毒理学重点笔记考点
毒理学
第一章绪论
第一节、毒理学概念
-----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质.
科学。
毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学
1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。
2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。
研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准.
4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学
第二节、毒理学简史
1、古代与中世纪毒理学
——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种
物质是毒物还是药物。
3、现代毒理学
第三节毒理学展望
毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。
可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。
第二章毒理学基本概念
第一节、毒性和毒效应
一、外源化学物和毒性
)：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。
1、外源性化学物的分类（按用途及分布范围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、
环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸）
二、损害作用和非损害作用
第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱
一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。
二、毒作用分类：
（一）速发性或迟发性作用
露后的短时间内所引起的即刻毒作用。
（二）局部或全身作用
（三）可逆或不可逆作用
（四）
引起超敏反应的外源化学物。
（五），主要由于基因
多态性，而与免疫性超敏反应无关。
三、选择性毒性、靶器官和高危险人群
织器官不具有毒性。
高险危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群。
构成易感性的生物学基础：年龄、性别、遗传因素、营养及膳食情况、疾病状况等。
四、生物学标志
量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。（可用于评价暴露水平）
★2/或功能改变、疾病）提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
（可用来评价外源化学物对人体健康影响）
★3
应能力的指标。（可用于筛选易感人群）
第三节剂量和剂量-反应关系
一、剂量和暴露特征
（一）剂量:是决定外源性化学物对记忆损害作用的重要因素。
：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。
：指已被吸收进入体内的量。
：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
（二）暴露剂量：以单位体重暴露外源化学的量。
1、暴露剂量：以单位体重暴露外源化学物的量（mg/kg)或环境中的浓度(mg/m3,mg/L)。
2、暴露途径：经口、吸入、经皮、注射。
3、暴露特征：途径、期限、频率。
二、剂量－反应关系和量反应、质反应
★（一）效应和反应
)：表示暴露一定剂量的外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。(用计量单位表示) 质反应)：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。(以率或比值表示)
（二）剂量－效应关系、剂量－反应关系
1、合理应用剂量——反应关系概念，应有三个前提：①所研究的反应是接触化学物而引起的；
②反应强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。
2、剂量－反应关系的毒理学意义：○1、有助于发现化学物的毒效应性质；○2、所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；○
3、有助于确定机体易感性分布；○
4、是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；○
5、是安全性评价和危险性评价的重要内容。
三、量反应和剂量－效应曲线（整体动物）（p23）
四、质反应和剂量－反应关系曲线（p24）
五、毒物兴奋效应
毒物兴奋性剂量－反应关系曲线的基本形式呈U型曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。
六、时间因素
时间因素可涉及两个方面：①发生效应前的时间；②效应持续的时间。
第四节毒理学的研究方法
毒理学的研究方法：
1、体内试验（整体动物试验）
2、体外试验：利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究、
3、人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，主要评价新药的安全性。
4、流行病学研究
第五节毒性参数和安全限量
一、毒性参数和安全限量
(一)致死剂量/浓度（毒性上限参数）：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。
1LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
2.50，LC50)：是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。(mg/kg, mg/M3) LD50值越小，表示毒物的
毒性越强；反之，LD50值越大，毒物的毒性越低。
TLm)：表示一群水生生物中50％个体在一定时间内可以耐受（不死亡）的某种外源化学物在水中的浓度。（mg/L)
3. 01/MLC,LC01）：指一组受试实验动物中，引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
4. LD0或LC0）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
(二) LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。
(三) NOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
(四)
（NOAEL-LOAEL之间）
有阈值（一般毒性、致畸作用）无阈值（致癌、致突变）
（五）★安全限值
1、对毒效应有阈值的化学物：制定安全限值前提是获取LOAEL或NOAEL
安全限值：每日允许摄入量（ADI）、参考剂量（RfD）、参考浓度（RfC）、最容许容许浓度（MAC）等。
2、对毒效应无阈值的化学物，不能利用安全限值的的概念，只能引入实际安全剂量（VSD）的的概念。
安全限值
动物试验外推到人通常有3种基本方法：
①利用不确定系数（安全系数）；（有阈值－安全系数/无阈值－人实际安全剂量）
②利用药物动力学外推；③利用数学模型。
二、剂量－反应关系比较
1、比较剂量－反应关系
Zac)：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。(Zac=LD50/Lim ac)
Z ac值小，表示化学物从产生轻微损害作用到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，说明引起急性死亡的危险性小。
Zch)：急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。Zch=Lim ac/Lim ch
Z ch值大，表示Lim ac与Lim ch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽略，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
3、药物的治疗指数和安全范围
治疗指数（TI)＝LD50/ED50 TI越大安全越大安全性越高。
安全范围(MOS)＝LD01/ED99
4、安全范围和暴露范围
暴露范围（MOE)：作为衡量人群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL差异大小的指标。MOE大，发生有害作用危险性小。表示方式：MOE=NOAEL/人群暴露量
安全范围（MOS)：是人群“暴露值”估计值与安全值差异大小的指标。MOS大，发生有害作用危险性大。
表示方式：MOS=人群暴露量/安全限量
5、强度和效能
强度：指相等效能时剂量的差别。
效能：是指效应的差别。（以最大效应代表效能）
第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化
机体对外源化学物的处置包括：吸收、分布、代谢、排泄，又称ADME 过程
1
2、生物转化(代谢转化)：代谢则不同，是外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
代谢、排泄过程合称消除。
外来化合物对机体的毒性，一般取决于：化学物自身固有的毒性和机体接触的剂量；外来化合物或其活性代谢产物在靶器官中的浓度及持续时间。
研究化学毒物在体内的ADEM的意义：有助于阐明外源化学物单独作用或联合作用所致毒效应的机理及物种差异存在的原因，为机体化学毒物中毒的预防和治疗提供科学依据。
第一节外源化学物在体内的生物转运
★一.生物膜与生物转运
1(质膜)和细胞器膜的总称。
2、生物膜的结构特点：是一种可朔的、具有流动性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构，厚度约为7～9nm。（流动镶嵌模型）
生物膜上充满水份的孔道——膜孔
3、生物膜的功能：隔离功能，将细胞或细胞器与周围环境分隔开以保持内环境稳定；内外环境物质交换的屏障；是进行许多重要生化反应和生命现象的场所。
二、外源化学物通过生物膜的方式
1、被动转运——简单扩散（脂溶扩散）、滤过
（1）简单扩散（脂溶扩散）★特点：不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速和竞争抑制的影响。
★具备条件：外源化学物有脂溶性，膜两侧存在浓度梯度，化学物以非解离状态存在。
（2
（3
2、特殊转运——主动转运、易化扩散、膜动转运（吞噬、胞饮和胞吐作用）
（1
特点：转运的量受限；需消耗能量；对化学物有特异选择性；使用同一转运系统的外源化学物之间可发生竞争性抑制。
主动转运对于外源化学物在体内分布不均匀及排泄具有重要意义。
（2）易化扩散（载体扩散）：需载体参加，故对底物有特异选择性、饱和性和竞争性。顺浓度梯度转运，不需消耗能量.
