药物微生物
一.药源微生物
药物的来源无外乎化学合成、生物合成，以及化学半合成。
微生物作为天然药物的资源已经完全显露出它的优势：
首先，微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在着其他生物类群无法比拟的多多样性，其生活过程中产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找药物提供了充分的可能性。
其次，微生物生长快速，并且可以进行大规模的工业化生产。
第三，微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式，使得各种微量的药用成分能够大量合成，开发价廉物美的药物
第四，药物的疗效包括两个方面，一是治疗疾病的效果，二是药物的毒性大小。
1.微生物的多样性
细菌真菌藻类植物动物
2.药源微生物
（1）放射菌（链霉菌庆大霉素）
（2）细菌
（3）真菌
二.药用微生物
药用微生物通常是指传统中药（汉方药）中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。
三.基因工程菌
基因工程微生物的应用主要要求是：一个适宜外源基因操作的载体系统和一个适宜外源基因活性产物表达的宿主系统。
第二节微生物药物
在医药用微生物中，最重要的是药源微生物。一方面是由于大量的药物来自微生物的天然产物，另一方面，即使是药用微生物，其有效部位也是各种微生物的代谢产物。
一．初级代谢和次级代谢
从表中可以得出次级代谢产物合成的特点：1.次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；2.初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；3.合成反应常包括聚合作用和修饰；4.次级代谢产物分泌胞外；5.合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。
次级代谢产物可能的合成理由是：1.食物储备；2.拮抗作用；3.次级代谢过程的重要性；4.诱导产生菌的细胞分化；5.诱导其他生物的细胞分化。
将次级代谢系统按如下方式进行分类（1）I 级反应 在这一步反应中，初级代谢物被转化为次级代谢合成的中间体。 这类反应根据其相关的初级代谢途径可以进一步划分，如氨基酸的合成和代谢、核苷酸的代谢、糖的转化或辅酶的合成。（2）II 级反应 这是一类缩合反应，相近的小分子单元被聚合成大分子（1）乙酸-丙二酸单元的缩合（2）氨基酸的缩合 二.次要组分
通常是主要产物的同系物，但是在有些列子中它们会呈现不同的结构类型。 三.微生物药物的定义
微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。
抗生素是指能够以低浓度仰制其他微生物生长的低分子量的微生物代谢物。 低分子量的微生物代谢物：指的是在大多数情况下抗生素的相对分子质量为几千以内，而酶以及其他复杂蛋白质分子尽管可能具有抗微生物活性，却不认为是抗生素。 人们所说的抗生素还包括由天然产物经化学修饰后的产物，即半合成抗生素
一个狭义的微生物药物的定义为：微生物在其生命活动过程中产生的能以及低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。 微生物药物的广义定义为：能以低浓度有选择的抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢。
四.微生物药物的几个相关基本概念
（1）最小抑制浓度 （MIC ）这是药物活性测定常用的参数。
（2）抑制谱 药物能够选择性抑制/影响（即MIC 值较低）的生物或生物分子的范围。抗菌药物的抑制谱是指选择性抑制微生物的范围，抗肿瘤药物的抑制谱是指选择性抑制肿瘤细胞的范围等，
（3）药物活性 是指药物对病原体作用的强弱
（4）毒性 药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常半致死剂量（50LD ）表示。 （5）化疗指数 判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。
((=
(C CI T 明显疗效的最低给药剂量）
化疗指数）治疗对象对药物不呈明显毒性反应的最大耐受剂量）
（6）抑制曲线 药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线，如抑菌曲线。 （7）药物敏感性 药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。
（8）药物的相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。 五.微生物药物的命名
一般有以下几种命名药物的方法：
（1） 根据产生药物的微生物分类命名 如青霉素 链霉素等。
（2） 根据结构类型的特征命名 常常是一族药物，如四环素类药物、氯霉素药物等。 （3） 根据地名或纪念意义而命名 如井冈霉素、土霉素、制霉菌素等。
（4）根据药物发现时的编号命名如FK506等。
（5）根据分子结构排列而定名即化学名。
六.微生物药物的分类
1.根据产生药物的生物来源进行分类
如放线菌产生的药物、青霉菌产生的药物等。
2.根据药物的作用对象进行分类
（1）抗革兰阳性菌药物青霉素、杆菌肽、林可霉素、新生霉素等
（2）抗革兰阴性菌药物链霉素、多黏菌素等。
（3）广谱抗菌药物氯霉素、四环素、红霉素、头孢菌素等
（4）抗真菌药物制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B、放线菌酮等
（5）抗病毒药物放线菌D、丝裂霉素C、博来霉素、抗肿瘤转移的干扰素等。
（6）抗病毒药物艾霉素等。
（7）抗原虫、昆虫药物嘌呤霉素、巴龙霉素等
（8）除草剂杀草霉素、主加霉素、双丙氨膦等
（9）酶抑制剂氨肽酶A、B抑制剂，碱性磷酸酶抑制剂等
（10）免疫调节剂环孢菌素、FK506等。
3.根据药物的作用机制进行分类
（1）抑制细胞壁合成药物如青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸等
（2）影响细胞膜功能药物多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B等
（4）抑制核酸合成药物利福霉素类、丝裂霉素、博来霉素等
（5）抑制生物能量反应药物抗霉素、短杆菌素、寡霉素等。
4.根据药物的化学结构分类
图P17
（1） -内酰胺类药物
（2）四环素类药物
（3）氨基糖苷类药物
（4）大环内酯类药物
（5）多烯类药物
（6）多肽类药物
（7）安沙霉素类药物
（8）苯烃胺类药物
（9）蒽环类药物
（10）多醚类药物
（11）核苷类药物
七.微生物药物的作用机制
1.微生物药物作用机制的研究
（1）完整细胞水平一个非常有用的方法是在敏感细胞的培养物中，添加待测药物，然后观察药物对大分子如DNA、RNA、蛋白质、肽聚糖等合成的影响。
（2）部分纯化的无细胞体系一旦确定了药物的原初效应，接着就必须简明药物干扰的过程1.前体物合成或酶的激活；2.参与的酶或细胞器3.决定前体物搀入聚合物的信号系统等。（3）纯化的酶系统在多酶反应体系中，每一种成分都可能成为药物的作用靶。
2.微生物药物的作用类型
根据药物作用的靶位，可以将微生物药物的作用分成如下几种类型。
（1）细胞壁抑制剂细胞壁抑制剂可以分成两类：细菌细胞壁合成抑制剂和真菌细胞壁合成抑制剂。
（2）细胞膜功能抑制剂在生物细胞膜中，主要组分是蛋白质和类脂物质，另有少量的糖和微量的核酸类物质。
（3）核酸合成抑制剂这类药物通常是核苷酸类似物，如5-溴尿嘧啶、虫草菌素等。（4）蛋白质合成抑制剂这类化合物的作用靶位通常是蛋白质合成过程和蛋白质合成的载体----核糖体。
（5）能量代谢和抑制剂真核生物和原核生物的氧化磷酸化系统是不一样的，细菌在质膜上进行，并且随着种属不同而不同；而真核生物的氧化磷酸化是在线粒体中进行。（6）抗代谢物药物这类药物主要是初级代谢物的合成拮抗物。
（7）免疫调节剂免疫调节剂分免疫增强剂和免疫抑制剂两种。
（8）酶抑制剂很多非感染性的生理性疾病，如高血糖、肥胖症、尿毒症等是由一种或几种正常的生理性酶功能的异常所致。
（9）农业和畜牧业药物某些微生物药物，不是用于人类疾病的治疗，而是用在农业、兽医药或动物畜牧业中。
八.微生物药物的应用
1.治疗疾病
（1）抑制谱每种药物都有抑制谱，任何一种药物都不能抑制所有病原体，甚至不同的细胞株系对药物的敏感性也不同。
