 方案 3周 （用于腺癌、大细胞癌） 培美曲塞 500mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip 30min D1 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予）
非小细胞肺癌试题 单选： 1、非小细胞肺癌一线化疗，一般要求： B A.2个周期 B.4个周期 C.6个周期 D.8个周期 2、关于非小细胞肺癌的治疗原则，错误的表述是：C A.I A期以手术为主 B.IB和II期患者先行手术，术后可行放疗和（或）化疗 C.IIIA期患者先行手术，术后行放疗和化疗 D.一般情况好、无胸腔积液的IIIA期患者行同步放化疗 E.IV期患者应行以全身治疗为主的综合治疗 3.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高？ D A.X线照片 B.CT血管增强 C.MRI血管增强 D.18F-FDG PET E.B超 4.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高：A A.EGFR突变型腺癌 B.EGFR野生型腺癌 C.大细胞未分化癌 D.鳞癌 5.男，58岁，胸片示左肺大型肿块影并左侧胸膜腔积液，支纤镜检查为鳞癌，胸部CT扫描判断肿块尚有可能切除。治疗方案宜选择：E A.放射疗法B抗肿瘤药物治疗 C.中医药及气功疗法 D.胸膜肺切除术 E.如胸水内未发现癌细胞，作剖胸探查术，争取切除病肺 简答： 1、什么是NSCLC寡转移？ 寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官。“寡转移”来源于“微转移”，肿瘤细胞已具有器官特异性，但尚不具备全身播散的遗传倾向。“寡转移”强调局限性肿瘤负荷，近似于孤立性远处转移但又有所不同：转移灶或远处转移脏器数目可为多个，并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义，相反多器官受累且稳定的NSCLC 罕见，再次突显出治疗时机的重要性。预防远处转移、治疗隐匿性转移灶、治疗寡转移灶和全身治疗结束后清除残留癌是治疗寡转移的关键。 2、简述肺癌放射治疗的适应症，以及禁忌症
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/f43938768.html,/journal/tcm https://https://www.doczj.com/doc/f43938768.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研 究进展汇总 基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。 小细胞肺癌的抗血管治疗 小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。 提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。
2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！ 后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。 由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！
非小细胞肺癌临床分期现状及进展 肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤，预后差，美国肺癌总体5年生存率15%，我国仅10%左右，其发病率在大多数国家仍在持续上升[1]。制定正确的治疗方案、准确评估预后均有赖于正确的临床分期、组织学类型和细胞分化程度。理想的TNM分期方法应既能反映患者临床的真实情况，又不会产生明显的不适和并发症，同时又有较高的敏感性和特异性。本文主要简述非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）临床分期现状及进展 一、肺癌TNM分期 恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年国际抗癌联盟（the International Union Against Cancer, UICC）颁布第一版肺癌TNM分期以来[2]，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统[3]，2002年AJCC第6版未做任何修订[4]。由于Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson 癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。为了反映近期肺癌治疗结果，并且使肺癌分期系统具有全世界的广泛代表性，1998年，国际肺癌研究协会（the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。自1990年至2000年，在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型，分期、治疗以及随访资料完整的新发病例81，015例，其中NSCLC 67,725例，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）13,290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM 分期系统（2009年）的修订建议[5]。 1、T分期的修订
