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题目: 抗生素生产工艺以及发展前景
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2012 年10 月30 日
抗生素生产工艺以及发展前景
摘要：
抗生素是青霉素、链霉素、红霉素和四环素等一类化学物质的总称，是生物在其生命过程中产生的能在低浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。
关键词：抗生素；生产工艺；应用；发展前景
一、抗生素的概述
抗生素是青霉素、链霉素、红霉索等一类化学物质的总称。它是生物，包括微生物、植物和动物，在其生产活动过程中所产生，并能在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。
抗生素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数抗生素如氯霉素、磷霉素等亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素，如氨苄青霉素就是半合成青霉素的一种。
二、抗生素的发展
最初认为,抗生素是微生物在代谢过程中产生,在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动,甚至杀死它种微生物的化学物质.然而,抗生素的迅速发展很快就突破了这一定义:在来源上,已不局限于微生物,它包括高等动、植物产生的代谢物,也包括用化学方法合成或半合成的化合物;在性能上,从抗菌到抗肿瘤、抗
病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素范畴.纵观抗生素的发展史,抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段:
1.天然抗生素的发展阶段
1928年,英国科学家弗莱明(1881-1955)偶然发现了青霉素.1938年,Chain和Florey等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素.40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始了大规模的工业化生产,产量迅速增加.由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生命,被当时的人们誉为黄色的魔物,科学家Fleming、Florey和Chain因此同时获得了1945年诺贝尔医学生理奖.之后,一系列新抗生素如链霉素、氯霉素、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素等相继被发现,对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效.随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注.例如青霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到70%,呈现逐年上升的趋势.因此,对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要. 2.半合成抗生素的发展阶段
1958年,发现了青霉素的活性母核———6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列新的青霉素.随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(T-ACA).目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物.1960年,通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素.目前,半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70个,其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山.
3.药理活性物质的发展阶段
80年代后,又出现了抗生素发展的第三个高峰,这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例.
三、抗生素的分类
1.根据抗生素的生物学来源分类
（1）放线菌产生的抗生素如链霉素、四环素、红霉素、庆大霉素和利福霉素等。在已发现的抗生素中，由放线菌产生的抗生素占一半以上，特别是链霉菌属产生的抗生素最多。
(2)真菌产生的抗生素如青霉素、头孢菌素等。这些抗生素对病原菌杀菌浓度和抑菌浓度很接近，所以效率高，毒性低。
（3）细菌产生的抗生素如多黏菌素、枯草菌素、短杆菌素等。
（4）植物和动物产生的抗生素如蒜素和鱼素等。
2.根据化学结构分类
（1）β-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类等。它们都含有一个四元内酰胺环，这是在当前最受重视的一类抗生素。
（2）氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等。在它们的结构中既含有氨基糖苷，也可以含有氨基环醇的结构。
（3）大环内酯类抗生素如红霉素、螺旋霉素等。它们的结构中含有一个大环内酯作配糖体，以糖苷键和1-3个分子的糖相连。
（4）四环类抗生素如四环素、金霉素和土霉素等。它们都是以四并苯为母核。
（5）多肽类抗生素如多黏菌素、杆菌肽等。它们的结构含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。