（2）毒副作用对症下药并不是选药所考虑的惟一因素，还应考虑药物治疗可能引起的不良反应。
（3）药代动力学药物治疗的剂量和频率是建立在药理学和临床实验基础上的。
（4）流行病学和耐药性某些病原体不易产生耐药性，如在许多国家，肺炎链球菌在青霉素使用50年后也未出现观察到的耐药性。
（5）联合用药在治疗疾病时，经常采用联合用药的方法，即同时使用两种或更多种药物。联合用药可以：1.避免耐药性菌株的出现。2.扩展治疗的抗菌谱3.增强治疗效果
2.预防疾病
预防性使用药物时应注意：1.用于极可能会出现感染的情况2.正确选择3.给药时间
3.其他应用领域
（1）兽医药中的应用
（2）改善畜牧业产品的生产
（3）在农业上的应用
（4）作为研究工具的应用
第三节药物微生物技术
生物技术的目标是寻找/发现、利用/开发生物的各种特异的功能，最终发展成商业产品或技术流程。
第二章药源微生物及微生物药物的筛选技术
第一节重要的药源微生物类群
微生物药物的大量筛选中至少可以得出如一些经验性的结论
1.次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布普遍的，但不是随初的，有些菌类群
的产物较多。
2.能够较为丰富地产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群。
3.在不同属，或同属不同种，甚至同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产
物的种类是不同的。
4.某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有着密切的联系
5.土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物产生菌的良好资源。
6.在一些新的微生物类群，即研究较少的类群中分离到新型活性代谢产物的可能性要大得
多。
7.极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次
级代谢物。
次级代谢物事具有如下特性的低分子量的化合物：仅由某些微生物菌株合成；在培养物或菌落的生长中没有明显的功能，因突变而丢失并不对菌的生长和存活有明显的影响；经常与分化过程关联着产生；常常以一族相似化合物的形式合成；仅在生长抑制状态下发表。
微生物细胞能产生大量的可在低浓度抑制其自身生长的物质。
1.在生长期微生物的次级代谢产物是不合成的
2.微生物的次级代谢产物是分泌到细胞外的
3.产生菌体内具有失活次级代谢产物的酶
4.次级代谢产物在产生菌胞内的作用靶位发生了改变。
二.重要药源微生物类群
（—）放线菌
1.分布和分类
放射菌在自然界中广泛分布，它们的主要生境是土壤，在有机多聚物如纤维素、几丁质、淀粉、木质素的降解中扮演重要角色。
2.生理性质
放射菌是革兰阳性细菌，好氧，生长形成分支的菌丝体，菌丝体有包含基生菌丝和气生菌丝。
3.遗传性质
链霉菌的分化可能存在两个调节机制：一个在翻译水平上，即对包含T-TA密码子的基因的表达；另一个在转录水平，调控含有由特殊 因子识别的启动子的基因。
4.应用
放线菌中发现的生物活性次级代谢产物包括如下几个组群
（1）氨基环醇类（2）聚酮类（3）多肽类（4）核苷类
非链霉菌的放线菌中也发现了不少类群有重要的药物开发价值
(1)诺卡菌属（2）无至酸菌属(3)多糖孢菌属（4）游动放线菌科（5）指孢囊菌属（6）小单
孢菌属（7）马杜拉放线菌科
（二）芽孢杆菌属
1.分布和分类
芽孢杆菌属是属于芽孢杆菌科的单细胞棒状革兰阳性细菌类群，主要生境是土壤，以腐生方式生活。
2.生理性质
芽孢杆菌的主要特点是在不良环境条件下形成具有很强折射性的内生孢子
3.遗传性质
该菌的DNA转化很容易发生，在遗传分析中是强有力的工具。另一个广泛应用的技术是PBS1噬菌体的转导。
4.应用
芽孢杆菌属能够合成大量的，主要是水解酶活力的胞外蛋白，因此目前芽孢杆菌主要的工业应用是酶制剂的生产。
（三）假单胞菌属
1.分布和分类
假单胞菌属的菌株可以从非常恶劣的环境中分离。
2.生理性质
几乎所有的假单胞菌属的菌株都只有简单的营养需求。
3.遗传性质
假单胞杆菌中的分解途径基因也是分散的。
4.应用
如色素，包括法荧光的核含铁绿脓菌螯铁蛋白。
（四）黏细菌
1分布和分类
黏细菌是一个大类滑动运动的革兰阴性细菌，在系统发生上市一个同源的类群。
2.形态发生
黏细菌的一个显著地，也是在原核生物中惟一的特点是其细胞之间复杂的社会行为，包括菌落细胞的运动、细胞的摄食、休眠体---子实体的发育和孢子形成等。
3.遗传研究
由于黏细菌发育及形态发生的分子遗传研究主要集中在黄色黏球菌和橙色标柱菌两种菌中，其中黄色黏球菌是研究黏细菌发育的模式菌。
转座诱变包括以下四个部分：1.转座子的引进2.发生转座的细胞的鉴定3.如果不是随机的话，确定转座的位点4.转座后整合的稳定性。
基因的融合主要有以下四方面的作用：1.检测特定条件下的基因表达2.检测尚未鉴定或无分析方法的蛋白质的形成3.分析基因调控4.分析蛋白质定位于细胞内或细胞外空间的机制。4.应用
黏细菌产生的生物活性物质有其自身的独特性，这主要表现在以下五个方面。
（1）种类多（2）结构新（3）衍生物多（4）菌株特异性强（5）作用对象特别
（五）曲霉菌属和青酶菌属
1.分布和分类
青曲霉是自然界中广泛分布的腐生生物，最主要的栖居地是土壤，尤其在温暖的气候中。2.繁殖
曲霉菌产生特征性的无性孢子生成器官----分子孢子梗，其特征是顶端膨大成球状，在膨大的求端辐射状成孢子链。
3.生理性质
青曲霉在固体培养基上生长上可形成大的扩展菌落，在液体中生长成团块状，营养要求简单，严格好氧，并对氧要求很高。
4.遗传性质
当获得所要的基因时，重组质粒被纯化，并转移到真菌菌株中。
（六）其他药物筛选热点微生物
1.海洋微生物
种类繁多、来源生源生境复杂的微生物是生物多样性的重要组成。
（1沉积物细菌（2）深海细菌(3)共栖细胞(4)共生细菌
2.极端微生物
深海极端嗜压/耐压微生物等。
3.微生物新类群
稀有的、生长缓慢的、或者至今仍被忽视的微生物类群。
第二节药物微生物的筛选技术
一.分离样品的采集
收集样品时应考虑如下因素
1.环境中有机质的含量
2.采集季节
3.含水量
4.酸碱度
二.微生物的分离
1.预处理
2.分离
3.微生物的鉴定
第三节药物筛选的发酵转化工艺
活性筛选涉及几个方面：代谢物的产生，代谢物的细胞活性，代谢物的靶标活性，代谢物的体内活性等。
一.影响次级代谢产物生物合成的因素
1.营养因素发酵培养基中的营养因素对于微生物的生长是不可缺少的，但是有些对于次
级代谢产物的合成有负面影响。
2.金属离子许多金属离子影响微生物次级代谢产物的产生。
3.前体通常可以增强微生物次级代谢产物的产生。
4.胞内诱导物微生物次级代谢产物的生物合成常常会被胞内的低分子量的诱导物所调
节。
5.其他因素（1）PH （2）温度（3）通气和搅拌（4）渗透压
二.发酵条件的选择
1.发酵培养基营养物质的选择
2.含高浓度磷酸盐的培养基
3.含有高浓度其他盐的培养基
4.可被铵离子和磷酸盐抑制的发酵
5.PH碱性的培养基
6.X以混合培养
7.前体指导的生物合成
三.微生物转化
微生物转化的方法通常是将微生物细胞或酶固定化后操作，以重复使用和保持较长时间的反应活性。
1.直接生物合成
将一个天然化合物与具有羟基化作用、甲基化作用、酰化作用或糖基化作用等的无损伤细胞或酶一起X育
2.混合生物合成
（1）使用阻断突变体（2）使用酶抑制制剂（3）重组DNA技术
第四节化学筛选
首先是使用几种个特殊的实验对代谢产物进行分离和检测，包括用颜色反应，几种试剂检测次级代谢产物中的代表性官能团。第二步再对己分离的代谢产物的生物活性进行估计。这种筛选方法的主要优点是检测的简便性和分离代谢产物的快速性。
第五节筛选模型
一.体外细胞筛选模型
1.超敏感细胞筛选模型
2.β-内酰胺类化合物的细胞筛选模型
3.β-内酰胺酶抑制剂的细胞筛选模型
4.作用于细胞壁合成的药物筛选模型
5.细胞膜抑制的筛选模型
6.抗代谢药物的筛选模型
二.体外分子筛选模型
1.抗生素钝化酶靶分子模型
2.受体靶分子模型
3.正常酶靶分子筛选模型
https://www.doczj.com/doc/003370425.html,cDNA靶分子筛选模型
第三章微生物药物的发酵生产技术
第一节微生物药物工业生产菌种
一.药物生产菌株
注意两个基本因素：即生产菌株的产物合成潜能和产物合成的稳定性。
在药物开发中首要步骤之一是高药物合成水平：提高菌株生产产物的能力和优化产物发酵合成的条件即药物产生菌由实验室到生产的开发。