非小细胞肺癌术后辅助治疗现状及进展 发表时间：2018-09-04T16:42:13.593Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期作者：覃庆坚 [导读] 近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同 覃庆坚 广西藤县人民医院肿瘤科 543300 【摘要】近年来，肺癌在我国的发病率呈上升的趋势，并已经成为我国发病率最高的恶性肿瘤，肺癌可根据癌细胞的不同，分为小细胞癌、鳞癌和腺癌，本文就非小细胞肺癌术后辅助治疗手段进行综述。 【关键词】非小细胞肺癌；术后；辅助治疗 肺癌是威胁人类健康的又一大恶性肿瘤疾病，肺癌具有较高的病发率和死亡率，相关报道显示，全球恶性肿瘤发病率，肺癌发病率占12.7%，其死亡率占18.2%。而非小细胞癌是肺癌发病患者当中较为常见的一种，占肺癌患者发病率的百分之83%左右，该种癌症通过外科手术能够实现治疗，手术方式适用于早期，中期非小细胞肺癌患者，手术治疗后，患者仍然会出现局部或远处转移，能够使患者的生存率受到影响，而通过放疗、化疗等辅助治疗手段，能够使患者的生存率得到提高，并使患者预后良好。 1、早期舒服辅助化疗 针对非小细胞肺癌患者术后实施辅助化疗治疗，目的是能够降低患者肺癌的局部复发率和提高患者的生存率。上世纪60年代和70年代临床医学中，对肺癌早期术后辅助化疗进行了大量研究，其中通主要通过免疫治疗、烷基化合物或放疗作为非小细胞肺癌术后的辅助治疗手段，当时由于多种因素的影响，探究结果并不显著[1]。70年代后期，成立肺癌研究专项小组，统一了手术分期等一般资料，并对患者进行分层和生存率专项研究，化疗方案主要为环磷酰胺、顺铂和阿霉素，经过大量研究证明，无病生存期和平均生存期均无统计学差异，但通过研究发现，辅助治疗能够提高患者的治疗效果，这也为非小细胞肺癌患者术后使用铂类药物治疗奠定了良好的临床基础。 2、以铂类为基础的辅助化疗 随着医疗技术的不断进步，对铂类药物的研究也在不断深入，经过大量样本分析，统一实验患者非小细胞肺癌分期，证明了联合使用铂类化疗药物，能够使患者的生存率得到显著提升。国外学者先对非小细胞肺癌患者分期治疗进行探究，主要对II期到III期非小细胞肺癌患者术后放疗与联联合化疗的治疗效果进行研究，结果显示，参与实验患者的生存期和局部复发率均没有显著差，通过该次探究可以发现，联合放疗毒性更大，从这一研究结果可以显示出放疗预后效果欠佳，尤其针对非小细胞肺癌II期患者[2]。另外，外国学者曾对1200例，I期到III非小细胞肺癌术后患者进行随机研究，治疗方案为丝裂霉素，长春地辛和顺铂，另一组选择接受放疗，经探究两组患者的生存率，无统计学意义，但其中仅有50%的患者完成了三个周期化疗，且化疗前进行了剂量调整。随后，国外等人在上述研究基础上，进行了以铂类为基础的研究，研究非小细胞肺癌术后化疗的作用，通过大量临床数据研究显示，术后化疗能够提高患者的生存率。随后，部分国外学者针对，I期到II期的非小细胞肺癌化疗方案进行调整实验，顺铂+长春瑞宾，经过试验探究后，化疗组五年绝对生存率为15%，患者总生存率得到降低，复发率均得到显著显著降低。 3、优福定的应用 日本学者对非小细胞癌术后辅助治疗效果进行探究，根据患者治疗方式的不同，分为化疗药物组和参照组，结果为：口服化疗药物组术后生存率为25.36%，参照组患者术后生存率为16.58%，口服化疗药物的治疗效果显著高于参照组，统计学意义存在，且患者术后的生活质量改善较为明显，从该次探究中不难发现，非小细胞肺癌患者术后经过辅助治疗，患者的生存率显著得到提高，且患者的生存质量能够得到有效改善，但是该临床观点仅在日本国家得到了证实，其他国家并没有大量临床实践证明这一观点。 4、新辅助化疗 随着医疗技术的不断发展，新辅助化疗手段在临床中得到了广泛应用，术前新辅助化疗在治疗非小细胞肺癌治疗中理论上优势较为明显，该种治疗方式能够消灭微小转移灶，并且患者的耐受性相对较好，能够被广大患者所接受。但法国学者对最新辅助治疗的临床效果进行探究，经探究发现，患者总的生存优势并没有显著性差异，不具有统计学意义[3]。但是，无病生存期和远期远处转移率相对较低，且患者治疗的危险能够得到相对较低。另外，部分国外学者对II期非小细胞肺癌术后辅助治疗进行进行了临床实验，实验组患者行术前新辅助治疗，对照组行单纯手术治疗，实验结果为：实验组患者的生存率得到显著提高。当下仍有很多新辅助化疗治疗方向的研究，希望能够对治疗非小细胞肺癌的治疗提供了新的方向。 5、新辅助治疗的方法 针对晚期非小细胞肺癌的靶向药物治疗，在临床中已经得到了应有的贡献，临床实践表明，新的靶向药物治疗已经取得了良好的效果，经过大量临床实践证明靶向治疗在治疗癌症方面有良好的应用前景[4]。 5.1 抗血管生成药物 血管生成因子在肿瘤细胞生成过程中对侵袭和转移过程能够产生重要的影响，当肿瘤速度生长达到1.5cm左右，血管生长因子能够为提供组织所需要的氧气和营养物质。因此，由此可以看出许多因子能对肿瘤的生长进行调整，而血管内皮生长因子能够使正常组织和肿瘤细胞生长过程中的血管因子得到控制。血管内皮生长因子受体能够对血管通路进行调控，并且当下临床研制出抗血管生成药物，能够对患者的肿瘤的生长得到有效控制。当下临床中研究最多的抗血管生成抑制剂，血管内皮生长因子受体的单克隆抗体。抗血管生成药物通常为贝伐单抗，是血管内皮生长因子抗体[5]。贝伐单抗在治疗III期非小细胞肺癌效果良好，张丽珍等人在探究Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗现状中，两组患者均使用卡铂+泰素化疗后，实验组患者在此基础加用贝伐单抗，贝伐单抗用量为15mg/kg，共治疗六个周期，持续治疗一年，排除脑转移、血栓等患者。结果显示，使用贝伐单抗治疗的患者其生存期平均延长（15.64±3.12）个月，患者的总生存率能够提高13%。 5.2 表皮生长因子受体抑制剂 肺癌患者检测过程中，其表皮生长因子受体均能够明显表达，该表达能够使人体患癌率得到提高，尤其针对对亚洲女性，能够导致其腺癌的发病率较高，表皮生长因子受体能够对患者的预后产生影响。表皮生长因子受体抑制剂，临床中常用为吉非替尼和艾罗替尼，该类抑制剂能够激活表皮生长因子，并且对氨酸激酶的进化过程起到抑制作用，大量临床实践显示，针对III期非小细胞肺癌患者，能够延长患者的生存期，两者药物治疗效果相比较，吉非替尼效果尚不明显[6]。若吉非替尼和艾罗替尼合用，能够使患者的临床症状得到缓解，并