（6）蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素等。这一类主要是抗肿瘤类抗生素。
（7）喹诺酮类抗生素如环丙沙星、诺氟沙星等。这一类抗生素均使用全合成法生产，其抗菌活性强，抗菌普广，而且毒副作用小。
四、抗生素生产工艺
青霉素的生产历史最长，工艺最成熟。故以其生产工艺为例，作简要介绍。
（一）工艺流程
消沫剂
↓
冷冻干燥孢子——→琼脂斜面孢子——→米孢子——→种子罐——→发酵罐
↑
菌体丝——→综合利用补料（前体、氮源、碳源）
↑
——→过滤——→青霉素回收
（二）工艺说明
1.菌种
青霉素的生产菌种按其在深层培养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。丝状菌根据其孢子颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子丝状菌。目前，生产上采用产黄青霉菌的变种绿孢子丝状菌作为青霉素的生产菌种。
2.培养基
(1)碳源主要用以供给菌种生命活动所需的能量，构成菌体细胞及代谢产物。常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂类。
(2)氮源主要用以构成菌体细胞物质(包括氨基酸、蛋白质、核酸)和含氮代谢物。有机氮源中包括黄豆饼粉、花生饼粉、棉籽饼粉, 玉米浆、蛋白胨、尿素、酵母粉等。
无机氮源中包括氨水, 硫酸铵、硝酸盐和磷酸氢二氨等。在含有机氮源的培养基中菌丝生长速度较快，菌丝量也较多。
(3)无机盐和微量元素抗生素产生菌和其他微生物一样，在生长、繁殖和产生生物产品的过程中，需要某些无机盐类和微量元素。如硫、磷、镁、铁、钾、钠、锌、铜、钴、锰等，其浓度与菌种的生理活性有一定影响。
因此，应选择合适的配比和浓度。此外，在发酵过程中可加入碳酸钙作为缓冲剂以调节pH。
（4）前体前体是在产物的生物合成过程中，被菌体直接用于产物合成而自身结构无显著改变的物质。
此外，有时还需要加入某种促进剂或抑制剂，如在四环素发酵中加入M-促进剂和抑制剂溴化钠，以抑制金霉索的生物合成并增加四环素的产量。
四、素的提取
常用的抗生素提取方法包括有溶媒萃取法、离子交换法和沉淀法等。
(1)溶媒萃取法
抗生素在不同pH条件下，在水与溶媒中溶解度不同，利用此原理就可调节pH的办法使抗生素从发酵滤液转移到有机溶媒中去，以达到浓缩和提纯的目的。
所选用的溶媒与水应是互不相溶，同时溶媒在一定的pH下对于抗生素应有较大的溶解度和选择性。
目前一些重要的抗生素，如青霉素、红霉素和林可霉素等均采用此法进行提取。
（2)离子交换法
原理：利用抗生素能解离为阳离子或阴离子的特性，使其与离子交换树脂进行交换，将抗生素吸附在树脂上，再以适当的
条件将抗生素从树脂上洗脱下来，以达到浓缩和提纯的目的。
此法具有成本低、设备简单、操作方便，已成为提取抗生素的重要方法之一。如链霉菌素、庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素等均可采用离子交换法。此法在生产过程中PH变化较大，不适用于稳定性较差的抗生素等。
（3)其他提取方法
如直接沉淀法就是提取抗生素的方法中最简单的一种。例如四环类抗生素的提取即可用此法。
发酵液在用草酸酸化后，加黄血盐、硫酸锌，过滤后得滤液，然后以脱色树脂脱色后，直接将其PH调至等电点后使其游离碱折出。
五、抗生素发展前景
20世纪70年代以来，抗生素工业飞速发展，抗生素新品种不断出现。到目前为止，已经用于临床的抗生素品种有120多种。如果把半合成抗生素衍生物及其盐类计算在内，估计不少于350中。其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素类、氨基糖苷类及大环内酯类为最常用。目前对抗生素的研究集中表现在以下几个方面：
1.寻找新的抗生素新的抗生素的来源有从土壤中寻找产生新抗生素的菌种;通过化学结构的改造应用遗传工程手段得到产抗生素菌等。应用遗传工程手段改造已知菌种，将是今后新抗生素的重要来源之一例如:用内切酶将所需遗传基因切下，设法重组到另一菌株的染色体上，从而改变菌种的遗传学特性;或将参与产生抗生素的质粒转人另一两株，使其产生新的抗生素。
2.解决耐药问题人们发现，抗生素在反复用于治疗病菌感染时，疗效会逐渐降低，说明病菌会产生耐药性的突变菌株。如何防止和解决耐药菌的产生仍然是今后研究的课题。目前解决耐药途径有:(l)寻找新的抗生素，寻找细菌还没有来得及形成抗药性的新化合物;(2)研制抗生素钝化酶的抑制剂。例如棒酸，就
是最早发现的抗生索钝化酶抑制剂。
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参考文献：
[1]发酵工程/刘东，张学仁主编.北京：高等教育出版社，2007
[2]抗生素多学科研究入门[M].北京:人民卫生出版社,1995.
[3]王大琛,陈陶声.微生物工程[M].北京:化学工业出版社,1987.
[4]网上查资料.
抗生素的发展史 摘要：抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，回顾了扰生素的各个发展阶段和现在国内外的概况以及发展前景。同时，新抗生素的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展。 关于抗生素的早期历史, 可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面, 可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如是关于“曲”的应用。左传中公元前年记载说“叔展曰有麦曲乎?日:无。……河豚腹疾奈何”给人的印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。根据近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”。