二.生产菌株的筛选
影响菌株发酵合成药物的因素主要有两个方面：一个是菌株的纯度，二是菌株的产物合成水平。
（一）生产菌株的纯化
工业生产菌株应能满足下列要求：1.能够产生较高浓度的目标产物2.微生物药物工业发酵中高浓度产物一般是胞外产物。3.产物便于分离提取4.能利用易得廉价原料5.不致病，不产生内毒素6.发热量低，需氧低，具备适中的发酵温度和细胞形态，即发酵条件较温和。7.容易进行代谢调控。
（二）理化诱变及筛选
1.理化诱变
理化诱变方案的设计中有四个方面的问题需要考虑:细胞的准备、诱变剂的选择、诱变处理的效率和突变株的分离。
2.随机筛选
经过突变后获得的大量突变株需要有效的筛选。随机筛选时最经典的筛选方法。
3.理性筛选
理性筛选是在大量诱变的细胞基础上，应用可以促进提生产高率潜在因素的筛选技术来获取高产突变株。
（三）生产菌株基因重组改良
基因重组可以将目标基因同时转移到一个菌株中。一些有益的性状可以再生产菌株中同时获得，二无益的性状能够被驯化消失。
1.自然繁殖系统
2.原生质融合
3.基因工程
三.生产种子的制备
菌种扩大培养的目的就是为每次发酵提供相当数量的代谢旺盛的种子，以利于缩短发酵时间，提高发酵罐利用率，并减少染菌的机会。
（一）生产菌种的保藏制备
生产菌种保藏制备的目的是在尽可能长的时间内保存菌株的活性，并要求能够保持生产菌株的遗传性状稳定性。微生物菌种保藏的五个基本原则是：低营养、干燥、缺氧、低温和密封。（二）实验室种子的制备
1.斜面菌种制备
经常使用的菌株通常可以采用斜面制备短期存放的菌种。斜面菌种要求丰富的孢子或营养菌
体细胞。制备斜面菌种的斜面要求：斜面应软硬适中，光滑，表面无游离水，无污染，斜面长超过试管或茄型瓶长度2/3。
2.米孢子的制备
影响米孢子质量的因素有：米的质量-用优质品种、新米；米的湿度-以灭菌后不结块为准；营养液成分等。
3.摇瓶种子的制备
摇瓶种子提供的通常是丰富的营养菌体细胞。要求无污染、生产力高、菌体浓度高、处于生长阶段。
（三）种子罐种子的制备
种子罐种子制备仍然以生长营养菌体为目的，是进入发酵前的最后一个细胞扩增阶段。
第二节药物生产菌的生长和产物合成
一.药物生产菌的营养需求和培养基配制
在开发天然培养基时，应考虑：1.新选微生物及其工艺的特殊营养需求;2.为保持培养基成分稳定，改善储藏和加工条件3.原料的性质及配制、灭菌、发酵条件对产物提取的影响4.培养基及价格等。
微生物利用碳源的能力大致的趋势是：己糖>双糖>戊糖>多糖
二.影响微生物生长和产物合成的环境因子
1.温度
2.压力和溶氧
3.剪切力
4.PH
5.水活性
6.基质和产物的浓度
三.微生物的生长与产物的合成
（1）生长偶联型（2）部分生长偶联型（3）非生长偶联型
1.生长速率对产物合成的影响
2.菌体生长量对产物合成的影响
第三节微生物次级代谢产物发酵生产的优化和控制
一.代谢调控和条件优化
（一）代谢调控
微生物初级代谢物和次级代谢物合成调控的主要机制都是阻X酶合成或抑制酶的活性。1.碳源阻X2.氨源调控3.磷酸盐控制4.自控因子和多效因子5.产物反馈抑制
（二）条件优化
1.摇瓶发酵
2.小规模发酵试验
3.工艺放大
二.药物的发酵技术
1.搅拌式发酵罐
2.补料分批发酵
3.发酵培养养基的组成
三.生产过程及参数控制
1.种子
2.培养基
3.温度
4.通气和搅拌
5.泡沫
6.染菌的控制
第四节.微生物药物的分离提取
一.提取的过程和原则
1.发酵液的预处理和固液分离
2.提取（分离浓缩）
3.精制（纯化）
分离提取中应该尊从如下的原则：
1.操作时间应尽可能的短
2.操作温度一般要低
3.分离纯化操作应在药物性质许可的PH范
围内4.经常清洗消毒，避免杂君德污染5.如果是注射用药物，精制和成品阶段应保证无菌操作。
二.提取纯化的基本方法
1.吸附法利用适当的吸附法在一定的PH条件下，使发酵液中的目的产物被吸附，然后改
变PH，以适当的洗脱剂将产物洗下。
2.沉淀法利用某些微生物代谢产物的两性性质，使其在等电点时沉淀，或在一定PH条件
下，与酸碱盐形成不溶或几乎不溶或几乎不溶的复盐。
3.溶剂萃取法利用微生物药物在水和水不互溶的有机溶剂中的溶解性的差异，将药物从
一种液体转移到另一种液体中，从而达到浓缩和提纯的目的。
4.离子交换法利用某些微生物药物能够解离成阴离子或阳离子的特性，通过离子交换树
脂的选择性交换，实现产物的分离。
三.微生物药物提取方法的选择
1.产品的基本理化性能
2.化合物的稳定性
第五节废弃物的综合利用和环境保护
一.菌渣的治理和综合利用
添加某些无机盐后做成复合肥料使用。
二.废水的治理与综合利用
微生物制药工业废水处理的理化方法：X沉淀、吸附、气浮、焚烧和反X
第四章基因工程药物技术
第一节基因工程药物
基因工程药物就其本身而言，是利用基因工程手段来研究生产的药物
一.胰岛素
胰岛素是一种多肽激素，在维持血糖原、脂肪、某些氨基酸和蛋白质的合成，细胞内多代谢途径的调节与控制等方面都有重要作用。
二.胰岛素样生长因子
胰岛素样生长因子是一类结构不均一的多肽激素。
三.白细胞介素
白细胞介素是一类细胞因子，主要是由淋巴细胞在免疫应答过程中产生，也可以主要由特异性细胞产生。
1.白细胞介素2
人的白细胞介素2是由133个氨基酸残基组成的糖蛋白单体。
2.白细胞介素6
白细胞介素6是由多种细胞产生的一种多功能细胞因子。
四.纤溶酶原激活剂
尿激酶和链激酶是最早用于临床的纤溶酶原激活剂
五.人生长激素
人生激素是人的垂体腺前叶嗜酸细胞分泌的一种非糖基化多肽激素。
六.肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子是由抗原激活巨噬细胞产生的一种细胞因子。
七.促红细胞生成素
促红细胞生成素是合成血红细胞的主要刺激因子，也是调节和维持血液循环中血红细胞生理水平的主要刺激。
八.心钠素
心钠素是1983年发现的一种心房多肽激素，主要存在于心房组织心肌细胞的分泌颗粒中。第二节基因工程药物的表达
基因工程又称重组DNA技术，是将外源基因通过体外重组的地方操作后导入受体细胞内，使该基因能在宿主细胞内复制、转录、翻译表达的操作。
一.药物基因的分离
1cDNA文库2.直接从特定的mRNA分离基因3.从蛋白质分离编码基因4.基因的化学合成
5.RT-PCR分离基因
二.表达载体
表达型载体应该具备如下的性质：（1）能够在宿主细胞中大量复制，即属于松弛型复制控制的质粒，或可以大量拷贝的噬菌体（2）有稳定的选择标记，能够通过简便的筛选（3）高效表达的启动子，大量产物的合成（4）适宜的限制酶切位点，在载体上单一的限制性内切酶位点越多越好。（5）适宜的融合片段，便于产物的纯化（6）外源基因的插入不破坏载体本身的复制（7）适宜的大小，以便携带外源DNA，提高转化效率，并便于目的基因编码产物的提取（8）在细胞内稳定性高，保持重组质粒在宿主中的存在等。
1.原核宿主载体
2.真核宿主载体
三.工具酶
在基因工程技术操作中离不开工具酶，一般包括DNA限制性内切酶、DNA连接酶、末端转移酶、反向转录酶等。
1.限制性内切酶
2.DNA连接酶
3.末端转移酶
4.DNA聚合酶
5.反向转录酶
6.基因的体外重
组
四.宿主和重组子筛选
将质粒和染色体DNA导入受体细胞称为转化，将噬菌体DNA导入受体细胞称为转染
1.原核生物
2.真核宿主
五.产物的高效表达
1.表达系统
2.转录翻译
3.产物的稳定和活性
第三节基因工程药物的生产
药物的生产有如下几方面的特点：1.是外源蛋白在宿主细胞内的异源表达，不同于微生物的天然次级代谢产物2.由于是蛋白质产物，所以也不同于种类多样的次级代谢产物。3.合成途径简单，没有复杂的多酶系统4.产物的积累方式不同于次级代谢产物主要是胞内积累，即使是分泌型的通常也主要在细胞周质中积累 5.产物在胞内积累通常是内涵体的形式 6.分离纯化相对于次级代谢产物而言药简单、一致7.产物分离纯化后可能没有活性，需要进一步的复性，等等。
一.发酵生产
二.提纯和复性
第五章疫苗技术
疫苗是一种通过抗原诱发机体产生特异性免疫反应以预防和治疗病或达特定医学目的的生物制剂。
第一节疫苗的作用机制和种类
疫苗根据组成主要有三种类型：活体疫苗是指能够在宿主或者感染细胞申繁殖的微生物构成的疫苗；亚单位疫苗或灭活疫苗则是一类在宿主中不能复制的免疫原；核酸疫苗则是由核酸直接构成的疫苗在细胞中可以表达出疫苗抗原。
第二节疫苗制备技术
一.活体疫苗制备
1.体外减毒制备
2.温度敏感突变制备
3.变种制备
4.重配制备
5.重组制备
二.灭活疫苗和亚单位制备
灭活疫苗由于其在宿主体内不能繁殖而具有一定的优势。
1.灭活全细菌疫苗
2.灭活全病毒疫苗
3.基于蛋白的亚单位疫苗
4.基于肽的亚单位疫苗
5.