（3）膜动转运：
有吞噬作用和胞饮作用
对固体颗粒物的胞吞称吞噬；对液滴的胞吞称胞饮。（细胞外→细胞内）
胞吐作用（细胞内→细胞外）
吸收途径：消化道、呼吸道、皮肤、注射(肌肉、静脉、腹腔、皮下等）
影响分布的主要因素：1）器官组织的血流量；2）化学物与器官的亲和力；3）化学物在血液中的存在状态及穿透生物膜的能力；4）化学物进入器官和组织时是否有屏障。
1
2（外源化学物的蓄积部位可能是其靶器官）
化学毒物在体内贮存作用的意义：1）可减少靶器官中毒物的量，对急性中毒有保护作用。2）贮存库中的蓄积的毒物是慢性毒性作用
发生的物质基础。
体内主要贮存库有：1）血浆蛋白，2）肝、肾，3）脂肪，4）骨骼。
3、特殊的屏障：血－脑屏障、胎盘屏障
排泄途径：肾（尿液）、粪便、肺（呼吸）、脑积液、汗液、乳汁、唾液等。
第二节外源化学物在体内的生物转化
)：是指外源性化学物在机体内经酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。
★一、生物转化的意义：
)：外源化学物经生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。代谢活化产物（活性中间产物）包括：1.亲电子剂、2.自由剂、3.亲核剂、4.氧化还原反应物
二、生物转化酶
三、生物转化的类型
Ⅰ相反应:包括氧化反应、还原反应、水解反应
Ⅱ相反应：结合反应
1、氧化反应：
细胞色素P-450酶系：又称混合功能氧化酶（MFO ）/单加氧酶）
★P-450催化氧化的总反应：底物（RH)+O2+NADPH+H+——→产物(ROH)+H2O+NADP+
★四、影响外源化学物生物转化的某些因素：遗传因素、环境因素
1、毒物代谢酶的遗传多态性
1％的多种等位基因形式。
2、毒物代谢酶的诱导和阻遏
代谢酶的合成增加并伴活力增强的现象。（凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂）
3、毒物代谢酶的抑制与激活
酶抑制包括两类：1.竞争性抑制 2.非竞争性抑制
第三节毒物动力学
1、毒物动力学：研究外源化学物的数量在ADME过程中的动态变化规律。
2、毒物动力学研究的目的：
通过建立数学模型，计算求出各项动力学参数，以定量描述机体对外源化学物处置的特征。
毒物动力学研究对于明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系、探究中毒机理具有重要意义。
一、经典毒物动力学
基本概念
●速率型
一级速率过程：指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。
特点：毒物的生物半衰期恒定；单位时间内消除毒物的量与体存量呈正比；其半对数时－量曲线为一条直线。
零级速率过程：指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的另次方呈正比。
特点：单位时间内消除毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与机体存量无关；其半对数时－量曲线为一条直线。
第四章毒作用机制
DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构（或）功能改变（其结构表现为毒性）的化学物。
第五章毒作用影响因素
)：指机体接触化学物后所致的各种生物学变化。
主要影响因素：化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用 第一节 化学物因素
一、 化学结构：直接影响其毒作用的性质和毒性的大小
化学结构与毒性的关系：取代基的影响、异构体和立体构型的影响、同系物的碳原子数和结构的影响 二.理化性质 （一）溶解度
（二）分子量和微粒的大小
分散度越大粒子越小，其比表面越大，表面活性越大。 （三）挥发性
相对毒性=绝对毒性（LC 50）比值×挥发度比值 （四）气态物质的血/气分配系数
（五）比重
（六）电离度和荷电性
三、不纯物和外源化学物的稳定性
1、化学物的纯度：评价外源化学物的毒性应尽可能采用其纯品。
除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T ），四氯二苯-对位-二噁英（TCDD ）
2、化学物的稳定性：毒物在使用情况下补稳定可能影响其毒性。 第二节 机体因素
一、物种、品系及个体的遗传学差异
（一）解剖、生理学的差异：其根本原因是基因组的不同，表现在解剖、生理学和代谢过程的不同。 （二）代谢的差异:包括量的差异和质的差异，是音像外源化学物的主要因素。
（三）修复能力的个体差异：不同组织对化学物所致损害的修复能力又差异，如脑组织的再生能力差，而肝、肾等器官再生能力强。 二、 宿主其它因素对于毒性作用敏感性的影响：健康状况、年龄、性别、营养条件、生活方式
第三节 环境因素
一、气象条件：气温、湿度、气压 二、季节或昼夜节律 三、动物笼养形式
四、外源化学物的接触特征和赋型剂
（一）接触途径：静脉注射≈吸入>腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服>经皮
（二）接触持续时间：急性大剂量与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同，慢性重复染毒在每次给要之后除了长期的、低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
（三）接触频率：一定剂量的外源化学物，一次全部给予动物时可引起严重中毒，若分多次给予可能只引起轻微的毒作应，甚至不引起毒作用。
（四）溶剂或助溶剂：要求是无毒的、不与受试物发生化学反应、不影响受试物的毒性、受试物在溶剂或助溶剂中稳定。 第四节
化学物的联合作用
★一、非交互作用（non-interaction ）
年龄
毒
作用
代谢后毒性减弱
代谢后毒性增强
酶活性
幼年
成年 老年
（一）相加作用：多个化学物对机体产生联合作用的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。(1+1=2) 如：刺激性气体、同分异构体物、PCB-TCDD
（二）（1+1=1+1）
★二、交互作用
（1+1＞2）如：马拉硫磷-苯硫磷
（0+1＞1）如：促癌剂、助癌剂
：化学物对机体产生的联合作用毒效应低于各个化学物单独对机体的毒效应总和。(1+1<2) 如：功能拮抗（去甲肾上腺宿治疗巴比妥中毒）、化学拮抗（二巯基丙醇－重金属中毒）、灭活、处置拮抗、受体拮抗。
一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响化学物的毒性：1、温度在30℃以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。2、紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。3、噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。
一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。
第六章外源化学物的一般毒性作用
——外源性化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一定接触方式下对实验动物产生的综合毒性能力。第一节急性毒性作用
一、概述
（一）急性毒性概念
24小时内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所发生的毒作用及死亡。
（二）急性毒性试验目的：1.求出LD50（或LC50）及其它急性毒性参数，根据LD50值进行急性毒性分级；
2.通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反关系和对人体产生损害的危险性。
3.为进一步毒理学试验的剂量设计及观察指标提供参考依据；
4.为毒性机制研究提供初步线索。
二、急性毒性试验方法的要点：
1、经典的急性毒性试验：以死亡为试验观察终点，常采用的方法有概率单位法、改进寇氏法、霍恩氏法等。
2、急性毒性替代试验：OECD推荐固定剂量法、急性毒性分级法、上－下移动法等。
（一）经典的急性毒性试验
1、实验动物的选择和要求：大鼠为首选动物。品系、年龄（体重）、性别等。
2、受试物配制及染毒容量：等容量、等体积
3、染毒途径: 应选择人实际接触的途径为实验染毒途径。
4、实验观察期限：一般为14天。
（二）急性毒性替代试验
1、固定剂量法：试验不以动物死亡作为观察终点；利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒；节省动物。
2、急性毒性分级法：以动物死亡为终点的分阶段试验法；每阶段动物3只；平均2～4个阶段；节省动物。
3、上－下移动法：以动物死亡为终点；每个剂量一只动物；节省动物。
（三）毒性作用观察：中毒症状出现及消失的时间、症状发展过程、体重变化、死亡出现时间、病理学检查、实验观察时间（14天）★三、LD50应用中的有关问题
LD50）或半数致死浓度（LC50）：是指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需的剂量（或浓度）。
1、LD50的毒理学意义（药物）：○1、可用来比较不同药物毒性的大小；○
2、可计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；○
3、为后续毒理学试验提供剂量设计的依据；○
4、比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；○
5、可用于推测人类中毒剂量和中毒体征。
2、LD50的局限性：○1、无法反映毒作用特征；○2、LD50波动性大，影响因素多，重现性差；○
3、动物种属差异对LD50的影响大；○
4、动物消耗大。
四、急性毒性分级和评价：急性毒性试验主要目的之一就是对化学物的急性毒性进行分级，评价化学物的急性毒性强弱，用于比较其急性毒性大小。
第二节局部刺激试验
局部刺激试验包括：眼刺激试验、皮肤原法性刺激试验、皮肤致敏试验
一、眼刺激试验
观察终点为：
1、眼刺激试验
目前推荐的方法：Draize试验
1）实验动物：兔
2）实验观察内容：结膜（红肿、分泌物）、角膜（混浊程度及范围）、虹膜（充血、肿胀等）
3）实验观察日期：7～21天。
二、皮肤原发性激试验
试验包括：单次和多次皮肤刺激试验；完整皮肤和破损皮肤刺激试验；皮肤原发性激试验
1、试验观察终点：
评价方法：Draize试验
1）、实验动物：家兔豚鼠2）、观察内容：涂抹部位皮肤反应（红斑、水肿）
3）、观察期限：<14天
三、皮肤致敏试验：目的通过动物试验预测化学物经皮肤接触对人类引起皮肤致敏反应的危害。
1）实验动物：豚鼠2）试验分诱导接触和激发接触3）实验观察：皮肤红斑和水肿
第三节短期、亚慢性和慢性毒性试验
一、概述
在许多情况下，人类对生活中和生产环境中的化学物接触的方式是长期的、重复的、低水平的，不会发生急性毒性作用。根据机体对外源性化学物重复接触时间的长短，可分为：重复剂量毒性作用（短期毒性作用）、亚慢性毒性作用、慢性毒性作用。（一）蓄积作用
1
在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物的蓄积作用。
2.类型：
)：如果在体内不能测出其原形或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，称之为损伤蓄积。
3.研究化学物蓄积作用的意义：
因外源化学物的蓄积作用是发生慢性毒性作用的基础，研究外源化学物在机体内的蓄积作用是评价化学物是否有慢性毒性的依据之一，也是制定卫生标准时选择安全系数的主要依据。
*蓄积作用的研究方法：
蓄积系数法——是指多次染毒与一次染毒后产生相同中毒效应（死亡）的剂量之比。K=LD50(n)/LD50(1)
蓄积系数分级标准
实验方法①固定剂量法；②剂量递增法；③剂量固定的20天蓄积法
t1/2）：
生物半减期——进入机体的外来化学物由体内消除一半所需的时间。
（二）短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的基本概念
1.基本概念
14～30天所产生的中毒效应。
1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。
2.试验目的：1）观察长期接触受试物的毒作用谱、毒作用特点及毒作用的靶器官，以了解其毒作用机制。2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。3）研究重复接触受试物毒性作用的剂量－反应（效应）关系，从而初步确定NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值。4）确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将结果外推到人提供依据。
二、研究方法
（一）试验设计
1.实验动物的选择：物种和品系；动物性别、年龄、数量；微生物学寄生虫学等级；饲养条件
2.染毒方式：★应尽量选择和人类接触途径相一致。消化道、呼吸道、皮肤、注射
3.染毒期限：应根据受试物的类别而定。以大鼠慢性毒性试验为例：工业毒物至少6个月；环境毒物和食品污染物1.5～2年，甚至终
生。
4.剂量选择和分组：实验一般要求设高、中、低3个剂量组和1个阴性（溶剂）对照组
1）高剂量组：要求动物出现明显的中毒症状或少量动物死亡（<10% )。2）低剂量组：动物不出现明显的中毒症状（NOAEL)。高、低剂量组之间设1个中剂量组（LOAEL）。
4.亚慢性及慢性毒性试验剂量设计一般有几种考虑：
1）以相同物种的短期毒性资料为依据。
急性毒性试验—→亚急性毒性试验（28天）—→亚慢性毒性试验（90天）—→慢性毒性试验。
◆对于食品、药品可采用人可能拟用的最高剂量为依据。
（二）长期毒性试验的注意事项
应严格遵循GLP原则进行试验：
1.重视试验项目管理：专业人员、设施仪器
2.合理的试验设计
剂量设计是长期毒性试验成败的关键。合理的试验设计能得到明确的剂量－反应关系，获得理想的LOAEL和NOAEL。
3.试验动物环境要求、：试验动物饲养和试验环境应标准化。
4.测试条件的控制：严格的测试仪器质量控制
三、结果评价：长期重复试验主要目的是明确受试物的毒性效应和剂量－反应关系，获得NOAEL及LOAEL。因此，对长期毒性试
验的结果评价需要全面分析所采集的数据和资料，借助统计学方法，结合毒理学知识综合分析，得出准确的结论。
首先明确观察指标是否有差异(与对照组)；可选用合适的统计学方法进行分析
如何判别处理组与对照组之间的差别有无生物学意义：
1.剂量相关趋势：剂量－反应关系是反映效应与受试物相关最重要的指标之一。（因果关系）
2.反应重现性：如果试验结果可以重复，基本可以确定与受试物有关。
3.相关指标变化：与对照组相比，实验组某项指标变化，伴随相应的指标改变，这种效应可能与实验有关。
4.差异大小与性别差异
5.历史性对照的作用
总之，在重复剂量染毒、亚慢性、慢性毒性评价过程中，必须对整个试验期间的全部观察和检测结果，进行全面的综合分析，结合化学物的理化性质、化学结构，应用生物和医学的基本理论进行科学的评价，得出准确的结论，为外源化学物的管理决策提供实验室依据。
第七章外源化学物的致突变作用
第一节概述
★.