欧洲、南美等地在数世纪前也曾应用发霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病[2]。所以，用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。 德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”，即磺胺的前身。几乎就在同时，弗莱明发现青霉素，甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明的发现，他没有对其进行深人探讨，从而暂时中断了这项工作。青霉素被埋没了10年。在这10年中青霉素的应用仅作为一种选择培养基来培养百日咳杆菌。直到第二次世界大战爆发，青霉素才重新被重视和开发。它的出现成为许多细菌感染性疾病的“克星”，甚至被认为扭转了人和细菌大战的局势。在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是有了抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素【3】。因此，青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献，被誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。20世纪30年代，另一个开创抗生素新纪元的药物——链霉素也问世了。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌，链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。 链霉素的发现引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。霎时间，许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种。在短短的一二十年间，相继发
呼吸内科是应用抗生素相对较多的科室,如何规范极其重要。关注其发展是当务之急. 1 抗生素的分类及特点 临床常用的抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。 1.1 β-内酰胺类此类属于繁殖期杀菌剂。其特点是:血药浓度高、抗菌谱广和毒性低。包括青霉素类、头孢菌素类、新型β-内酰胺类及β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂。 1.1.1 青霉素类包括不耐酶青霉素类（青霉素G、普鲁卡因青霉素G、青霉素V钾片）、耐酶青霉素类（苯唑青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素及氟氯青霉素）、广谱不抗假单胞菌类（氨苄青霉素、阿莫西林）、广谱抗假单胞菌类（羧苄西林、呋喃苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）及抗G - 杆菌类（美西林、替莫西林）等。 1.1.1.1 青霉素G 临床上主要用于肺炎球菌、溶血性链球菌及厌氧菌感染，金黄色葡萄球菌和流感杆菌多数对其耐药。普鲁卡因青霉素G半衰期较青霉素长。青霉素V钾片耐酸，可口服，使用方便。 1.1.1.2 双氯青霉素对产酸耐青霉素G的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强，对其它G + 球菌较青霉素G差，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）无效。 1.1.1.3 阿莫西林抗菌谱与氨苄青霉素相似，肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌和流感杆菌对本药敏感，抗菌作用优于氨苄青霉素，但对假单胞菌无效。 1.1.1.4 广谱抗假单胞菌类对G + 球菌的抗菌作用与青霉素G相似，对G - 杆菌（如大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等）及假单胞菌有很强的抗菌作用，尤其哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌活性更强。 1.1.1.5 抗G - 杆菌类只用于抗G - 杆菌，对G + 球菌及假单胞菌无效。 1.1.2 头孢菌素类此类属广谱抗菌药物，分四代。第一、二代对绿脓杆菌无效，第三代中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效，该类药物对支原体和军团菌无效。 1.1. 2.1 第一代头孢菌素包括头孢噻吩\氨苄\唑林\拉定。对产酸金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等G + 球菌抗菌活性较第二、三代为强，对Gˉ 杆菌的作用远不如第二、三代，仅对少数肠道杆菌有作用。对β-内酰胺酶稳定性差，对肾有一定毒性。对绿脓杆菌、变形杆菌、不动杆菌等无效。其中头孢唑林\拉定较常用。 1.1. 2.2 第二代头孢菌素包括头孢呋辛\克罗\孟多\替安\美唑\西丁等。对G + 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌抗菌活性与第一代相似或略弱，对Gˉ杆菌较第一代强，但不如第三代，对流感杆菌有很强的抗菌活性，尤其是头孢呋辛\孟多，对绿脓杆菌、沙雷菌、阴沟杆菌、不动杆菌无效。除头孢孟多外，对β-内酰胺酶稳定。 1.1. 2.3 第三代头孢菌素包括头孢他定\三嗪\噻肟\哌酮\地嗪\甲肟\克肟等。对产酸金黄色葡萄球菌有一定活性，但较第一、二代为弱，对Gˉ杆菌包括沙雷菌、绿脓杆菌有强大的抗菌活性，其中头孢他定抗菌谱更广，抗绿脓杆菌作用最强，其次为头孢哌酮。