以多糖为基础的亚单位疫苗6.抗独特型疫苗
三.核酸疫苗制备
核酸疫苗或称基因疫苗是指使用能够表达抗原蛋白的基因即核酸制成的疫苗。
四.四.重组载体
有些病原体，除了自身可成为疫苗外，还可以通过重组手段，被制备成其他基因的表达载体，从而成为重组疫苗。
五.五疫苗佐剂
免疫佐剂的作用机理包括：提高疫苗抗原的生物学和免疫学半衰期，促进抗原呈递到抗原递呈细胞，促进抗原递呈细胞对抗原的加工和递呈，诱导免疫调节因子的产生。
第三节几种重要疾病疫苗的研究进展
一.艾滋病疫苗
二.结核菌疫苗
三.幽门螺杆菌疫苗
四.肝炎疫苗
五.嗜血流感杆菌疫苗
第六章次级代谢产物合成的基因改造
第一节次级代谢产物合成的途径及其调控
一.次级代谢产物的合成
第一类反应是由初级代谢物转化成生物合成的中间体。
第二类反应时聚合
第三类反应时对合成的化合物座进一步修饰。
二.次级代谢产物合成的研究
三.次级代谢工程
对药物产生菌改造的主要目的一方面是提高和稳定目的化合物的产量，另一方面是产生新的化合物。
有关基因的获得可以采取如下的方法：以一株不产生目的产物的突变株为转化的宿主用鸟枪克隆法建立表达文库，筛选能够产生目标产物的克隆。
第二节聚酮和非核糖体肽类化合物
一.聚酮类化合物
聚酮类化合物事由简单的小分子经过缩合而成的复杂次级代谢产物。
1.聚酮类化合物的生物合成
2.聚酮类化合物的分子改造
二.非核糖体肽
非核糖体肽是一类主要由氨基酸和特殊的或修饰过的氨基酸组成的小分子化合物，是由多酶复合体通过一种硫氢模板机制催化合成的。
1.非核糖体肽的生物合成
2.非核糖体肽合成的分子改造
三组合生物合成
因此组合也是有限度的，组合后产生的不同产物对宿主可能有毒性；复合体巨大得基因族的表达也是一个极大的挑战。
第三节多酶复合体的异源表达
已克隆和测序基因数据的爆炸性增长需要大量异源基因表达的方法。
一、影响聚酮类化合物异源表达的因素
1.翻译后修饰
2.底物的利用
3.其他的分子因素
4.跨膜运输蛋白
5.聚酮类化合物的修饰
三.聚酮异源表达的候选宿主
1.天蓝色链霉菌
2.大肠杆菌
3.其他的放线菌
4.其他细菌
5.真菌
第七章药物微生物基因组技术
第一节微生物基因组的研究
一.微生物基因组学
1.特征性基因
2.表达序列标签
3.单核苷酸多态性
4.基因表达
5.蛋白质组学
二.病原微生物基因组
1.至病基因和药物靶位
2.致病菌的生物学和生理学研究
三.药源微生物基因组
第二节基于基因组研究的药物开发
一.药物靶筛选
1.比较基因组技术
2.DNA微列阵技术
3.蛋白质技术
4.特征标记突变技术
5.未知蛋白分析
技术6.疫苗的研制
二.药物微生物基因组技术的其他方面
1.新的诊断方法。
2.药源基因组开发药物。
药物微生物 一.药源微生物 药物的来源无外乎化学合成、生物合成，以及化学半合成。 微生物作为天然药物的资源已经完全显露出它的优势： 首先，微生物种类繁多，并且生活环境条件复杂多样，从而使得微生物在生理代谢上和遗传上存在着其他生物类群无法比拟的多多样性，其生活过程中产生的代谢产物也因此多种多样，为我们寻找药物提供了充分的可能性。 其次，微生物生长快速，并且可以进行大规模的工业化生产。 第三，微生物的遗传背景简单，易于利用各种遗传突变手段，改变微生物的代谢途径和调控方式，使得各种微量的药用成分能够大量合成，开发价廉物美的药物 第四，药物的疗效包括两个方面，一是治疗疾病的效果，二是药物的毒性大小。 1.微生物的多样性 细菌真菌藻类植物动物 2.药源微生物 （1）放射菌（链霉菌庆大霉素） （2）细菌 （3）真菌 二.药用微生物 药用微生物通常是指传统中药（汉方药）中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。 三.基因工程菌 基因工程微生物的应用主要要求是：一个适宜外源基因操作的载体系统和一个适宜外源基因活性产物表达的宿主系统。 第二节微生物药物 在医药用微生物中，最重要的是药源微生物。一方面是由于大量的药物来自微生物的天然产物，另一方面，即使是药用微生物，其有效部位也是各种微生物的代谢产物。 一．初级代谢和次级代谢
从表中可以得出次级代谢产物合成的特点：1.次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；2.初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体；3.合成反应常包括聚合作用和修饰；4.次级代谢产物分泌胞外；5.合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。 次级代谢产物可能的合成理由是：1.食物储备；2.拮抗作用；3.次级代谢过程的重要性；4.诱导产生菌的细胞分化；5.诱导其他生物的细胞分化。 将次级代谢系统按如下方式进行分类（1）I 级反应 在这一步反应中，初级代谢物被转化为次级代谢合成的中间体。 这类反应根据其相关的初级代谢途径可以进一步划分，如氨基酸的合成和代谢、核苷酸的代谢、糖的转化或辅酶的合成。（2）II 级反应 这是一类缩合反应，相近的小分子单元被聚合成大分子（1）乙酸-丙二酸单元的缩合（2）氨基酸的缩合 二.次要组分 通常是主要产物的同系物，但是在有些列子中它们会呈现不同的结构类型。 三.微生物药物的定义 微生物药物通常来源于微生物的次级代谢产物，但并不是所有的微生物次级代谢产物都可以作为药物。 抗生素是指能够以低浓度仰制其他微生物生长的低分子量的微生物代谢物。 低分子量的微生物代谢物：指的是在大多数情况下抗生素的相对分子质量为几千以内，而酶以及其他复杂蛋白质分子尽管可能具有抗微生物活性，却不认为是抗生素。 人们所说的抗生素还包括由天然产物经化学修饰后的产物，即半合成抗生素 一个狭义的微生物药物的定义为：微生物在其生命活动过程中产生的能以及低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。 微生物药物的广义定义为：能以低浓度有选择的抑制或影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢。 四.微生物药物的几个相关基本概念 （1）最小抑制浓度 （MIC ）这是药物活性测定常用的参数。 （2）抑制谱 药物能够选择性抑制/影响（即MIC 值较低）的生物或生物分子的范围。抗菌药物的抑制谱是指选择性抑制微生物的范围，抗肿瘤药物的抑制谱是指选择性抑制肿瘤细胞的范围等， （3）药物活性 是指药物对病原体作用的强弱 （4）毒性 药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常半致死剂量（50LD ）表示。 （5）化疗指数 判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。 ((= (C CI T 明显疗效的最低给药剂量） 化疗指数）治疗对象对药物不呈明显毒性反应的最大耐受剂量） （6）抑制曲线 药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线，如抑菌曲线。 （7）药物敏感性 药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。 （8）药物的相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。 五.微生物药物的命名 一般有以下几种命名药物的方法： （1） 根据产生药物的微生物分类命名 如青霉素 链霉素等。 （2） 根据结构类型的特征命名 常常是一族药物，如四环素类药物、氯霉素药物等。 （3） 根据地名或纪念意义而命名 如井冈霉素、土霉素、制霉菌素等。
抗微生物药大总结 药学专业知识二·抗生素部分总结1—首选（29，TANG） 口诀1-TANG.青霉素首选 废草溶了长葡萄，白炭破气也能好。勾搭梅毒回归热，青霉素都能治疗。 口诀2-TANG. 红霉素作用百支空军都选红，衣服淋湿也勇猛。 139
口诀3-TANG.抗真菌药名称和首选奶粉浅黄色，水井一定深。 首选： 念珠菌首选氟康唑：打坐念佛。 曲霉菌首选伏立康唑：屈服。 隐球菌病：隐藏两胞胎，然后氟康唑 组织胞浆菌病：组织两面性，伊曲防复发。 口诀4-TANG.抗疟药——乙胺预防伯氨传，氯喹青青发作管
药学专业知识二·抗生素部分总结2 ——典型不良反应（29，TANG） 口诀5-TANG.氨基糖苷类不良反应 耳毒肾毒肌肉毒，过敏仅次青霉素。 140 [口诀TANG——硝基咪唑呋喃唑，双双把头都染绿。 口诀6-TANG.红霉素的不良反应 红霉素类伤胃肠，心肝儿中毒耳受伤。
口诀7-TANG. 四环素类临床应用及不良反应 四环素，治四体，衣支螺立最好记。 普通细菌不能用，霍乱布鲁鼠和兔。 胃肠反应肝受伤，二重感染牙齿黄。 前庭反应光过敏，孕妇儿童徒悲伤。口诀8-TANG. 多肽类药名及不良反应 万古去甲来替考， 杆菌肽多黏菌素。 多黏阴杆余阳性， 140 脖子红了耳肾毒。
口诀9-TANG.氟喹诺酮类不良反应 沙星会把跟腱伤，不满十八不要尝。 血糖乱了心中毒，精神失常怕见光！ 口诀10-TANG.氯霉素类不良反应 绿骨灰，多恐怖！ 口诀11-TANG.磺胺类不良反应 磺胺最爱跟甲氧，双剑合璧作用大。141 过敏反应最常见，伤肾喝水碱来帮。 抑制骨髓肝中毒，光敏反应切莫忘。
微生物制药的研究进展 姓名：李青嵘 班级：生工102 学号：