（★问：突变的定义？）
★)。
（★问：突变对人类与自然都是有害吗？）
（答、不是，突变实际上是遗传去职的一种可遗传的变异，它可分为：自发突变和诱发突变。自发突变的发生率极低，物种的进化与自发突变有密切的关系。诱发突变是指人为地造成突变，它已被农、林、牧、渔业和园艺学家利用来培养和选择新种和良种。当然，另一方面，突变也会引起人类健康的危害。）
★主要研究环境致突变物的作用机制，应用检测系统发现和探究致突变物，提出评价致突变勿健康危害的方法。
★外来因素(化学,物理,生物因素)引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且这种改变可随同细胞分裂过程而传递。
,诱变物）：能够引起突变的物质。
★
第二节化学毒物致突变的类型（★问：化学致突变作用如何分类？）
★基因突变、染色体畸变及染色体数目变化的本质是相同的，其区别在于受损程度。通常以光学显微镜的分辨率0.2 m来区分基因突变和染色体畸变。基因突变用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变可用光学显微镜进行观察。
)：指基因中DNA序列的变化。
—是指DNA序列上的某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。当DNA链上某一碱基由于致突变物作用而脱落或其配对性能发生改变，在DNA复制过程中该DNA互补链上的相应位点配上一个错误的碱基，这一错误配对的碱基在下一次DNA复制时，任按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称为碱基置换。
碱基置换可以分为:1)在碱基置换终，DNA的一对碱基被另一对碱基所取代，如果是嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶，称为转换。2)如果是嘧啶置换嘌呤，或者嘌呤置换嘧啶，则为颠换。
★2. 3对除外)的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。
1、染色单体型畸变：畸变涉及在染色复制体中两条染色体单体中的一条，称为～
2、染色体型畸变：畸变涉及在染色复制体中两条染色体单体，称为～
3、染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。
染色体结构异常的类型：(1)缺失、(2)重复、(3)倒位、4)易位、断片、环状染色体等
三. 染色体数目异常:
第三节外源化学物致突变作用的机制及后果
一、机制
（一）引起突变的DNA变化
1.碱基损伤：1）碱基错配（烷化剂）2）碱基类似物的取代（5－溴脱氧尿嘧啶）3）碱基的化学结构改变或破坏（亚硝酸盐）4）
平面大分子嵌入DNA链（9－氨基吖啶）
2. DNA链受损：1）二聚体的形成（紫外线）；2）DNA加合物形成；3）DNA-蛋白质交联物形成（甲醛、砷化合物）
(二)引起突变细胞分裂过程的改变
1.与微管蛋白二聚体结合；
2.与微管上的巯基结合；
3.已组装好的微管的破坏；
4.中心粒移动受阻；
5.其它作用
(三) 其它的改变
1.DNA的高保真复制参与的酶受损
2.修复
★二、突变的后果(p144) （★问：请谈谈致突变与致癌、致畸的关系，说明致突变有哪些后果。）
突变的后果主要取决于化学物作用的靶细胞不同而不同。
1、体细胞突变：肿瘤,衰老,动脉粥样硬化,畸形等，最受关注的是肿瘤。
2、生殖细胞突变：致死性突变,非致死性突变
第四节机体对致突变作用的影响
机体自身对外来因素的致突变作用的防御功能：1）DNA执行高保真的复制；2）机体自身有多种机制修复DNA损伤：a. 耐受修复 b. DNA修复（直接修复、切除修复）
个体对致突变物敏感性差异的原因：1. 代谢酶的遗传多态性；2. DNA修复能力的差异；3. 其它宿主因素等。
一、DNA损伤的修复
1.直接修复（光修复、“适应性”反应）
2.切除修复（核苷酸切除修复、碱基切除修复）
3.错配修复
4.双链断裂修复
5.交联修复
修复与突变的关系：
1. 致突变作用是一种涉及多元因素相互作用的复杂细胞过程，它包括突变、修复和代谢；
2.化学致突变作用的模式为：损伤－修复－突变模式。
二、遗传因素对致突变作用的影响：1.代谢酶遗传多态性 2.修复功能的个体差异
第五节观察外源化学物致突变作用的基本方法
一.观察项目的选择
1.观察效应终点的类型：
的其它事件。因此，将致突变试验的观察终点称为遗传学终点。
目前的致突变试验，能反映的遗传学终点有4种：1）基因突变；2）染色体畸变；
3）染色体组畸变；4）DNA原始损伤。
主要致突变试验所反映的遗传学终点
（★问：进行致突变试验时为什么需要一组配套试验？在选择一组试验时应注意哪些事项）
★由于一种致突变试验方法只能反映一种或两种遗传学终点.实际工作中，没有一种致突变试验能涵盖所有的遗传学终点，为了避免出现假阴性，故需要用一组试验配套进行检测。
2. ★一组试验配套原则（注意事项）：1）一组试验应包括每一种类型遗传学终点；2）配套试验应包括多种进化程度不同的生物物种实验材料；3）体内试验与体外试验相配合。
二、致突变试验中的一些问题
1、阴性和阳性对照的设立
阴性对照：它是未处理对照，即不加任何处理。或者是溶剂对照。
阳性对照：是用某种已知能产生阳性反应的物质做对照。阳性对照无必需是世界公认的
★2. 体外试验的活化系统
DNA反应的化学致突变物。
：许多化合物不具有致突变性，除非它们经哺乳动物代谢变成致突变物。
代谢活化系统：在遗传毒理学试验中，必需加入代谢活化系统以检出前致突变物。
1）、哺乳动物细胞介导
2）、S9：指经酶诱导剂处理制备的肝匀浆，再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲液和辅助因子。它主要含有混合功能氧化酶（MFO）.