头孢地嗪对绿脓杆菌、不动杆菌、类肠球菌无效。除头孢哌酮外，对β-内酰胺酶稳定，肾毒性少见。 1.1. 2.4 第四代头孢菌素包括头孢匹罗\吡肟\唑喃等。抗菌作用快，抗菌活力较第三代强，对G+球菌包括产酸金黄色葡萄球菌有相当活性。对Gˉ杆菌包括绿脓杆菌与第三代相似。对耐药菌株的活性超过第三代。头孢匹罗对包括绿脓杆菌、沙雷菌、阴沟杆菌在内的Gˉ杆菌的作用优于[/I]头孢他定。头孢吡肟对G+球菌的作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外，对本品均敏感。对β-内酰胺酶更稳定。 1.1.3 新型β-内酰胺类包括碳青霉烯类（亚胺培南、帕尼培南、美洛培南）和单环β-内酰胺类（氨曲南、卡芦莫南）。泰能[/I]（亚胺培南/西司他定）抗菌谱极广[/I]，对Gˉ杆菌、G+球菌及厌氧菌，包括对其他抗生素耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、脆弱拟杆菌均有极强的[/B]抗菌活力，对多数耐药菌的活性超过第三代头孢菌素[/B]。对各种β-内酰胺酶高度稳定。氨曲南对多数Gˉ杆菌包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有良好的抗菌作用，但对G+球菌及厌氧菌无效，对β-内酰胺酶稳定。 1.1.4 β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类组成的复合制剂β-内酰胺酶抑制剂能够与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺不被β-内酰胺酶所水解，继续发挥抗菌作用。临床上常用的β-内
现代抗生素工业生产过程如下： 菌种→孢子制备→种子制备→发酵→发酵液预处理→提取及精制→成品包装 一、菌种 从来源于自然界土壤等，获得能产生抗生素的微生物，经过分离、选育和纯化后即称为菌种。菌种可用冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱(-190℃~-196℃)内保存。所谓冷冻干燥是用脱脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，经真空冷冻、升华干燥后，在真空下保存。如条件不足时，则沿用砂土管在0℃冰箱内保存的老方法，但如需长期保存时不宜用此法。一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产能力。 二、孢子制备 生产用的菌株须经纯化和生产能力的检验，若符合规定，才能用来制备种子。制备孢子时，将保藏的处于休眠状态的孢子，通过严格的无菌手续，将其接种到经灭菌过的固体斜面培养基上，在一定温度下培养5-7日或7日以上，这样培养出来的孢子数量还是有限的。为获得更多数量的孢子以供生产需要，必要时可进一步用扁瓶在固体培养基(如小米、大米、玉米粒或麸皮)上扩大培养。 三、种子制备 其目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，并接种到发酵罐中，种子制备可用摇瓶培养后再接入种子罐进逐级扩大培养。或直接将孢子接入种子罐后逐级放大培养。种子扩大培养级数的多少，决定于菌种的性质、生产规模的大小和生产工艺的特点。扩大培养级数通常为二级。摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定数量的液体培养基，灭菌后以无菌操作接入孢子，放在摇床上恒温培养。在种子罐中培养时，在接种前有关设备和培养基都必须经过灭菌。接种材料为孢子悬浮液或来自摇瓶的菌丝，以微孔差压法或打开接种口在火焰保护下按种。接种量视需要而定。如用菌丝，接种量一般相当于0.1%—2%(接种量的%，系对种子罐内的培养基而言，下同) 。从一级种子罐接入 二级种子罐接种量一般为5%—20%，培养温度一般在25—30℃。如菌种系细菌，则在32—37℃培养。在罐内培养过程中，需要搅拌和通入无菌空气。控制
课程论文 题目: 抗生素生产工艺以及发展前景 姓名: 学院: 专业: 班级: 学号: 指导教师: 2012 年10 月30 日
抗生素生产工艺以及发展前景 摘要： 抗生素是青霉素、链霉素、红霉素和四环素等一类化学物质的总称，是生物在其生命过程中产生的能在低浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。 关键词：抗生素；生产工艺；应用；发展前景 一、抗生素的概述 抗生素是青霉素、链霉素、红霉索等一类化学物质的总称。它是生物，包括微生物、植物和动物，在其生产活动过程中所产生，并能在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。 抗生素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数抗生素如氯霉素、磷霉素等亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素，如氨苄青霉素就是半合成青霉素的一种。 二、抗生素的发展 最初认为,抗生素是微生物在代谢过程中产生,在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动,甚至杀死它种微生物的化学物质.然而,抗生素的迅速发展很快就突破了这一定义:在来源上,已不局限于微生物,它包括高等动、植物产生的代谢物,也包括用化学方法合成或半合成的化合物;在性能上,从抗菌到抗肿瘤、抗