摘要 本文通过对历史文献的检索，从微生物生产维生素，微生物生产多价不饱和脂肪酸，微生物生产抗生素，微生物生产抗癌物质，微生物生产医用酶制剂等五个方面综述了微生物制药的研究进展。 关键词：微生物，制药，发酵工程 1.前言 随着生物技术的迅猛发展，在医药领域的许多方面取得了巨大的进展.，其中采用微生物制药，具有生产工艺简单，生产成本低廉，产品产量高，产品纯度高，可大规模工业化生产等优势，同样得到了巨大的发展。从传统工艺，如利用发酵工程生产抗生素、酶制剂以及B-胡萝卜素等；到现今的利用转基因技术生产干扰素、胰岛素、生长因子等几十种新药和疫苗。本文着重综述了微生物的发酵工程在医药研究和生产中应用的最近进展，主要包括生产维生素、多价不饱和脂肪酸、抗生素、抗癌物质医用酶制剂等五个方面。 2.研究内容 2.1.微生物生产维生素 维生素是六大生命要素之一, 为整个生命活动所必需。β-胡萝卜素、VC、VE是目前应用最为广泛，效果最为显著的三种维生素，它们的作用分别是：β-胡萝卜素是强力抗氧化剂, 有抑制癌细胞增殖和提高机体免疫力等作用。V C 和V E 均是抗氧化剂, 前者可阻止、破坏自由基形成，还具有激活免疫系统细胞的活力，刺激机体产生干扰素以抵御外来侵染因子。至于VE可产生抗体，增强机体免疫力。目前，上述的“三素”以实现了微生物工业化生产。 目前，β-胡萝卜素主要是由三孢布拉霉菌生产，在1998年，陈涛等[1]已经针对三孢布拉霉菌的特点，优化发酵工艺，在3M3的发酵罐中发酵120h，生产的β-胡萝卜素产量已达到1146.5mg/L。虽然，传统的工艺生产β-胡萝卜素的产量高，生产周期比较短，但是传统的工艺复杂，成本过高，不利于大规模工业化生产。故,目前许多课题组专注于开发新的生产β-胡萝卜素的菌种或改进传统工艺。据近年所发表的期刊文献，目前，采用红酵母发酵生产β-胡萝卜素是一种工艺简单，成本低廉的方法，虽然在产量方面较传统方法的低很多，但是该方法仍具有很大的发展潜力。何海燕等[2]采用粘红酵母R3-35摇瓶发酵84h，生产的β-胡萝
微生物药物研究进展与发展趋势 摘要：微生物药物作为广泛使用的临床药物具有重要的地位。尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异方面具有不可替代的作用。自1929年青霉素被发现后20世纪4年代以来，已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗、肿瘤化疗、降血脂以及器官移植康排异反应。总体上，由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了15年。广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产总值的50%。 1功能基因组学研究为创新微生物药物提供更多的药物靶标。 随着人类基因组学和微生物学要就的深入，近期将有5000个功能基因或蛋白被认为是潜在的药物靶标，是20世纪末已经确定的药物靶点的10倍以上，这为微生物新药的筛选与发展奠定了更广阔的基础。具不完全统计，截止2009年，世界范围内已有2500种以上的病毒，582种细菌，100多种的真菌的基因组完成测序。与此同时，蛋白基因组学研究正在兴起，2002-2005年我国科学家领衔的“人类肝脏蛋白组学计划”，鉴定和发现了一大批有重要功能的蛋白质，构建了大规模的蛋白中数据库，系统测定了一部分人类重大疾病相关的蛋白质结构，全面系统的解析出108个独立蛋白质三维结构，发现了一批潜在的药物作用靶标，制备了国际上最大规模的蛋白质单克隆抗体库。 作为病原微生物来讲，功能基因组研究成果为微生物必须基因和治病基因的确定提供了前提。对于一般的病毒来讲，其整个基因组可
以编码10个左右的蛋白基因，其中有4~6个功能蛋白可作为药物靶标，如再加上特定的病毒的细胞辅助蛋白，可有10个以上的药物靶标。真菌的基因组在2、5-81、5mb，作为真核生物，其许多蛋白质是保守的，在生物的进化当中被保留下来，另一些蛋白在进化中被遗弃了，并代之以新的蛋白基因。通过与人类功能基因的比较，找出真菌必需的和与人类有差异的基因与蛋白，对医疗上重要真菌基因组的分析有可能抗真菌药物靶标。 2高通量药物筛选在微生物药物早期发现的应用，加速了苗头化合物的获得。 从土壤微生物中筛选抗生素，是现代规模化药物筛选的开端，随着高通量技术的发展，利用微生物发酵产物粗提品的药物筛选，由于重复性较差，活性成分纯化的难度大，限制了创新微生物药物筛选的速度和成功率，也是大的药物公司更倾向于利用组合化学制备的大规模化合物库的高通量药物筛选。虽然筛选效率大大提高，但得势不得利，其获得新的化学实体的数量并没有显著提高，而且随着新药标准的提高，新的化学实体反而成下降趋势。因此，天然药物作为创新药物的筛选资源再度受到重视。而微生物次级代谢产物的相对于动植物次级代谢产物来讲，具有更易开发利用，不不破坏生态环境，可通过发酵大量获得和易于采用生物技术等优点。高通量微生物药物筛选模型已达150种，年筛选量已由“十五”期间的20万样次，发展到“十一五”期间的100万样次。就微生物药物的筛选规模和水平来讲，我国的创新微生物药物筛选已达到国际先进水平。
抗微生物药物概论 化学治疗（化疗）——是指针对所有病原体的药物治疗，病原体包括微生物、寄生虫及肿瘤细胞。
抗微生物药物概论 一、抗微生物药的常用术语 1.抗菌谱：指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱抗菌药和窄谱抗菌药； 2.抑菌药：抑制细菌生长繁殖能力的抗菌药物； 3.杀菌药：抑制细菌生长繁殖且有杀灭细菌作用的抗菌药物。 4.化疗指数（CI） 化疗药物安全性评价的指标——化疗指数高表明药物的毒性低、疗效高，使用药物安全度大。 化疗指数＝LD50/ED50或LD5/ED95 注意：化疗指数高者并不是绝对安全，如青霉素几乎无毒性，但可引起过敏性休克。 5.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭微生物的能力。 评价抗菌活性的指标： ——最低抑菌浓度（MIC） ——最低杀菌浓度（MBC） 6.抗生素后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 二、抗菌药物的作用机制
三、抗菌药物分类 抗生素 ●β–内酰胺类 ●大环内酯类 ●林可霉素类 ●多肽类 ●氨基糖苷类 ●四环素类 ●氯霉素类 ●其他… 人工合成抗菌药 ◆喹诺酮类 ◆磺胺类 四、细菌耐药性（抗药性） ——系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。 （一）细菌耐药性种类 1.固有耐药性 2.获得耐药性 1.固有耐药性 ——是指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，也称天然耐药性。 原因：固有耐药性是由细菌种属特性决定的，如：革兰阴性菌具有外膜通透性屏障，决定了这类细菌对多种药物不敏感。 2.获得耐药性 ——是指由于细菌DNA的改变导致其获得了耐药性的表型。 获得耐药性发生有三种因素。 ①染色体突变； ②质粒介导的耐药性； ③转座因子介导的耐药性。 （二）多药耐药性（MDR） 是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗菌药物也具有耐药性。
微生物发酵中药的相关调查 中药发酵制药技术是在继承中药炮制学发酵法的基础上,吸取了微生态学研究成果,结合现代生物工程的发酵技术而形成的高科技中药制药新技术,是从中药(天然 药物) 制药方面寻找药物的新疗效。传统的中药发酵多是在天然的条件下进行的, 而现在的中药发酵制药技术是在充分吸收了近代微生态学、生物工程学的研究成果 而逐渐形成的。其先进发酵工艺特点是:以优选的有益菌群中的一种或几种、一株 或几株益生菌作为菌种,加入中药提取液中,再按照现代发酵工艺制成产品,它是一 种含有中药活性成分、菌体及其代谢产物的全组分发酵液的新型中药发酵加工制剂。 一、微生物发酵中药的应用历史 早在千余年前,我国已开始用发酵方法制药,直到现在临床仍在应用的发酵(制品) 中药有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等,其工艺均为固体发酵。 1、微生物发酵中药中所应用到的很多微生物是药用真菌或者含有真菌的混合菌群，其中药用真菌很多本身作为中药来应用。因此一定意义上讲，中药与微生物，特别 是与一些药用真菌具有密切的联系。 早在东汉年间《神龙本草经》中，就有灵芝、茯苓、猪苓、雷丸等药用真菌分 别列项论述，这些药物至今沿用不衰。 2、微生物发酵中药应用历史悠久，也是传统中药加工炮制的重要方法之一，一般 主要是起到中药复合炮制的作用。而且很多发酵之后的药物在临床应用上取得了较 好效果。 微生物发酵中药在中医药应用中得到了很大的体现。如片仔癀的主要成分是三 七的微生物发酵物；神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鲜青蒿、鲜苍耳、鲜辣蓼按一 定比例混匀后经发酵而成的曲剂。 3、某些传统的微生物制剂一直使用至今，其中以不同中药作为辅料，采用微生物 处理后自身成为发酵物组成的一部分，如半夏炮制，神曲制备等。同时随着历史的 发展，微生物发酵中药的应用也在不断变化。 半夏在整个炮制过程中使用到了一些中药，最终形成具有一定功效的以半夏为 主要组成部分的中药炮制品。半夏至汉代始用汤洗去毒，即为炮制品。南北朝时增 加生姜制、热汤洗、白芥子末制、头醋制等炮制品。唐代增加姜汁制，宋代增加麸炒、热洒炒、酸浆浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、猪苓制、白矾制、萝卜制、 姜矾牙皂制和半夏曲。金之时期，增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加盐水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、猪胆汁炒、皂荚白矾姜汁竹 沥制，有仙半夏和法半夏。由此可见，半夏的炮制方法繁多，而且种类各异，如仙 半夏、半夏曲等，已经成为含半夏的一个复方 二、微生物发酵中药的研究现状 中药发酵研究开始于80 年代,但仅是对真菌类自身发酵的研究,如灵芝菌丝体、冬虫夏草菌丝体、槐耳发酵等,大都是单一发酵。虽有报道加入中药,但也仅是将中 药当做菌丝体发酵的菌质,同时研究发现,含有中药的菌质对原发酵物的功效有影响,只是未见深入研究。目前,已有学者呼吁中药发酵制药可按新药审批办法规定开发新药。同时也开展了另一项研究,即生物转化,我们认为它与中药发酵是密不可分的 1、利用中药为培养基的组成部分，构建药性菌质，比较发酵前后中药相关成分的