3）纯化酶和基因工程
★3. 致突变试验与致癌试验的关系：
（★为什么可以用致突变试验对化学致癌物进行筛检？用致突变试验对化学致癌物进行筛检有什么不足之处？）
致突变作用是致癌机制之一
1）用致突变试验对化学致癌物进行筛检的依据：a.已知大多数化学致癌物具有致突变作用；b.发现人类接触的致癌物与DNA加合物、肿瘤中癌基因和抑癌基因的特异碱基对之间具有相关性；c.传统的长期致癌试验不能适应化学物质快速增长的需要。
★2）用致突变试验筛检化学致癌物的不足之处：
化学物质按遗传毒性和致癌性分为：遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物、遗传毒性非致癌物、非遗传毒性非致癌物
4.试验结果在毒理学安全性评价中的作用
1）实验的质量控制：a.阴性对照组和阳性对照组的设立；b.盲法观察；c.资料统计分析；d.试验结果的重现性。
2）阴性结果判定条件3）阳性结果判定条件
三、常用的致突变试验方法
1、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames）、
2、微核试验、
3、染色体畸变分析（细胞遗传学试验）、
4、姐妹染色单体交换试验（SCE)、
5、果蝇伴性阴性试验（SLRL)、
6、显性致死试验（DLT)、
7、程序外DNA合成试验（UDS)、
8、单细胞凝胶电泳试验(SCGE)——慧星试验（comet assay)
第八章外源化学物致癌作用
研究的意义：死因顺位的改变；研究的历史；人类癌症相关的环境因素
第一节化学致癌过程
一.细胞癌变的多阶段学说
（★阐述化学致癌3个阶段的特点及它们在肿瘤化学预防中的意义是什么？）
★目前认为致癌的过程大致分为引发阶段、促长阶段和进展阶段
1：是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。
在引发过程中，至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞增殖。
★特点：历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞不是肿瘤细胞。
★意义：引发剂本身有致癌性，大多是致突变物，引发作用是不可逆的并且是积累性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。
2
★意义：促长剂单独使用无致癌性，必须在引发剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非致突变物，通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理性损害，如乳头状瘤、结节或息肉。促长剂可能干扰细胞信号传递、改变基因表达，可能改变细胞周期调控，选择性促进引发细胞增殖，可能抑制细胞凋亡。
3
★特点：在该阶段可观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、侵袭、转移等；核型不稳定性，导致对环境因素的反应可能丧失。★意义：进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有引发活性。
★意义：综上所述，化学致癌物诱发肿瘤的发生是一个长期的、复杂的过程，至少涉及引发、促长和进展三个阶段。引发和进展阶段涉及遗传机制，促长阶段主要是表观遗传机制。在引发阶段主要是原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，进展阶段主要是核型不稳定性。正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞。
二.遗传易感性与化学致癌
肿瘤的发生是致癌因素的作用与个体的遗传易感性共同决定的，而个体的遗传易感性又是由特定基因的遗传多态性决定的。
第二节★化学致癌机制
（★试说化学致癌的机制？）
化学致癌机制研究形成多种学说：体细胞突变学说（遗传损伤致癌学说）、癌基因学说、亲电子学说、癌变多阶段学说、非突变致癌学说（表观遗传致癌学说）
一.体细胞突变学说：
（一）学说理论研究证据：1.致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突变；2.大多数的化学致癌物在致突变试验中呈阳性；3.DNA 修复缺陷可以导致肿瘤的发生；4.在许多肿瘤组织中可观察到染色体畸变或基因不稳定性；5.肿瘤细胞来源于单细胞克隆；6.癌基因的突变及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可传给子代。
1、（调控细胞生长、促进细胞分裂、增殖）
2、
3、：是一种正常细胞生长、分裂、增殖的负性调节因子。
二.非突变致癌学说（表观遗传致癌学说）：
1、表观遗传调控失常导致肿瘤发生；
2、细胞异常增生；
3、免疫抑制；
4、内分泌激素失衡；
5、过氧化物酶增殖剂激活受体
第四节化学致癌物的分类（★详细阐明化学致癌物的分类的几种方法？）
★分类方法： 1.根据对人类和动物致癌性分类； 2.根据作用机制进行分类。
★一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类：
国际癌症研究中心（IARC）：900种。IARC将化学物对人类致癌资料（流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性资料分为四级：致癌性证据充分；致癌性证据有限；致癌性证据不足；证据提示缺乏致癌性。
根据对人和对实验动物资料及在实验系统和人类其它有关资料（癌前病变、肿瘤病理学、遗传毒性、结构-活性关系、代谢和动力学，理化参数和同类的生物因子）进行综合评价，将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症的关系分为四组：2004年7月22日报告对900种环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症关系评价结果：
组1. 对人类是致癌物（指对人类致癌性证据充分，95）；
组2. A 对人类很可能是致癌物（指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分，66）；
B 对人类是可能致癌物（指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分，241）；
组3. 现有的证据不能对人类致癌性进行分类（497）；
组4. 人类可能非致癌物（1）。
★二、根据化学致癌物作用模式分类
1. DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。
1）直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。（烷化剂）
2）间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。（多环芳烃）前致癌物：间接致癌物在代谢活化前称～近致癌物：在活化前称～
终致癌物：近致癌物进一步代谢活化生成的产物
3）无机致癌物（铬、镉、钛、镍、砷或其盐类）
2. ：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。
1
细胞发展成癌。（佛波酯（TPA)、巴豆油）
2）内分泌调控剂（己烯雌酚、雌二醇）；3）免疫抑制剂（嘌呤同型物）；4）细胞毒剂（氯仿）
5）过氧化物酶体增殖剂（氯贝丁酯）；6）固体物质（石棉）
3. ★未分类（二噁烷、美舍吡伦）
本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。（乙醇、SO2）
第五节化学致癌物筛查的基本方法
（★要判断一化学物是否具有致癌性，如何设计试验？）
一、定量构效关系分析：
QSAR):是在利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与其生物效应之间的定量关系。
二、遗传毒性试验：致突变试验（一组试验）
特点：方法简单、快速、无需特殊检测仪器。
缺点：无法检出非遗传毒性致癌物，致突变试验阳性结果是提示受试物可能是遗传毒性致癌物，也可能是具有遗传毒性的非致癌物；而阴性结果提示受试物为非遗传毒性的的非致癌物，也可能为非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验：指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变（细胞形态、细胞增殖速度、生长特性、染色体畸变等），当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤。
四、哺乳动物致癌试验：
（一）动物短期致癌试验（有限动物试验）
小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠肺瘤诱发试验、大鼠肝转变灶诱发试验、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验
（二）.哺乳动物长期致癌试验：
1.动物选择（大鼠、小鼠）
2.动物数量（每组雌、雄各50只）
3.剂量设计（3个剂量组、阴性对照组）
4.试验期限与染毒时间（大鼠2年、小鼠1.5年）
5、实验观察：1）一般观察、2）病理学检查
6.结果分析：1）肿瘤发生率、2）多发性、3）潜伏期
7.结果评定：
1)阳性结果确定：①以上3项指标只要有1项与对照组有显著性差异并存在剂量－反应关系; ②染毒组发生对照组没有的肿瘤类型。
2)阴性结果确定:①实验应满足试验设计要求；②仅表明该受试物在特定染毒条件下不引起肿瘤净增率增高。
五.促癌剂的检测：
六.转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用：
七.人群流行病学调查：是确定人类致癌物的唯一手段．
第九章发育毒性与致畸作用
第一节概述
第二节发育毒性与致畸性
一、基本概念
1
者则只有轻微影响。
：能引起畸形的环境因子。（环境因子包括物理、化学、生物因素）
：致畸物引起畸形的过程和特性。
2
3、胚体－胎体毒性（胚胎毒性）
4
★发育毒性主要表现有：
，或着床后发育道某一阶段死亡。
：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差时，可认定生长迟缓。
（子代对某些疾病的易感性增加）
5
6（如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿死亡等）
二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感性
1、着床前期（分化前期）：受精—→完成着床之前，从受精时算起，到完成着床之前（人妊娠11～12天；啮齿动物为妊娠前6天）。
出现胚泡死亡（着床前丢失）。
2、器官形成期（致畸敏感期）：孕体着床后—→硬腭闭合（人3～8周；大、小鼠6～15天，家兔6～18天），这阶段器官形成的迅速变化需要细胞增殖、移动、细胞与细胞交互作用和形态发生的组织改造。是发生结构畸形的关键期。
毒性表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。
3、胎儿期：器官形成结束—→胎儿分娩。这一阶段，以组织分化、生长和生理学的成熟为主。
毒性表现以生长迟缓、功能障碍、经胎盘致癌、偶有致死。
4、围生期和出生后的发育期：发生发育免疫毒性、神经行为异常、儿童肿瘤.