病毒、抗寄生虫等物质亦属抗生素范畴.纵观抗生素的发展史,抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段: 1.天然抗生素的发展阶段 1928年,英国科学家弗莱明(1881-1955)偶然发现了青霉素.1938年,Chain和Florey等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素.40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始了大规模的工业化生产,产量迅速增加.由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生命,被当时的人们誉为黄色的魔物,科学家Fleming、Florey和Chain因此同时获得了1945年诺贝尔医学生理奖.之后,一系列新抗生素如链霉素、氯霉素、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素等相继被发现,对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效.随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的耐药性问题也日益引起人们的关注.例如青霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到70%,呈现逐年上升的趋势.因此,对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要. 2.半合成抗生素的发展阶段 1958年,发现了青霉素的活性母核———6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列新的青霉素.随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(T-ACA).目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物.1960年,通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素.目前,半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70个,其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山.
常见10种抗生素使用口诀！ 临床中，抗生素种类繁多，死记硬背是件头疼的事情。但是，要熟悉各种抗生素的抗菌谱对于指导临床用药有很大的帮助，今天，我们就来学习一下，常见抗生素及其抗菌谱。 1.头孢类抗生素分类： 一拉定唑林氨苄 二呋孟替克丙烯 三肟他啶哌曲松 四代吡肟骑匹马 五代洛林托罗普 内容解释： 一代四种： 头孢拉定、头孢唑林、头孢氨苄、头孢羟氨苄； 二代五种： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢替啶、头孢克洛、头孢丙烯； 三代六种： 头孢噻肟、头孢克肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松； 四代二种： 头孢吡肟、头孢匹罗； 五代三种： 头孢洛林、头孢托罗、头孢吡普。 2.四环素抗菌谱： 二菌四体一虫灵 内容解释：二菌指细菌和放线菌，四体指立克次体、支原体、衣原体、螺旋体，一虫指阿米巴原虫。 3.磺胺类抗菌谱：
二菌一体和一虫 外加结核与麻风 内容解释：二菌指细菌和放线菌，一体指衣原体，一虫指疟原虫。 注：磺胺类不良反应预防：碱化尿液多饮水，定期检查尿常规。 4.抗疟药： 控制疟疾用氯喹，根治须加伯氨喹。 进入疟区怎么办，乙胺嘧啶来防范。 伯氨喹啉毒性大，特异体质慎用它。 内容解释：氯喹是控制疟疾症状的首选药物，进行根治治疗，常用氯喹与伯氨喹联合治疗；疟疾可用乙胺嘧啶预防；伯氨喹啉毒性比其它抗疟药大，易发生疲乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛、发绀及药热，停药后自行恢复。少数特异质者可发生急性溶血性贫血(因其红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶)，立即停药，给予地塞米松或泼尼松可缓解，并静脉滴注5%葡萄糖氯化钠注射液，严重者输血。 5.甲硝唑抗菌谱： 甲硝唑药作用灵，原虫滴虫厌氧菌； 肠内肠外阿米巴，效果良好首选它。 内容解释：甲硝唑对原虫、阴道毛滴虫、厌氧菌都有很好的抗菌作用。可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂，肠外肠内阿米巴感染首选甲硝唑治疗。 6.青霉素抗菌谱： 窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶； 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉； 过敏反应危险大，一问二试三观察。 内容解释：青霉素作用机制是竞争性抑制转肽酶。使粘肽合成收到干扰；主要作用于G+细菌；其中，青霉素最危险的不良反应是过敏，必须严格规范操作：一问：询问过敏史；二试：用药前做皮肤过敏试验；三观察：用药后观察30分钟。 链葡螺放白肺炭 （廉颇落荒白灰滩）