抗微生物药物概论 第七篇化学治疗药 抗微生物药物概论 喹诺酮类、磺胺类及其它合成抗菌药物 β-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林可霉素及其它抗生素 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素 四环素类及氯霉素类 抗真菌药与抗病毒药 抗结核病药和抗麻风病药 抗疟药 抗阿米巴病药及抗滴虫病药 抗血吸虫和抗丝虫病药 抗肠道蠕虫病药 抗肿瘤药 抗微生物药物概论 化学治疗（化疗）——是指针对所有病原体的药物治疗，病原体包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞。 一、抗微生物药的常用术语 1.抗菌谱：指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱抗菌药和窄谱抗菌药。 2.抑菌药：抑制细菌生长繁殖能力的抗菌药物。 3.杀菌药：抑制细菌生长繁殖且有杀灭细菌作用的抗菌药物。 4.化疗指数（CI）
化疗药物安全性评价的指标——化疗指数高表明药物的毒性低、疗效高，使用药物安全度大。 化疗指数=LD50/ ED50或 LD5/ ED95 注意：化疗指数高者并不是绝对安全，如青霉素几乎无毒性，但可引起过敏性休克。 5.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭微生物的能力。 评价抗菌活性的指标： ——最低抑菌浓度（MIC） ——最低杀菌浓度（MBC） 6.抗生素后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 二、抗菌药物的作用机制 三、抗菌药物分类 抗生素 β–内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类 氨基糖苷类 四环素类 氯霉素类 其他… 人工合成抗菌药
喹诺酮类 磺胺类 四、细菌耐药性（抗药性） ——系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。 （一）细菌耐药性种类 1.固有耐药性 2.获得耐药性 1.固有耐药性 ——是指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，也称天然耐药性。 原因：固有耐药性是由细菌种属特性决定的，如：革兰阴性菌具有外膜通透性屏障，决定了这类细菌对多种药物不敏感。 2.获得耐药性 ——是指由于细菌DNA的改变导致其获得了耐药性的表型。 获得耐药性发生有三种因素。 ①染色体突变； ②质粒介导的耐药性； ③转座因子介导的耐药性。 （二）多药耐药性（MDR） 是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗菌药物也具有耐药性。 多药耐药性是导致抗感染药物治疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。 细菌的多药耐药性主要与内酰胺酶的变异有关。 （三）细菌耐药性产生的机制 1.药物不能到达其靶位 ①细菌降低外膜的通透性 ——药物不能进入细胞内 ②加强主动排出系统 ——降低药物在菌体内浓度 2.菌体内靶位结构的改变 3.细菌所产生的酶使药物失活（产生灭活酶） 4.代谢拮抗物形成增多 五、抗生素的合理应用 （一）抗菌药临床应用的基本原则 1.诊断为细菌感染者，方有指征使用抗菌药物 2.尽早查明病原菌，根据病原种类及药敏试验结果选用抗菌药物 3.按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择用药 4.制定合理的给药方案
最近几年来，头孢菌素类抗生素不断问世，但是第一、二、三和四代头孢菌素的抗菌作用与特点亦各异，为了使临床更好和更合理的使用头孢菌素类抗生素，本文重点介绍了头孢呋辛的一些临床应用情况。 头孢呋辛（cefuroxime）为第二代头孢菌素，临床上常使用的片剂是头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)，注射剂为头孢呋辛钠(cefuroxime sodium)。头孢呋辛对大多数革兰阳性和阴性菌以及部分厌氧菌疗效显著，甚至对耐甲氧西林的产酶株也有一定的效果。同时药物不良反应较低，不仅在临床用于抗感染的治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。 1.作用机制与抗菌谱 头孢呋辛作为头孢类抗菌素，主要以共价键的形式结合于细菌转肽酶和羧肽酶，从而通过抑制细胞壁合成，引起细菌细胞壁破损缺陷，导致细菌的死亡。由于它优先抑制青霉素结合蛋白-3（PBP3），在细胞增殖期抑制交联壁的生成，所以它对繁殖期细菌更为有效。 头孢呋辛钠是水溶性的、静脉滴注给药，其7位侧链上接甲肟基，这一特殊的化学结构大大增强了β-内酰胺环母核对酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性。头孢呋辛酯是头孢呋辛口服有效的前体药物（1-醋酸乙酯），口服后被胃肠道吸收，经肠粘膜或血中非特异性酯酶水解后释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用。 头孢呋辛对革兰阳性菌及绝大多数革兰阴性菌有较强的抗菌活性。它对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素者）、表皮葡萄球菌、流感杆菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、奈瑟球菌属（包括产β-内酰胺酶者）、克雷白菌属、肠杆菌属、志贺菌及百日咳杆菌等，有很强的抗菌作用。对普通变形杆菌、脆弱拟杆菌有中等强度抗菌作用，但对绿脓杆菌无效。 头孢呋辛酯体外抗菌活性的研究显示[1]，头孢呋辛酯对甲氧西林敏感的金葡菌、表葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、莫氏卡他球菌及大肠杆菌和痢疾志贺氏菌等，敏感率均在90%以上；对于甲氧西林耐药的金葡菌和链球菌，以及肠球菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌和不动杆菌等其MIC90值多介于32～128mg.L-1之间，见表1。 2.药代动力学特征 头孢呋辛具有良好的药代动力学特征，体内吸收良好，组织分布广泛。张婴元[2]等人报道：8名健康志愿者，年龄20～43岁，平均体重55.81kg，每日分3次给药每次头孢呋辛钠0.75g，分别采用肌肉注射；静脉推注（5%葡萄糖溶液40ml稀释后10min内注完）；静脉滴注0.75g（溶于5%葡萄糖溶液100ml于30min内滴注完）。每次给药后分别于不同时间采取血、尿标本，采用微生物琼脂弥散法测定血、尿药物浓度。血药数据经计算机拟合，进行药代动力学参数计算。结果表明：头孢呋辛钠静注及静滴0.75g后血药峰浓度分别为32.14，89.06和63.11mg.L-1。肌注峰浓度于给药后20～45min内到达，平均达峰时间为0.47h，静注与静滴即刻可达峰值浓度。肌注、静注和静滴的消除半衰期（T1/2β）分别为1.48，1.05和1.19h。肌注吸收迅速而完全，生物利用度达98.89%。实验证实各种给药途径的表观分布容积（Vd）为0.34～0.37L.kg-1，资料显示该药可分布于胸水、关节腔液、胆汁、痰液、骨组织，在脑膜炎时可进入脑脊液中，并可分布于房水中。头孢呋辛钠以肌注、静注及静滴给药后，大部份药物以原形自药中排泄，24h内分别排出给药量的91.61%，96.30%和97.66%。肌注后尿中排出较静脉给药略微缓慢，尿峰浓度可达2,000mg.L-1左右，8h后仍可超过50mg.L-1。 8名化脓性脑膜炎新生儿静滴头孢呋辛钠25mg.kg-1后，2h后取50ml脑脊液测定，达峰浓度75.22±12.97mg.L-1，12h后达峰浓度6.95±1.70mg.L-1，消除半衰期3.70±0.37h，表观分布容积0.34±0.05L.kg-1，消除率0.079±0.016kg.h.L-1，脑脊液浓度为4.95±2.8mg.L-1，为同期血药浓度的11±6.1%，表明了头孢呋辛钠在新生儿体内维持有效浓度时间较长，脑
抗微生物药物概论 [基本内容] 化疗、抗菌药物、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数和抗菌后效应等概念。抗菌药物的作用机制。细菌耐药性及其产生机制。抗微生物药物的合理应用。 [基本要求] 掌握：抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数及抗菌后效应的概念；抗菌药物的作用机制。 了解：细菌的耐药性和抗微生物药物的合理应用。 一、基本概念 化学治疗（简称化疗）： 是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、支原体、衣原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病。所用的药物简称化疗药物。 抗菌药物： 由生物包括微生物（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质---抗生素及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。 抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围，分为广谱抗菌药和窄谱抗菌药。 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 抑菌药：仅有抑制病原菌生长、繁殖而无杀灭作用的药物。 最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物。 