（二）发育毒性的剂量－反应关系
1. 正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在。低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增加，胚胎死亡占优势，甚至全部死亡。（p187,图9-2A）这类反应类型较常见，多为细胞毒性致畸物。
2.在远低于胚胎致死剂量下就出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸曲线。剂量增加到超过全窝畸形的剂量时，出现胚胎死亡，并常伴有母体毒性。（P187,图9-2B)
这种类型较少见，表示受试物有高度致畸性。
3.只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有致畸作用。表现为生长迟缓先出现，曲线较平缓，较大剂量才出现胚胎死亡，其曲线较陡，近乎于“全或无”。这类受试物被认为具有胚胎毒性，但无致畸性。
NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。致畸作用带越宽，表示致畸危险性越大。
（三）发育毒性的物种差异
致畸作用有明显的物种差异。
事例：①沙利度胺（反应停)：4000mg/kg时对大小鼠无致畸作用，但0.5～1mg/kg对人就有极强的致畸作用。
②农药敌枯双：0.1mg/kg时对大鼠就有强致畸性，但至今任缺乏对人类致畸的直接证据。
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
影响发育的母体因素：遗传学、疾病、营养、应激、对胎盘的毒性。
（二）母体毒性与发育毒性的关系：
1、具有发育毒性，但无母体毒性；(反应仃)
2、出现胚胎毒性，也出现母体毒性；(酒精中毒)
3、具有母体毒性，但不具有致畸作用；
4、在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性。
四、父源性发育毒性：引起父源性出生缺陷的因素主要与父亲的遗传因素、年龄因素和外界暴露因素有关。父源性暴露可以引起的子代发育异常包括流产、死胎、低出生体重、畸形、功能障碍等。
第三节致畸（发育毒性）作用机制
致畸作用机制：基因突变与染色体畸变；干扰基因表达；细胞损伤与死亡；干扰细胞－细胞交互作用；通过胎盘毒性引起发育毒性；干扰母体稳态。
第四节发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法包括：动物发育毒性试验、人群流行病学调查、发育毒性替代试验、（化学物的结构与活性资料）
一、动物发育毒性试验
管理毒理学要求的动物发育毒性试验主要有：三段生殖毒性试验、一代或多代生殖毒性试验
*三段生殖毒性试验分别为：（主要用于评价药物的生殖发育毒性）
Ⅰ段试验（一般生殖毒性试验）——生育力和早期胚胎发育毒性试验。
Ⅱ段试验（传统致畸试验）——胚胎－胎体毒性试验。
Ⅲ段试验（围生期毒性试验）——出生前后发育毒性试验。
二、流行病学研究和人类发育毒物的确定
发育毒性的流行病学是研究父体和母体、孕体特定的暴露与生育结局之间统计学关联的科学。
1、人类发育毒物的确定
确认人类致畸物的标准：⑴一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合症）的频率突然增加；⑵缺陷的增加与某种已知的环境改变相关（如反应停事件）；⑶在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合症；⑷缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子。
致畸物及发育毒物的危险性分类(p200)
三、发育毒性的初筛和替代试验
1、体外初筛试验：大鼠全胚胎培养、大鼠胚胎枝芽微团实验、小鼠胚胎干细胞试验
2、体内初筛试验（C.K试验）：
第十一章
管理毒理学
第一节
管理毒理学概念
一、管理毒理学的定义
;以及基于毒理学针对化学物的有害效应制订保护健康和环境的决策;而且支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。
二、管理对毒理学的影响
(一)法规毒理学和GLP(良好实验室工作规范）
(二)动物保护和3R原则：取代——整体动物实验方法, 减少——受试动物的数量和痛苦,
优化——试验方法和技术.
(三)人体医学科学研究的伦理学要求：应严格遵循相关法规制定的伦理原则和知情同意原则进行.
三、毒理学家在化学品管理中的作用
1. 参与有关法律、法规的制定，提供技术支持和技术咨询。
2. 在现有的化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品。
3. 对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持。
4. 在对优先化学品的卫生标准和环境标准制订中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等，阐明其对人体健康的影响，确定剂量－反应关系，在制定安全限量中起关键作用。
5. 对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审。
6. 对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定。
7. 参与化学事故的应急救援。
毒理学家参与国家行政机构的化学品管理,除了提供有关毒理学的理论、资料和经验外,更重要的是利用合格实验室和在严格的质量保证下,进行安全性毒理学评价、健康危险度评定、有关化学品的卫生及环境标准的制订.
第三节安全性评价
一、安全性和安全性评价
，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
★二、毒理学安全性评价的基本内容
★毒理学安全性评价应遵循分阶段试验的原则。原因：①各毒理学试验之间是有关联的，某些试验是其它试验的基础。②为尽量减少资源的消耗，应优先进行试验周期短、费用低、预测价值高的试验。
（一）毒理学试验前的准备工作：试验前，必须尽可能地收集受试样品的相关资料。
★（二）不同阶段的毒理学试验项目
*第一阶段试验包括急性毒性试验和局部毒性试验
*第二阶段试验包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和发育毒性试验。
*第三阶段试验包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。
*第四阶段试验为慢性毒性试验和致癌试验。
（某些受试物结束第一、第二节段试验后，根据试验结果和受试物用途、人可能的暴露水平，决定是否进行下一节段试验。）（三）人群暴露资料：人群暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。
三、安全性评价需注意的问题
1、对受试物进行安全性评价时一定要遵循有关机构的规范和指南。
2、安全性评价应进行质量控制（保证），全面贯彻执行GLP，这是实现国内外实验室之间数据通用的基础。
3、在实验设计和实施时注意贯彻3R原则（替代、优化、减少）。
4、毒理学安全性评价试验主要是对受试物的毒效应的筛选，必要时应进行靶器官毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究。
5、毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用的LOAEL和NOAEL，以NOAEL作为阈值的近似值。以次为基础可得出安全限值。安全限值＝NOAEL/安全系数安全系数一般采用100
第四节危险性（危险度）分析
一、危险性分析基本概念
：指在具体的暴露条件下，某一种因子对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。
危险性分析由三部分构成，即危险度评定、危险性管理和危险性交流。★目的：是预测危险和控制危险
1、危险度评定：指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期危险的过程。
危险度评定由4个步骤组成，即危害识别、危害表征（剂量－反应评定）、暴露评定、危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）。
1）.危害识别（危险度评价Ⅰ阶段）：通过构效关系(SAR)或定量构效关系(QSAR)分析,体内和体外试验以及人群流行病学调查,评价特定化学物产生损害作用的可能性.
2）.危害表征（剂量－反应关系评定）：通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系,确定危险度的基准值. 3）暴露评定：明确人群接触特定化学物的总量,并阐明接触特征(接触类型,水平时间)
4）危险性表征：综合分析前三个阶段提供的信息,阐明接触人群中产生损害作用的性质,并预测该损害作用在接触人群中的发病率.
危险度评定过程中需考虑的几个重要问题:
1、动物资料外推到人时,要注意有无阈值,高剂量—→低剂量,小样本—→大样本,内剂量与外剂量不平行等.
2、毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学的基础。后者是在前者的基础上发展起来的。“安全性评价”表示为建立安全的决策程序。
3、通常用于①暴露可能受控制时（食品添加剂、食物中的农药残留）；②新化学物或新产品的许可和管理。“危险度评定”表示估计危险的决策程序。
4、通常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个程序。
二、危害识别（危险度评价Ⅰ阶段）
目的：确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的确定性和不确定性。主要方法：证据权重法。
不确定因素：实验动物资料—→人、高剂量—→低剂量、较短染毒时间—→长期持续接触、少量人群资料—→大量人群。
三、危害表征（剂量－反应关系评定，危险度评价Ⅱ阶段）
目的：通过剂量－反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生率之间的关系(是否有因果关系)。
该阶段主要面临的不确定因素是高剂量—→低剂量的外推。
1.剂量－反应的外推：在将动物试验数据外推到人体暴露水平的低剂量时，会存在量和质上的不确定性。应以临界效应确定起始点（POD）。
2.剂量的度量：一般常规使用mg/kg作为物种间的度量。近来，依据药物动力学资料，US EPA提出度量单位为mg/kg3/4。
3.遗传毒性和表遗传毒性致癌物
4.：人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平的化学物质，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。RfD=NOAEL或LOAEL/(UF×MF)
将动物资料外推到人时，不确定系数（UF）起点是100倍，可因毒效应的性质和所用毒理学资料的质量而改变。（p236）
5.非阈值法
对于无阈值的遗传毒性致癌物和致突变物有两种管理办法：①禁止商业化使用该种化学物；②制定一个极低的，对健康影响可忽略不计或者社会可接受的化学物的危险性水平。
对该类化学物的剂量－反应关系评定用数学外推模型。
数学外推模型主要有两类。
1. 概率分布模型（统计学模型）——概率分布模型、Logistic模型、Weibull模型。
2. 机制模型——一次命中模型、多次命中模型。
四、暴露评定（危险度评价Ⅲ阶段）
（一）暴露评定的有关概念
暴露和剂量与健康效应的联系顺序为：暴露—→摄入—→潜在剂量（给予剂量)—→应用剂量—→（摄取，吸收）—→内剂量送达剂量—→生物有效剂量。
数量、特征、习惯）的一组条件或假定。
暴露评定的主要步骤：确定评定的问题；选择或发展概念模型和数学模型；收集数据或选择和评定可利用的数据；暴露表征。
（二）暴露评价的基本要素：暴露特定浓度的人数、剂量、重要来源、路径、行为、剂量。
（三）暴露剂量的计算
1、环境浓度的检测：①准确测定出各种环境介质中有害因子的浓度。（采样位置、时间、次数、季节等都应该严格设计，保证所采样本的结果具有代表性、可比性和准确性。)②应同时测定有关的其它干扰因子，以进一步确定该有害因子与暴露人群健康效应之间的因果关系。③测定方法应执行质量控制。
2、人体摄入量的计算
非癌生物学效应：日均暴露剂量（average daily dose, ADD)
致癌生物学效应：终生日均暴露剂量（life average daily dose, LADD)
3、估计多介质和多途径的暴露量
4、亚人群暴露量的估计
5、内剂量和生物有效剂量的计算
三、暴露表征：应提供暴露来源、路径和途径路径的完整描述，也包括对人群的完整描述。
五、危险度表征（危险度评价Ⅳ阶段）
（一）危险度表征
的不确定性。
1、有阈值化学毒物的危险度表征
计算接触人群的终身危险度R=(EED/RfD) ×10-6
R为发生某种健康危害的终身危险度；EED为人群总接触量估计值；10-6为与RfD对应的可接受危险度水平。
2、无阈值化学毒物的危险度特征分析：（1）计算终生（以70岁计）超额危险度R；（2）计算人均年超额危险度R（py）；（3）计算特
定人群的年超额病例数EC。
3、不确定性和变异性
六、危险性管理
危险性管理包括3个要素，即危险度评价（即危险－效益评价）、扩散和暴露控制、危险性监测
（一）化学物危险性管理的原则
危险性可以分为：自愿的和非自愿的危险性及被接受的和可接受的危险性
化学品危险性管理的总原则：①危险性管理应遵循结构化方法的原则；②在危险性管理决策中，保护人类健康应该是首要考虑的问题；
③危险性管理决策和实施应该透明；④危险度评定策略的确定应该作为危险性管理的特殊组成部分；⑤危险性管理应该通过维持危险性管理和危险度评定的功能独立性；⑥危险性管理决策应该考虑到危险度评定结果的不确定性；⑦危险性管理在整个的各方面应保持与消费者和其它有关组织之间进行透明的和相互的信息交流。⑧危险性管理应该是一个连续的过程，应不断地参考危险性管理决策的评定和审议过程中产生的新资料。
（二）危险性管理方案：危险性管理是指将危险降至最小的实践行动。
七、危险性交流
是在危险性评估者、危险性管理者、消费者和其它有关各方之间进行有关危险性和危险性相关因素的信息和观点的交流过程。
1、危险性交流的目标：
⑴促进所以参与者认识和理解危险性分析过程中的具体问题；⑵在达成和实施危险性管理决定时，增强一致性和透明性；⑶为理解所提出的或实施的危险性管理决定提供一个合理的依据；⑷促进危险性分析过程的全面有效性和效率；⑸当有效的危险性信息和教育计划成为危险性管理的措施时，推动这些信息和教育计划的制定和传播；⑹培养公众对安全性的信任和自信；⑺加强所有参与者之间的工作关系和相互尊重；
⑻促进所有各方适当地参与危险性交流过程；⑼各方交流有关危险性及其它论题的信息，包括其认识、态度、价值、行为、观念等。
2、有效的危险性交流要素包括：危险的性质；危险性评估的不确定性；危险性管理的措施。