抗生素类药物的研究进展及应用前景摘要：抗生素最初曾被命名为抗菌素，是微生物学的一个重要发展方面。随着抗生素在临床上的长期广泛的应用或滥用，出现致病菌抗药、耐药的情况日趋严重，致使许多原本有效的抗生素降低或失去作用。生病要合理使用抗生素，正确对待其不良反应，正确服用和保管，不断提高用药水平。 关键词：抗生素发展应用市场现状建议 引言：抗生素，是指由微生物或生物体产生的，在低浓度时对其他微生物或肿瘤、病毒细胞呈现拮抗作用或在生物体内具有生理活性是的物质。 抗生素是一门应用科学，它是以青霉素的正式生产和临床使用作为开始发展的标志。 在微生物学、有机化学、生物化学、分子生物学，遗传学等基础学科发展的影响下，抗生素正向广度和深度迅速发展。 一、抗生素的基本介绍 1.1抗生素的历史 1876年，特恩德尔（Tyndall）最早发现自然界微生物的拮抗作用。1929年，弗莱明（Fleming）偶然观察到青霉素生长的周围，金黄色葡萄球菌的生长能够被抑制的现象。1942年，弗罗瑞和查恩确定，这种抑制作用是源于青霉菌产生的青霉素。这样，青霉素作为第一个抗生素，于第二次世界大战期间，在治疗人类感染性疾病中发回来可巨大作用，从此开启了抗生素的黄金时代。 1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学家朱既明，也从长霉的皮革上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。20世纪80年代中期，汉斯·博曼等人首次从蚕蛹中分离出抗菌肽以来，科学家又从青蛙、蜜蜂、猪和人等800多种动物中继续发现了由短链氨基酸组成的抗菌肽，从而开辟了产生抗生素的丰富新资源。 1.2抗生素的种类 自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：
一、简述如何正确选择抗寄生虫药 以及应用注意事项。 正确选择抗寄生虫药 抗寄生虫药物可分为抗蠕虫药（又称驱虫药，包括驱线 虫药、驱绦虫药、驱吸虫药）、抗原虫药（抗球虫药、抗滴虫药）、体外杀虫药（又称杀昆虫药和杀蜱螨药）。 由于动物的寄生虫多为混合感染，因此应选用高效、光 谱、低毒、投药方便、价格低廉、无残留和不易产生耐 药性等的抗寄生虫药。 外观辨别药品包装内外标签说明文字是否一致。标签或 说明书应当注明该药的通用名称、成分及含量、适应症 或功能与主治、用法、用量、休药期、禁忌不良反应、注意事项、运输储存保管条件及其他应当说明的内容，仔细观察药物的外观形状，片剂应有良好的硬度，表面 无斑点，在水中15分钟和水接触后成为糊状，粉剂应 无杂物、无结块，液体看水溶性、乳化性和是否迅速溶 于水中。 高效
高效的抗寄生虫药其虫卵减少率应达96%以上，小于70%则属疗效较差。 广谱 指驱虫范围广。在实际应用中，要根据实际情况，联合用药以达到扩大驱虫的目的。 低毒 治疗寄生虫感染的大多数化学药物尽管有驱虫作用，但也有一定得毒性，对动物体有害。好的抗寄生虫药物应对寄生虫虫体有强大的杀灭作用，而对动物体无毒或毒性很小。此条件对杀灭体外寄生虫药物尤其重要。 投药方便 通过饮水、混饲、皮肤浇泼（透皮剂）等方式给药比较方便。 防止耐药性的产生 有些蠕虫或球虫容易对某种长期使用的药物产生耐药性。为避免耐药性产生而使药物疗效降低，甚至无效，导致经济损失，可采用轮换用药、穿梭用药和联合用药的方法。轮换用药是指一种抗寄生虫药连用数月后，换
用另一种作用机理不同的抗寄生虫药。穿梭用药是指在不同的生长阶段，分别使用不同的抗寄生虫药物，即开始时使用一种药物，刀生长期时使用另一种药物。联合用药是指在同一饲养期内使用2种或2种以上的抗寄生虫药物。 用药原则 要根据所用动物及其感染寄生虫的种类选择适合的剂型和投药途径。要注意动物的年龄、性别、体制、病情及饲养管理条件等，了解用药历史，注意配伍禁忌，重视科学养殖，定期阶段性驱虫，减少经济损失。在制定驱虫计划时，考虑到长期使用一种药品及低剂量长期添加，造成畜禽对药品的敏感性下降，用药后达不到一定效果，导致寄生虫病严重，要做到定期更换或交替使用不同类型的抗寄生虫药，以减少耐药虫株的出现。在实施全群驱虫时，先进行小群实验，避免发生大批中毒，以确保疗效，用药剂量应严格按照产品说明书要求操作，严禁超剂量用药，严格遵守休药期规定，避免动物性食品中的兽药残留，驱虫后要集中处理好动物的排泄物，防止病原扩散。驱虫药要妥善保管，避免儿童接触，以免误食，操作人员也要注意做好自我防护。
放线菌抗生素的发酵及目的产物的提取 一、实验目的 1、熟悉掌握土壤中分离抗生素及培养方法 2、了解和掌握种子制备和摇瓶发酵技术和方法 3、了解抗生素发酵的一般规律和代谢调控理论 4、了解小型发酵罐的基本结构 5、熟悉掌握小型发酵罐的使用方法和保养 6.掌握抗生素生物效价测定的原理和方法； 7. 掌握管碟法测定抗生素生物效价相关的操作方法。 8.掌握放线菌次级代谢物的初步纯化及牛津杯实验的基 本原理和操作技术 二、实验原理 ①发酵罐是进行液体发酵的特殊设备。生产上使用的发酵罐容积大，均用钢板或不锈钢板制成；供实验室使用的小型发酵罐，其容积可从约lL至数百升或稍大些。一般来说，5L以下是用耐压玻璃制作罐体，5L以上用不锈钢板或钢板制作罐体。发酵罐配备有控制器和各种电极，可以自动地调控试验所需要的培养条件，是微生物学、遗传工程、医药工业等科学研究所必需的设备。 ②抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线
菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有转基因工程菌培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。 ③放线菌发酵结束后，次级代谢物可能与菌体结合，工业上常采用草酸或磷酸等酸化剂处理，释放与菌体结合的次级代谢物，并采用加热发酵液70 ℃，2 min使蛋白凝固，所得酸性滤液，在经碱处理，进一步去除蛋白。 抗生素的效价常采用微生物学方法测定，它是利用抗生素对特定的微生物具有抗菌活性的原理来测定抗生素效价的方法，如管碟法。管碟法是目前抗生素效价测定的国际通用方法，我国药典也采用此法。管碟法是根据抗生素在琼脂平板培养基中的扩散渗透作用，比较标准品和检品两者对试验菌的抑菌圈大小来测定供试品的效价。管碟法的基本原理是在含有高度敏感性试验菌的琼脂平板上放置小钢管（内径6.0±0.l mm，外径8.0±0.l mm，高10±0. lmm），管内放人标准品和检品的溶液，经16~18小时恒温培养，当抗生素在菌层培养基中扩散时，会形成抗生素浓度由高到低的自然梯度，即扩散中心浓度高而边缘浓度低。因此，当抗生素浓度达到或高于MIC（最低抑制浓度）时，试验菌就被抑制而不能繁殖，从而呈现透明的无菌生长的区域，常呈圆形，称为抑菌圈。根据扩散定律的推导，抗生素总量的对数值与抑菌圈直径的平方成线性关系，比较抗生素标准品与检品的抑菌圈大小，可计算出抗生素的效价。