最低杀菌浓度（MBC）：杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%供试微生物）的最低浓度。化疗指数： 评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与该药对动物的半数有效量（ED50）的比值来表示。 抗菌后效应（PAE）： 当抗菌药物和细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/003370425.html, 微生物药物的研究与开发综述 作者：吴佳新 来源：《现代农业科技》2014年第21期 摘要在临床上，微生物药物是一类应用非常广泛的药物，在抗感染、抗肿瘤、血糖调 节、降血脂及器官移植等临床治疗中发挥着重要的作用。该文对微生物药物的发展历程、特点、资源研究及开发等方面进行了论述。 关键词药物；微生物；放线菌；基因组学；研究；研发 中图分类号 Q939.93 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2014）21-0284-02 在临床药物学研发中，针对中药、化学药物及生物技术药物研究较多，而微生物药物方面的研究并不多。随着微生物次级代谢产物研究的增多，有关微生物新药的开发也越来越多，而且微生物药物还具有条件温和、易工业化生产及污染小等优点，加强微生物类药物研究和开发具有现实意义。 1 微生物药物的发展历程 人类认识微生物的历史悠久，但研究微生物药物的历史并不长，尤其是对微生物次生代谢产物方面的药物研究历史更短，至今不过70年。微生物药物中的青霉素是由英国的细菌学家在1929年发现的，20世纪40年代初学者Chain与Florey将青霉素应用到了临床治疗中。随后，从微生物次生代谢产物中发现了庆大霉素、红霉素、螺旋霉素及林可霉素等药物。随着医药学的发展，人们对疾病分子基础与药物作用机制越来越了解，还能在体外构建各类药物筛选的模型，极大地提升了微生物药物研制。微生物所筛选的生理活性物质中，除了抗生素外，在抗肿瘤用药、免疫抑制剂及酶抑制剂等领域也具有很大的药物开发价值。在近70年的微生物药物研究中，科学家从土壤、动物、植物、海洋中获取微生物，还有些微生物来自高寒、高温及高压等极端环境，而人类对微生物的了解仍然较少，还不到3%，在微生物代谢的产物当中，还存在着大量待开发的药物，需要人们进一步研究与开发。 2 微生物药物的特点 微生物药物是指微生物在生命活动过程中，产生的具有生理活性的次生代谢产物及其衍生物。近些年，随着其微生物次生代谢产物生理活性的研究，微生物中靶位确切的多糖及蛋白分子等活性物质被发现[1-2]。次级代谢产物难以用化学法进行合成，即使能合成也无法有效实现工业生产，若把小分子的物质进行化学修饰之后，可获得含有使用价值更高的微生物药物。与化学药物相比，微生物药物具有以下特点：一是微生物的生长周期较短，易选育菌种，易控制，可经大规模发酵进行工业化生产；二是微生物的来源非常丰富，筛选时不用特别考虑先导
第一章 药物微生物与微生物药物 什么是微生物药物（Microbial Medicines ） 狭义定义为：微生物在其生命过程中产生的，能以极低浓度有选择地抑制或影响其他生物机能的低分子的代谢物。 广义定义为：能以极低浓度抑制或影响其它生物机能的微生物或微生物的代谢物。 三、微生物发酵制药的种类 （1）微生物菌体发酵（2）微生物酶发酵（3）微生物代谢产物发酵（4）微生物转化发酵 一、药物微生物分类 药源微生物：药用微生物：基因工程菌： 二、 微生物作为天然药物资源的优势 ① 微生物多样性 ② 生长快速，可以大规模工业化生产 ③ 微生物遗传背景简单 ④ 微生物代谢产物的多样性为筛选高效低毒的药物提供了可能性。 三、药源微生物 不同的微生物类群，次级代谢产物的形成能力有着巨大的差异。甚至是产生药物较多的种属之间，产物的类型也有着巨大的差异。只有少数的微生物类群是优秀的药物产生菌---药源微生物。因此，药源微生物是药物筛选最重要的来源。 半个多世纪的微生物药物的筛选与开发，为人们提供了大量的各种类型天然化合物，占全部发现的生物活性天然化合物的80%以上。在微生物来源的天然化合物中，70%左右是由放线菌产生的，尤其是链霉菌。但随着筛选工作广泛深入的开展，从放线菌获得新化合物的比例已经降到了不足0.1%。因此，目前微生物药物的筛选已从传统的高产微生物转向新的微生物类群。如中药用微生物、海洋微生物、极端微生物、以及尚未开发或开发不足的新微生物类群。 如下微生物类群，通常都有着或多或少的“光荣的”药物产生历史。 （1）放线菌：目前国际上已经描述和发表的放线菌近60个属，2000多种，放线菌是产生微生物药物最多，也是药物研究最多的生物类群。最重要的是产生链霉素的链霉菌属（Streptomyces ），其次是产生放线菌素和庆大霉素的小单孢菌属（Micromonospora ），产生利福霉素的诺卡氏菌属（Nocardia ）。 （2）细菌：芽胞杆菌属（Bacillus ）和假单胞菌属（Pseudomonas ），产生的主要是肽类，毒性较大，但通过组合生物合成技术，可能经过人工改造获得新型的药物。值得一提的是目前研究较热的粘细菌（Myxobacteria ），重要的药源菌类群。例如能够降解纤维素的纤维堆囊菌，是目前已知的产生生物活性代谢产物的比例最高的生物类群，并且产物结构新颖多样，是很好的药源菌类群。 粘细菌又称子实粘细菌，其生活史包括营养细胞阶段和休眠体（子实体）阶段。营养细胞杆状，包埋在粘液层中，菌体柔软，除缺乏坚硬的细胞壁外，与G-细菌无甚差别。在固体表面或气-液界面滑动。以二横裂方式繁殖。营养细胞发育到一定阶段，在一定位置聚集，并形成由细胞和粘液组成的子实体，肉眼可见。在子实体中细胞变成休眠细胞，称为粘孢子。 （3）真菌：重要的药源真菌主要是青霉属（Penicillium ），曲霉属（Aspergillus ），头孢菌属（Cephalosporium ）的菌株。 传统中药中的大型真菌，如灵芝、虫草等，被称为药用真菌。现代研究表明，药用真菌也是通过产生具有药理活性的代谢产物而起作用，如大分子多糖、小分子萜类、多肽等。 五、药用微生物 （1）传统中药（汉药方）大型药用真菌，如灵芝、虫草。（2）粘细菌的子实体结构部分 （3）各种具有明显药效作用的菌剂，如减毒或灭活的疫苗、益肠道菌剂、农用微生物菌剂。 四、次级代谢产物合成的特点 ① 次级代谢产物多在细胞停止生长以后合成② 初级代谢产物可直接或修饰后成为次级代谢产物合成的前体。 ③ 合成反应包括聚合作用和修饰④ 次级代谢产物分泌胞外⑤ 合成反应受初级代谢影响间接松弛，主要受次级代谢自身系统控制。 六、次要组分 大部分微生物通常能够产生一系列密切相关的次级代谢产物，其中仅有一种或两种是主要的，其余的都是微量组分，这些微量组分即称为次要组分。 在已知的药源微生物中发现未知的次要组分的例子很多，如白霉素、制霉菌素、多粘菌素等 。 次要组分的实际重要性时非常大的，如头孢霉素C 、卡那霉素B 的发现。 次要组分多数是主要产物的结构类似物，少数呈现不同结构 七、微生物药物的几个相关概念 （7）化疗指数（chemotherapeutic index ，CI ）判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。 一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（effective dose, ED50）的比值表示，即CI ＝LD50/ED50；化疗指数愈大，表明药物毒性愈小，相对较安全，但并非绝对安全，如化疗指数高的青霉素可致过敏性休克。 （10）药物相互作用 不同药物同时存在时，将会对各自的活性产生相互的影响。累加作用：相互无关 协同作用：相互促进 拮抗作用：相互抑制 CI= 治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量 明显疗效的最低给药剂量
人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。 一、肠道微生物与药物 许多常用的非抗生素药物会改变微生物群的组成和功能。还有数据表明，肠道微生物群可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性，直接影响个人对特定药物的反应--这一现象现在被称为药用微生物(图1)。肠道微生物群可以通过影响宿主的一般免疫状态来间接影响个体在癌症治疗中对免疫治疗的反应。
图1 肠道微生物群和常用非抗生素药物之间不同相互作用的示意图概述 1.1 影响肠道微生物菌群的内因和外因 基于人类队列的分析表明，肠道生态系统的动态性质反映了宿主与生活方式、饮食、生态和其他因素的复杂相互作用。数以百计的内在和环境因素影响着健康人的肠道菌群，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。在所有的环境因素中，常用药物在肠道生态系统中起着特别重要的作用。 1.2 人群肠道菌群组成与常用药物的相关性研究
人类队列研究报告了特定药物的使用与改变的微生物组成和功能特征之间的关联。荷兰LifeLines- DEEP队列研究报告了42种常用药物中的19种与微生物的相关性。除了抗生素，许多人类靶向的非抗生素药物都与微生物组成的变化有关。与微生物群相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β-受体阻滞剂和ACE抑制剂，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，在比利时佛兰芒队列和TwinsUK队列中也观察到了类似的关联(表1)。 二、影响肠道菌群的常用药物 2.1质子泵抑制剂（PPI） PPIs是世界上最常用的药物之一，用于治疗胃酸相关疾病，以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。尽管药物不良反应(ADR)的相对风险很低，但全球PPI使用者的高数量意味着ADR患者的绝对数量可能仍然很高。来自荷兰的大规模基于人群的研究表明，PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。这项分析表明使用PPI的人高达20%的细菌分类群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S 数据的研究中，也观察到了类似的结果，表明微生物多样性较低，肠道共生体的丰度也较低。 总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。另一项使用了宏基因组测序的研究表明，PPI与24个分类群和133条路径显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。PPIs引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因，因为它使口腔