环境毒理学的研究对象是环境化学物。 环境基因组：人类对环境因子易感基因非常多，总称为环境基因组。 环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物损害作用及其机理的科学。 化学物在体内组织器官初级分布取决于血流量，再次分布取决于化学物与组织的亲和力。（填空） 排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程，其主要途径是：①经肾随尿液排泄（机理：肾小球被动过滤，肾小球重吸收和主动转运）；②随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：一部分随粪便排出，一部分进入肠肝循环。（填空） 毒物动力学：运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。分为线性动力学模型、非线性动力学模型、生理性毒理动力学模型。共氧化作用：在机体内的花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素，在此氧化过程中，某些外源化合物可同时被氧化，即共氧化作用。 代谢饱和：机体吸收毒物后，随毒物在体内浓度的增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢所形成的产物量也增大，但当毒物浓度达到一定水平时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产量就不再随毒物浓度升高而增大，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。 毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起生物机体功能性或器质性损伤的化学物质。 致死剂量：指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物的剂量。 半数致死量(median lethal dose，LD50) 较为简单的定义是指引起一群受试对象50%个体死亡所需的剂量。 绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）：指某实验总体中引起一组受试动物全部死亡的最低剂量。 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某实验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。 最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。 半效应剂量：指外源化学物引起机体某项生物学效应发生50%改变所需的剂量。 联合作用的类型及评定方法： 作用类型： 相加作用：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，这种作用称为相加作用。 协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和，这种作用称为协同作用。 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一半环境化学物的毒性增强，这种作用称为增强作用。 拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用强度低于各自单独作用的强度之和，这种作用称为拮抗作用。 独立作用：两种或两种以上的环境化学物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒性作用，对此称为独立作用。 评定方法：联合作用系数法、等效应线图法。
名词解释 1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。 2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。 1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 3、毒物（poison， toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。 4、损害作用（adverse effect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。 6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量- 反应曲线。 8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration， LD50/LC50 ）：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。 9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 11、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch 之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 12、毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。 13、毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。 13、量反应（graded response）：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。14、质反应（quantal response）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。 15、不确定系数（LIF）：根据所得的有害作用阈值量或最大无有作用剂量提出的安全限值时，为解决由动物资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。1、生物转运（biotransport）：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。 2、生物转化（biotransformation）：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。特点：反应的连续性、反应类型的多样性、解毒与致毒的双重性。 3、蓄积（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。 4、肠肝循环（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。 5、代谢活化（metabolic activation）：又称生物活化（bioactivation），一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。 6、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比为 7、首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门 静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入 体循环，这种现象称---- 1、终毒物（ultimate toxicant）：指与直接内源 靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导 致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。 2、自由基（free radicals）：是在其外层轨道中 含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。特 点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期 极短，作用半径短。 3、增毒（toxication）或代谢活化：外源化学物 在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。 4、解毒（detoxication）：消除终毒物或阻止终毒 物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能 与中毒竞争同一外源化学物。 1、毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种 以上外源化学物对机体产生的毒性效应。 2、相加作用（addition joint action）：剂量相 加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个 外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。它 们每一化学物以同样的方式、相同的机制，作用于 相同的靶，仅仅效力不同。 3、独立作用（independent action）：各外源化 学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作 用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现 出各自的毒性效应。 4、协同作用（synergistic effect）：外源化学 物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学 物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外 源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个 外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。 6、加强作用（potentiation joint action）：一 种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化 学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。 1、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续 地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代 谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在 体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄 积作用。 2、物质蓄积（material accumulation）：当实验 动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在 体内测出物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄 积。 3、损伤蓄积（damage accumulation）：如果在机 体内不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒 性作用，称之为损伤蓄积（功能蓄积）。 4、一般毒性：指外源化学物在一定的接触剂量， 一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生 综合效应的能力。 5、急性毒性（acute toxicity）机体一次或24 小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内 所产生的毒作用及死亡。 1、突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起 的变异称为突变，是一种可遗传的变异，可分为自 发突变（spontaneous mutation）和诱发突变 （induced mutation）。 2、致突变作用或诱变作用（mutagenesis）：外来 因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而 且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。 4、基因突变（gene mutation）：基因中DNA序列 的变化，因基因突变限制在一特定的部位，也称为 点突变（point mutation ）。 DNA中发生碱基 对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。 5、染色体畸变（chromosome aberration）：指染 色体的结构改变，是遗传物质大的改变，一般 可用光学显微镜检查细胞有 丝分裂中期的染色体来发现。 6、S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆， 再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲 液和辅助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致 突变试验的代谢活化系统。 7、遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体 中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因 的平均水平。 1、化学致癌物（chemical carcinogen）：是指具 有化学致癌作用的化学物质。大多数是亲电子活性 产物。 2、化学致癌作用（chemical carcinogenesis）： 是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化 并发展成为肿瘤的过程。 3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直 接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可 致癌。 4、间接致癌物（indirect carcinogens）：本身 并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成 的代谢产物才具致癌作用。 5、终致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所 形成的具有致癌作用的代谢物的统称。 1、畸形（malformation）：指出生前因素引起发育 生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。 2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。 3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前） 接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或 作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生 后立即可被发现） 4、致畸物或致畸原（t eratogen）：凡在一定剂量 下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸 形的化学物。 5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源 性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束 的所有的毒性。表现为：胚胎 期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收 胎，也偶有晚死胎。 6、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）： 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育 结局及有关的作用机制、发病 原理、影响因素和毒物动力学等。 7、发育毒性（developmental toxicity）：出生 前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发 的任何有害影响。 8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物 最为敏感，一般称为危险期（critical period） 或致畸敏感期。 9、致畸指数：致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸 作用剂量。 10、出生缺陷:婴儿出生前已形成的发育障碍。 