有人认为抗生素枯竭时代已经到来，是这样吗？你的观点如何？你认为新的抗菌药物研发前景在哪里？ 听闻张老师上课时讲到辉瑞公司从抗生素研究领域撤资，退出抗生素研究领域，心中久久不能平静。 抗生素枯竭时代真的已经到来了吗？查阅文献，2001~2005年首次上市的半合成抗生素与合成抗菌药有16种（见附表），数量不算少，不过种类相对单一，集中在是“培南”“沙星”“芬净”“康唑”类药，分别归属于碳青霉烯类、喹诺酮类、脂肽类、唑类药物。而头孢菌素类、青霉素类、β内酰胺酶抑制剂类、四环素类抗菌药物多年来几无进展，足见抗生素类药物的发展进入了瓶颈期。 但瓶颈期并不意味着“枯竭”，从哲学角度来分析，或许永远也不会有“枯竭”。使用已有的开发抗生素的方法依旧可以研制出新的抗生素，理论上有机化合物的种类无穷无尽。也许，以现实的眼光来看，抗生素的研究止步不前，或者说暴露了危机，但我认为，辉瑞的撤资也许更倾向于从经济学的角度来考虑这个问题。这就是帝国主义剥削的本质。孟山都公司可以为了自己的利益而蒙骗大众，导致数万美国人罹患癌症，摧毁人类赖以生存的传统农业，犯下滔天罪行，违背可持续发展道路并通过掌控美国国会来维持其在农业帝国的罪恶统治。比孟山都势力大得多的辉瑞公司更是联合强生、葛兰素史克等巨头操纵美国国会而使美国人的医疗保险一塌糊涂。即使各巨头药厂在各种场合标榜自己为全世界人民做出多大多大的贡献，每秒生产多少多少药丸，每秒投入多少多少用于开发研究云云，但强生公司的化妆品依
然含有未知激素，辉瑞公司还是在督促“抗生素滥用”以谋求更大收益。这些都是帝国主义的寡头企业为了追逐利益的短视行为。包括这次辉瑞公司的撤资！ 以我查到的资料来看，外排泵抑制剂、群体感应抑制剂是抗菌药物发展的新理念。分子医学的发展为抗菌药物的发展提供了有力支持。由于没有足够的专业知识，对于这些新理论，我没有发言权。但我认为，目前来看，抗菌药物的发展还需要更高层次的理论创新与技术革新。以人类社会发展的角度来看，人类与微生物的斗争是长期的。牛顿的经典力学奠定科学基础，瓦特在技术上改良蒸汽机，从而引发工业革命，人类社会迎来了第一次工业大发展；法拉第发现电磁感应现象，皮克希发明发电机，从而引发第二次工业革命，人类社会迎来了第二次工业大发展——从理论创新到实际应用经历了漫长的时间，但这符合人类社会长期发展的规律，重大突破会带来井喷式的发展。人类对微生物的战胜也有两次大的突破——疫苗的发明与抗生素的发现。即使细菌的耐药性再大，抗生素依然会被应用着，青霉素还是临床上最常用的抗生素。而现有的关于抗菌药物研究的新理论需要“中期发展阶段性成果”的支持，例如DNA分子结构的确立引爆了基因工程的迅猛发展，单克隆抗体的出现为医学诊断带来了春天。相信我所说的“中期发展阶段性成果”已经“山雨欲来风满楼”了。 为什么我们如此需要理论创新？因为理论的力量是无穷的。正如香农的信息论早在20世纪40年代就提出了，硬件技术革新后，信息论成为互联网络的理论基础，互联网的发展带动了20多年来美国“知识经济”的发展，是带动美国乃至世界经济发展的不竭动力。人们应该站在更高的角度上，大胆想像抗菌药物的前景，哪怕现在看来无法做到。以我这种低水平的人，也可以提出一些。比如： 1. 利用蛋白质组学，研究新的抗细菌必需酶的靶点。看似困难重重，只等一轮技术革新。 2. 耐药是吧，找出耐药机制，专门破坏细菌的耐药机制，研发使细菌失去耐药性的药物，联合抗生素用药，这样，“后抗生素”时代永远不会到来。再也不能向五六十年代那样“靠天吃饭”了，专找自然界有什么抗生素；也不能只像现在这样，改变已有抗生素的结构来使细菌重新不耐药。当然，还期待着化学界的理论创新。关于酶的催化本质不能像现在这样解释得那么肤浅。 3. 植物也有自身的抗菌机制，从植物中提取活性物质现在做的还远远不够。青蒿素的发现就是指引我们的一盏明灯。同样是单细胞生物，抗疟和抗菌都一样。 4. 药学家应与化学家联合开发出新型人工合成药物。并使副作用越来越小，并越来越有靶向性而不引起像环丙沙星、磺胺类药那样的不良反应。
抗生素发酵生产知识 1、微生物发酵的概念及发展史。 答：1857年巴斯德提出著名发酵理论：“一切发酵过程都是微生物作用的结果。”。 1929年Flemming爵士发现了青霉素，增加一大类新产品－抗生素。 20世纪40年代，以获取细菌的次生代谢产物-抗生素为主要特征的抗生素工业成为微生物发酵工业技术的支柱产业。 20世纪50年代，氨基酸发酵工业又成为微生物技术产业的又一个成员，实现了对微生物的代谢进行人工调节，这又使微生物技术进了一步。 20世纪60年代，微生物技术产业又增加了酶制剂工业这一成员。 20世纪70年代，为了解决由于人迅速增长而带来的粮食短缺问题，进行了非碳水化合物代替碳水化合物的发酵，如利用石油化工原料进行发酵生产，培养单细胞蛋白，进行污水处理，能源开发等。 80年代以来，随着重组DNA技术的发展，可以按人类社会的需要，定向培养出有用的菌株，这为微生物发酵技术引入了遗传工程的技术，使微生物技术进入了一个新的阶段。 目前，人们把利用微生物在有氧或无氧状态下通过生命活动来制备微生物菌体或其它代谢产物的过程统称为发酵。 2、发酵产品的生产特点是什么？ 答：发酵和其他化学工业的最大区别在于它是生物体所进行的化学反应。其主要特点如下： （1）发酵过程一般来说都是在常温常压下进行的生物化学反应，反应安全，要求条件也比较简单。 （2），发酵所用的原料通常以淀粉、糖蜜或其他农副产品为主，只要加入少量的有机和无机氮源就可进行反应。微生物因不同的类别可以有选择地去利用它所需要的营养。基于这—特性，可以利用废水和废物等作为发酵的原料进行生物资源的改造和更新。 （3）发酵过程是通过生物体的自动调节方式来完成的，反应的专一性强，因而可以得到较为单—的代谢产物。 （4）由于生物体本身所具有的反应机制，能够专一性地和高度选择性地对某些较为复杂的化合物进行特定部位地氧化、还原等化学转化反应，也可以产生比较复杂的高分子化合物。 （5）发酵过程中对杂菌污染的防治至关重要。