微生物药物学重点 抗生素的定义（Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。 抗生素的一般定义：“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。 抗生素与抗菌药物的区别：1.完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。 2.而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。 微生物药物：由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。 初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别 1.初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统； 2.初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性； 3.次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用 4.初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。 广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。 天然药物分类 生物制品；生化药物；抗生素；微生物药物；植物药物；中草药；基因工程药物；生物技术药物等 微生物药学研究的内容：微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育
Active Report: SIV疫苗研究进展与HIV疫苗展望 王仲承0930******* 【摘要】 获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)导致的至今无有效疗法的致命性传染病，自它被人类确认以来，已经导致6500万人被感染，其中约250万人死亡。HIV是一种能攻击人体免疫系统的慢病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最终导致艾滋病，患者常因多种复合并发症而死。一直以来，科学家致力于通过研制一款可靠疫苗来阻止或延缓这场“世纪瘟疫”的蔓延。而SIV病毒作为学术界公认的HIV病毒“先祖”，对其可靠疫苗的研究也是今年生物学医学的研究热点。本文意在总结近年来SIV疫苗研究进展和对HIV疫苗未来研究的展望。 【关键词】 AIDS;HIV; SIV;病毒学; 微生物学; 免疫学; 疫苗 【正文】 1 HIV背景介绍 1.1 艾滋病与HIV病毒简介 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(又译：后天性免疫缺陷症候群)，英语缩写AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)，是一种人畜共患疾病，由人体注射感染了“人类免疫缺陷病毒”(HIV, Human Immunodeficiency Virus)(又称艾滋病病毒)所导致的传染病。。HIV 是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种疾病复合感染而死亡。HIV分为两型：HIV-1型和HIV-2型，HIV-1的致病性较HIV-2强，而且已经在全球各个国家蔓延。而HIV-2的毒性较弱一些，仅限于在非洲西海岸传播。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为9年至10年，在发展成艾滋病病人以前，病人外表看上去正常，他们可以没有任何症状地生活和工作很多年，超长的潜伏期使得艾滋病作为一种传染病具备了极强的扩散性。发病后的艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎，念珠菌，肺囊虫等多种病原体引起的严重感染等，后期常常发生恶性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而死亡。
微生物在环境治理方面的应用现状及展望 周江维 （浙江理工大学材料与纺织学院，09包装工程（1）班，杭州310018） 摘要：在我们生活的这个星球上，微生物可以说是无处不在。人类与微生物相处了相当长的一段时间，然而并没有真正重视微生物，直到17世纪显微镜的出现让人类真正观察到了微生物。随着人类观察手段的不断进步，越来越多的微生物走入人类的视野，人类对微生物的认识也不断深化。人类对微生物的深入了解，使得我们能够很好的利用微生物有利的一面避免有害的一面，环境问题作为现代社会一个很突出的问题越来越受到人们的重视，微生物为环境治理带来了新的希望。微生物在环保方面的大有作为离不开对它们进一步的研究，弄清微生物治理环境的原理是进一步利用它们的前提。 关键词：微生物环境治理污染修复现状可持续发展 1、微生物修复技术 1.1 微生物修复的原理 生物修复包括微生物修复、植物修复、菌根修复等，其中微生物修复在众多领域中得到了广泛的应用。微生物修复是指微生物将土壤、地下水和海洋中的有害物质“就地”降解成二氧化碳和水，转化为无毒、无害物质的方法。实际上，大多数环境中都存在着天然微生物降解净化有毒有害污染物质的过程，只是自然条件下的微生物净化速度比较慢，因此能够被广泛应用到环境保护中。微生物修复大多都是在人为的条件下进行的，通过提供氧气，添加各类营养物质，接种经过驯化培养的高效菌株等强化修复过程，迅速去除污染物质，这就是微生物修复的基本原理。 微生物修复技术是指通过微生物的作用清除土壤和水体中的污染物，或是使污染物无害化的过程。它包括自然和人为控制条件下的污染物降级或无害化的过程。 在自然修复的过程（natural attenuation）中，利用土著微生物（indigenous microorganism）的降解能力，但需要以下条件： （1) 有充分和稳定的地下水流； （2) 有微生物可利用的营养物质； （3) 有缓冲pH的能力； （3) 有使代谢能够进行的电子受体。 如果缺少一项条件，将会影响微生物修复的速率和程度。 对于外来化合物，如果污染新近发生，很少会有土著微生物能降解它们，所以需要加入有降解能力的外源微生物（exogenous microorganism）。人为修复工程一般采用有降解能力的外源微生物，用工程化手段来加速生物修复的进程，这种在受控条件下进行的生物修复又称强化生物修复（enhanced bioremediation）或工程化的生物修复（engineered bioremediation）。工程化的生物修复一般采用下列手段来加强修复的速率： （1) 生物刺激（biostimulation）技术，满足土著微生物生长所需要的条件，诸如提供电子受体、供体氧以及营养物等; （2) 生物强化（bioaugmentation）技术需要不断地想污染环境投入外源微生物、酶、其他生长基质或氮、磷无机盐。 1.2 微生物修复技术的分类
微生物学综述 微生物的定义 微生物是包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生动物、显微藻类等在内的一大类生物群体，它个体微小，却与人类生活关系密切。涵盖了有益有害的众多种类，广泛涉及健康、食品、医药、工农业、环保等诸多领域。 微生物的特点 1.体积小，比表面积大。 2.吸收多，转化快。 3.生长旺，繁殖速。 4.适应性强，易变异。 5.分布广，种类多。 微生物工程的应用范围 ⑴医药工业，⑵食品工业，⑶能源工业，⑷化学工业，⑸农业：改造植物基因；生物固氮；工程杀虫菌生物农药；微生物饲料。⑹环境保护等方面。 微生物对发酵也有重大影响。微生物发酵即是指利用微生物，在适宜的条件下，将原料经过特定的代谢途径转化为人类所需要的产物的过程。微生物发酵生产水平主要取决于菌种本身的遗传特性和培养条件。酒类，醋酱，油，酸奶，面包面包，各类罐头，各种果汁，啤酒，饮料等，都是由发酵产生。微生物发酵又分为：微生物菌体发酵，微生物酶发酵，微生物代谢产物发酵，微生物的转化发酵。 著名科学家的成就 巴斯德 微生物学家巴斯德，为微生物学的建立和发展做出了卓越的贡献。主要集中在下列三个方面：①巴斯德的玻瓶彻底否定了“自然发生”学说(“自生说”是一个古老学说，认为一切生物是自然发生的)。并从此建立了病原学说，推动了微生物学的发展。②免疫学——预防接种。1877年，巴斯德研究了鸡霍乱，预防了鸡霍乱病。又研究了牛、羊炭疽病和狂犬病，并首次制成狂犬疫苗，证实其免疫学说。 ③证实发酵是由微生物引起的。证实酒精发酵是由酵母菌引起的，还发现乳酸发酵、醋酸发酵和丁酸发酵都是不同细菌所引起的。 巴斯德消毒法（60～65℃作短时间加热处理，杀死有害微生物的一种消毒法）和家蚕软化病问题的解决。 柯赫 柯赫是著名的细菌学家，突出的贡献：①具体证实了炭疽病菌是炭疽病的病原菌；②发现了肺结核病的病原菌，获得了诺贝尔奖；③提出了证明某种微生物是否为某种疾病病原体的基本原则——柯赫原则。 微生物学的发展