1、安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露 对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 （化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人体 健康不产生损害）。 2、安全性评价（safety evaluation）：利用规定 的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害 效应（损伤、疾病或死亡），并 外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人 群的健康是否安全。 4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心 理等各方面均能承受的危险度。 3、危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、 系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝 对危险度和相对危险度。 5、危险度评定（risk assessment）：以损害作用 评定、剂量－反应关系评定和接触评定的各种参数 为依据，对外源化学物对人 群健康的危害程度作出估计。 6、VSD：实际安全剂量，相应于可接受危险度的外 源化学物暴露剂量称为实际安全剂量。 7、管理毒理学（regulatory toxicology)收集， 处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基 于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的 决策。 8、基准剂量BMD：依据动物试验剂量-反应关系的 结果，用一定得统计学模型求得的受试物引起一定 比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下 限值。 9危险性管理：依据危险性评价的结果，权衡出管 理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措 施。 简答题 1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。 答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生 的有害作用的性质（危害性鉴定功能）； ②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险 度评价功能）； ⑵三大研究领域：①描述毒理学②机制毒理学③管 理毒理学 1、生物学标志有哪几类？ 答：暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中 吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反 应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于 暴露于外源化学物的信息。效应生物学标志：机 体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。 反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关 的健康有害效应的信息。易感生物学标志：反映 机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产 生反应能力的指标。 2毒作用分类：速发性或迟发性作用，局部或全身 作用，可逆或不可逆作用，超敏反应，特异质反应 1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点 及影响因素。答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主 要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞 饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸 收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道 的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的 蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生 一定的影响。⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物 质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸 收的方式——简单扩散；主要的吸收器官—— 肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静 脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身。影响因素：①主要取决于脂溶性和 浓度；外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中 的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血 流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小⑶经皮肤吸收：外 源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶 段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素：① 化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水 分配系数接近于 1，易被吸收进入血液。光有水溶 性或光有脂溶性吸收困难；②皮肤条件表皮损伤 可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充 血和炎症。 2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。 答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存 库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织 作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。⑵意义： 外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对 急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学 物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断 释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长， 并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物 是慢性毒性作用发生的物质基础 4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物 转化的因素。 答：⑴毒物经过生物转化可以：①多数化学物经 生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加， 易于排泄； ②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚 至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体 对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态 的主要机制。⑵生物转化反应类型：I相反应和 II相反应；①I相反应的类型：氧化、还原和水 解反应。②II相反应主要——结合反应。⑶影 响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代 谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多 态性；④代谢饱和状态；⑤其他。 1、简述终毒物的四种类型。答：⑴亲电子剂：指 含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分 子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个 不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活 性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性 还原剂的机制。 2、简述靶分子反应的几种类型。答：⑴非共价结 合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成， 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子 通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结 合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶ 去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原 子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸ 酶促反应。 3、多数毒物发挥毒性作用经历的4个过程：1、 经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个 或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶 分子发生交互作用（反应）；3、毒物引起机体分子、 细胞和组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当 机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱 超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症 和纤维化等毒性损害。（无法修复） 1、简述影响毒作用的主要因素。答：影响毒作用 的主要四类因素：⑴化学物因素：①化学结构（取 代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同 系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂 /水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分 配系数；比重；电离度和荷电性）；③不纯物和外 源化学物的稳定性。⑵机体因素：①物种、品系 及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作 用敏感性的影响⑶环境因素：①气象条件；②季 节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的 接触特征和赋形剂。⑷联合作用：①非交互作用； ②交互作用 2、试述联合作用的类型。答：⑴非交互作用：① 相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒 性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效 应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的 机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同；② 独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效 应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然） 不同，各化学物表现出各自的毒性效应
第一编总论 第一章法学绪论 1、释义：法学是研究法、法的现象以及与法相关问题的专门学问，是关于法律问题的知识和理论体系，是社会科学的一门重要学科。 （1）法是社会科学，具有科学性。 （2）法学的产生以法的产生为前提。 法学产生的前提，一般地说就是：第一，立法已发展到相当复杂和广泛的程度；第二、社会上已出现了专门研究者。 （3）马克思主义法学与以往的法学有那些区别？ 马克思主义法学使法学成为一门真正的科学，它与以往的法学具有原则的区别。 首先，马克思主义法学是以科学的唯物史观为理论基础的，它认为，法是国家意志的体现，但这种意志并不是凭空产生的，归根到底是由社会的物质生活条件决定的。也就是说，法由这一社会的经济基础决定并反过来为经济基础服务。 第二、马克思主义法学认为，法并不是超阶级的，它是由掌握国家权力的阶级制定出来的，是为一定阶级的利益服务的。 第三、马克思主义认为，阶级意义上的法并不是超历史的，而是人类社会发展到一定阶级的产物，她是随着私有制、阶级和国家的出现而出现的。 2、法学是历史和国情的范畴 法学有悠久的历史，它是在历史的发展过程中，逐渐深化为专门的学问和学科的。 法学一词，源自公元前3世纪末罗马共和时期的拉丁文。 不过，在法学究竟是什么样的学问或学科的问题上，至今信用证有种种歧视。同人胶所处环境和所受传统的影响联系在一起。这些见解都有一个共同之处，即都把法学同研究法、法的现象以及与法相关的问题联系起来；而其差异，则主要是由两大法系的不同传统，对其法学学人产生不同影响所造成的。 在中国古代，法学曾经是关于刑名法术的学问，故称“刑名法术之学”或“刑名之学”。后来，中国古代法学在很长时期里主要采取了律学的表现形式，法学在很大程度上就是以官方注律为基本形式的律学。 在当代中国，关于什么是法学的问题，一般都认为：法学，又称为法律学或法律科学，是研究法这一特定社会现象及其发展规律的学问，是社会科学的一个学科。
药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
第一章绪论 1、环境毒理学定义：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中己存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。， 2、外来化学物质：是存在于人类生活环境和外界中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。 3、环境毒理学的研究对象？环境毒理学的主要任务? ①研究对象：环境污染物 ②主要任务：Ⅰ、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害及其作用机理。 Ⅱ、探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。Ⅲ、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。 环境毒理学的最终任务是保护包括人类在的各种生物的生存和持续健康的发展。 4、环境毒理学的特点 根据人体接触环境化学物的方式、条件及其后果,环境毒理学具有下列特点: (1)研究的对象比较广泛,是整个居民人群,特别重视老幼、病弱等敏感人群; (2)它不仅研究环境毒物对居民偶然的急性危害,而且更注意研究其低浓度、长时间反复作用下对居民健康可能产生的慢性危害,包括致突变、致癌、致畸等对肌体本身及其后代的潜在影响; (3)研究有毒化学物及其在环境中的降解产物的毒性及通过不同途径对人体产生的综合影响。 5、环境毒理学的研究方法？ 答：体外实验： 1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代的研究）； 2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代和中毒机理的探讨）； 3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代）； 4）分子水平（如研究毒物对生物体酶的影响）。 体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。 体试验： 1）急性毒性试验（指一次染毒或24h重复染毒的毒性实验研究）； 2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）； 人群调查： 3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 6、环境毒理学的实际应用? 毒理学是研究化学物质对生物体毒作用性质和机理、对机体发生这些毒作用的严重程度和频率进行定量评价的科学。 应用：制定环境卫生标准、评价环境质量、采取防治对策提供了科学依据。 ⑴环境毒理学在环境监测中的应用：
中国医科大学2017年12月考试《药物毒理学》 1: 单选题(1分) 癌症的基因理论认为基因的发展过程是:() A: 癌基因、原癌基因、细胞癌变 B: 细胞癌变、癌基因、原癌基因 C: 癌基因、原癌基因、细胞癌变 D: 原癌基因、癌基因、细胞癌变 正确答案:D 2: 单选题(1分) 不需要进行致癌作用评价的药物是:() A: 临床上连续应用6个月以上的药品 B: 长期使用具有遗传毒性的物质 C: 恶性肿瘤治疗药物 D: 已知属于对人具有潜在致癌性的同类化学物 正确答案:C 3: 单选题(1分) 出现药源性皮质醇增多症是由于长期大量应用以下哪种药物?() A: 氯丙嗪 B: 胺碘酮 C: 锂剂 D: 糖皮质激素 E: 吗啡 正确答案:D 4: 单选题(1分) 对乙酰氨基酚引起肝坏死的特征是:() A: 特征性地损害3带 B: 特征性地损害2带 C: 特征性地损害1带 D: 特征性地损害肝小叶 E: 特征性地损害肝腺泡 正确答案:A 5: 单选题(1分) 吩噻嗪类药物引起视网膜损伤的机制不包括:() A: 与视网膜色素上皮结合 B: 损伤血管内皮细胞 C: 引起视网膜出血 D: 引起视网膜剥离 E: 堵塞视网膜中央动脉 正确答案:D
6: 单选题(1分) 关于肾脏毒性作用机制中细胞死亡的说法,正确的是:() A: 细胞胀亡时，细胞体积减少且细胞器保持完整 B: 细胞凋亡时，细胞体积增大、细胞器肿胀、破裂后释放出多种细胞成分 C: 细胞死亡有两种途径 D: 毒物在较低剂量水平时通常通过引发胀亡使细胞死亡 E: 毒物的浓度增加时，细胞凋亡起主要作用 正确答案:C 7: 单选题(1分) 关于药源性肺栓塞,描述错误的是:() A: 临床表现和特征为突然虚脱、胸痛、呼吸困难、发绀和咯血等 B: 肺栓塞的形成一般由上肢深静脉血栓脱落引起 C: 某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少而形成血栓 D: 口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成 E: 肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成 正确答案:B 8: 单选题(1分) 含汞的药材有:() A: 雄黄 B: 砒霜 C: 朱砂 D: 雌黄 E: 石膏 正确答案:C 9: 单选题(1分) 接触下列哪种化合物,常引起急性粒细胞白血病?() A: 甲醇 B: 乙醇 C: 苯 D: 甲烷 E: 氯仿 正确答案:C 10: 单选题(1分) 经口或灌胃给药需在给药前应禁食的时间大约是:() A: 4h B: 8h C: 12h D: 16h
一、填空题 1.接触频率与期限：分为三种，即。 2.外源化学物在体内的处置包括_____、_ ___、 _和_____四个过程。 3.毒物排出体外的主要途径有___、__、_____和__ _。 4.机体最重要是排泄器官是： 5.外来化合物经消化道吸收的主要方式是（）。 6.有机酸主要在内被吸收，有机碱主要在被吸收。 34.凡是分子量小的（）水溶性化合物通过生物膜的方式滤过 35.凡是逆浓度梯度而转运需要载体能量,脂溶性大分子量的化合物通过生物膜的 方式 36.凡是脂/水分配系数大，非离子性化合物通过生物膜方式 37.凡是水溶性的化合物，分子量大的利用载体，由高浓度向低浓度移动的通过 生物膜方式 38.凡是液滴或大颗粒的物质通过生物膜的方式 39.葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞再进入神经组织，一系列通过 生物膜的方式 40.铅、锰、镉、砷、铊通过生物膜的方式 主要的体内屏障有血脑屏障和胎盘屏障。 营养物质通过的方式透过胎盘进入胎儿，而大部分环境化学物透过胎盘的方式是。 9.化学物危险度评价主要由_____、____、________四个部分组成。 外来化合物联合作用的类型有 5.化学致癌的三阶段论中的三阶段是指： 3.根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为 与细胞恶性转化有关的基因主要有___和____。 大气污染物可分为两类：土壤污染的特点是隐蔽性、蓄积性、恢复难。 血液是金属元素在体内转运的主要介质。 体内的铅90%以上存在于骨骼内。 二、选择题 1吸收速度最快的是： A：皮下注射B皮肤涂布C：经口摄入D：腹腔注射 2.一下那些物质不容易在骨骼中沉积：（） A：氟B：铅C：锶D：Hg 3.生物转化过程中最重要的器官是：（） A.心脏 B.肾脏 C.肝脏 D.肠胃 4.以下可通过钙转运系统吸收的是（） A.铅 B.铬 C.锰 D.铁 5.急性毒性实验的观察时间是：( ) A:7天B:14天C:30天 6.外来化合物的概念是（）。 A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．并非人体成分和营养物质 E．以上都是
毒理学基础 名词解释： 急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。 蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。 致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。 致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。 突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。 遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。 遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。 基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。 化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。?胚体毒性（embryotoxicity）：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫~。?胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫~。 发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。 母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。 管理毒理学（regulatory toxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。 基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用统一的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 第五章毒作用影响因素 ★毒作用影响因素有：1）毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。 2）机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其 他因素对毒性作用敏感性的影响。 3）暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。 4）环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。 5）化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。 ★4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作
第八章法律技术方法 第一节法律技术方法的概念 一、法律技术方法的概述 1.法律技术方法，亦即常说的法律方法，是指法律职业者认识、判断、处理和解决法律问题的专门方法 2.法律方法的特征 ⑴专业性 法律职业者有自己思考和解决问题的方式，存在与其他职业者相区别的思考与解决问题的方法，其核心是法律思维⑵法律性 法律方法是根据法律思考和解决问题的方法，法律是法律职业者判断是非的标准 ⑶实践性 ①法律方法的目的指向是一种实践指向，即如何有效地解决人们在实际生活中面临的法律问题 ②法律方法的主体是法律实践的主体 ③法律方法的评价标准是实践标准 二、法律技术方法的分类 （一）法律解释 1.法律解释是通过对法律、法规等法律文件条文、概念、术语的说明，揭示其中所表达的立法者的意志和法的精神，进一步明确法定权利和义务或补充现行法律规定不足的一种国家活动 2.只有被授权的国家机关才能进行法律解释，法律解释属于官方解释或有权（有效）解释 3.法律解释的必要性 ⑴法律解释是抽象的行为标准，具有概括性、相对稳定性的特征，而人们的行为和社会关系却是具体的和千差万别的 ⑵法律词语、术语、概念经常具有多种含义，所以对法律规范的理解就会发生分歧。为了消除分歧，就需要有权威性的法律解释 ⑶社会生活是不断发展变化的，新情况、新问题不断出现，在改革时期尤其如此。有些新情况、新问题无需通过制定法律、法规或修改法律、法规来应对，可以通过法律解释来解决 （二）法律推理 1.法律推理是人们由一个或几个已知的前提（法律事实、法律规范、法律原则、法律概念，判例等法律资料）得出某种法律结论的思维过程 2.法律推理分为形式推理和实质推理 （三）法律论证 1.法律论证是指在同时存在多种不同的法律主张的情况下，通过论述一系列理由来说服其他人接受其中最佳主张的活动 2.法律论证的特点 ⑴社会性 社会性是针对论证的性质和目的而言的，即并非自我的内心思维活动，而是在多元化社会背景下说服他人或社会公众的社会活动 ⑵说理性 说理性是指论证的内容在于通过陈述一系列的理由影响他人的思维并使他人接受 ⑶言辞性 言辞性是指论述的手段，即论证必须通过言词（包括口头和书面）的表达来陈述理由 ⑷论争性 论争性是指论证的过程，即为了说服对方、决策者（如法官）或公众，论证必须经过一定的公开程序，反驳和否定
2013~2014学年第一学期期末考查 专业班级《毒理学基础》试题 一、名词解释（每题5分，共30分） 1.靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 2.biomarker：指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以 及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类 3.功能蓄积：化学毒物反复多次染毒实验动物后，集体内虽不能检出化学毒物，然而 集体可以出现慢性中毒现象。 4.自由基：是独立游离存在带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要是由化学物 的共价键发生均裂而产生。 5.协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于个体外源化学物单独对机体 的毒性效应总和，即毒性增强。 6.chronic toxicity：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物 后在短期内的毒作用及死亡。 二、单项选择题（每题1分，共20分） 1. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是C A．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论 B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同 C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科 D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大 2. 评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 B A．LD100 B．LD50 C．LD01 D．LD0 3. 毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是A A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01）
[重点]法理学重点笔记 法理学重点笔记 (约占卷面分值的10%一12%) 基本要求 应试人员复习本部分内容时应当做到以下几点:能够准确地把握法理学的基本概念、基本原理、理念和价值;能够从整体上把握大纲的内容，能够对相关知识点的区别和联系进行分析，判断;能够运用法理学的基本知识来分析法律事件、案件或现行制度;注意法理学知识与法律应用学科知识的结合。 第一节:重点难点 一、法的本体 (一) 法 1、法的特征 (1)法是调整人们的行为或社会关系的规范，具有规范性。所谓法的规范性，是指法所具有的规定人们的行为模式、指导人们行为的性质。 (2)法是由国家制定或认可的，体现了国家对人们行为的评价，具有国家意志性。 (3)法是由国家强制力为最后保证手段的规范体系，具有强制性。 (4)在国家权力管辖范围内普遍有效，因而具有普遍性。 (5)法是有严格的程序规定的规范，具有程序性。 2、法的本质 法律是统治阶级取得胜利并掌握国家政权的阶级意志的表现。法体现的统治阶级的整体意志或根本意志，是阶级作为一个整体在政治、经济上的根本利益的反映。不仅统治阶级意志的内容，而且包括法本身，都是由统治阶级所处的社会物质
生活条件所决定的。法的阶级意志性和法的物质制约性是法的不同层次的本质属性，二者是矛盾的统一体。 3、法的作用 (1)法的作用的概念:法的作用是指法对人们行为和社会生活发生的影响，分为法的规范作用和法的社会作用。 (2)法的规范作用:根据行为主体的不同，法的规范作用可以分为: 第一，指引作用。 第二，评价作用。 第三，预测作用。 第四，教育作用。 第五，强制作用。 (3).法的社会作用 法的社会作用是指法具有维护有利于统治阶级的社会关系和社会秩序的作用。表现为: 第一，维护阶级统治方面的作用。 第二，执行社会公共事务方面的作用。这些事务与统治阶级并无直接联系，在客观上有利于全体社会成员。 (4).正确认识法的作用 那种“法律虚无主义”是错误的，但法律也不是万能的，应看到法的作用的有限性。表现在:?法只是社会调整方法的一种。?法的作用范围不是无限的。?法的自身特点所带来的有限性。法有主观意志性、概括性，且讲究程序，不能具体、迅速、及时地解决问题。?实施法律受人员与物质条件的制约。 (二)法律价值 1、法的价值的含义