除了必须对设备进行严格消毒处理和空气过滤外，反应必须在无菌条件下进行。如果污染了杂菌，生产上就要遭到巨大的经济损失，要是感染了噬菌体，对发酵就会造成更大的危害。因而维持无菌条件是发酵成败的关键。 （6）微生物菌种是进行发酵的根本因素，通过变异和菌种筛选，可以获得高产的优良菌株并使生产设备得到充分利用，也可以因此获得按常规方法难以生产的产品。 （7）工业发酵与其他工业相比，投资少，见效快，开可以取得显著的经济效益。 基于以上特点，工业发酵日益引起人们重视。和传统的发酵工艺相比，现代发酵工程除了上述的发酵特征之外更有其优越性。除了使用微生物外，还可以用动植物细胞和酶，也可以用人工构建的“工程菌’来进行反应；反应设备也不只是常规的发酵罐，而是以各种各样的生物反应器而代之，自动化连续化程度高，使发酵水平在原有基础上有所提高和和创新。 3、从微生物分类学的角度，把菌种分为几大类？ 答：分为：细菌类，如短杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌等；酵母菌类，如啤酒酵母、酒精酵母等；霉菌如黄曲霉、红曲霉、青霉菌和赤霉菌等；放线菌如链霉素、庆大霉素等。 4、作为工业微生物发酵使用的菌种，通常有什么特点？ 答：(1)具有稳定的遗传学特性。(2)微生物生长和产物的合成对于基质没有严格的要求。 (3)生长条件易于满足。(4)具有较高的各种酶活力，移种至发酵罐后能迅速生长，迟缓期短。（5）对于包含体，要求在细胞破碎是不易破碎，而在目的产物的分离提出时，则易破碎。（6）无杂菌污染。
第七章半合成抗生素的生产工艺 7.1概述 半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。 7.1.1头孢菌素的研究 1、结构特点 头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。 S N R1 O COOH 12 3 4 5 6 7 青霉素基本结构 S N R2 O R1 COOH 1 2 3 4 5 6 7 8 头孢菌素基本结构 图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构 头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。 头孢菌素母环系提供了进行广泛结构修饰的可能性。人们发现，头孢菌素衍生物的生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着密切的关系，头孢菌素分子中，可供改造的
头孢类抗生素市场发展分析 1、头孢类抗生素产品概述 2、头孢类抗生素总体趋势 3、头孢类抗生素的分类与分代 4、头孢类抗生素作用特点 5、二代头孢基药代表——头孢呋辛市场情况 6、三代头孢基药代表——头孢曲松市场情况 7、中国上市头孢药物分布 8、头孢类药物市场规模增长趋势 8.1 市场规模和增长率 8.2 用药趋势 8.2.1 口服与注射 8.2.2 各代趋势 9、头孢类药品种品牌分析 9.1 销售额领先通用名品种 9.2 销售额领先品牌品种 10、影响抗感染药物市场发展的因素分析 10.1 促进抗感染药物市场需求因素 10.2 抑制抗感染药物市场扩张的因素分析 10.2.1 合理用药抑制抗感染药的扩张 10.2.2 国家政策管制日益严格 1、头孢类抗生素产品概述 抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物生长的物质，也可用人工合成的方法制造，用很小的剂量就能抑制或杀灭病原微生物。抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造，主要有
以下几种分氨基糖甙类、四环素类、氯类：β-内酰胺类（主要包括青霉素类与头孢菌素类等）霉素类、大环内脂类等几类。 头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。需要指出的是，代的划分主要是根据产品问世年代的先后和药理性能的不同。这种分类并不表示第四代产品就比三代产品好，一、二代产品就属于淘汰产品，而是各有不同用途。 2、头孢类抗生素总体趋势 2008年，全国22个重点城市样本医院购药总金额已达到533亿元，同比上一年增长了24.7%，而其中头孢菌素类药物增长最为迅速，其销售额占购药总金额13.18%，增长率仍高达27.01%。2009年全球药品市场销售增长约7%，销售额达到8370亿美元。而且，在未来的5年，仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到11000亿美元。2009年全球抗感染药品市场销售额为370亿美元。而其中头孢类抗生素占23.5%，据各类抗感染药物之首。 据统计，2009年中国药品市场总额达到了4000多亿元，而其中抗感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我国15大类药物中居于首位。抗感染类药物的9个小类中，市场份额最大的是头孢类抗生素，占了50%以上， 5年平均增长率为25.36%。头孢类抗生素类药物不论在全球，还是在国内都占据重要的地位。 国家卫生部新公布的《2009年国家基本药物目录(基层医疗机构配备部分)》中，抗微生物药有33个品种，占205个化学药品和生物制品总数的48.78%。在这33个药物中，头孢氨苄、头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松占据了四席，分别是临床常用药物中第一代至第三代头孢类抗生素中的代表性品种，也是抗菌谱广、肾脏毒性较低的药物。 其中，头孢呋辛和头孢曲松还具有对β-内酰胺酶较高的稳定性、体内分布广、血浆半衰期长、组织穿透力强的优势，在临床治疗上疗效确切、使用方便，从而被广泛用于由抗敏感细菌引起的各类感染性疾病，是临床使用中的主流品种，有着较好的市场前景。 在公共卫生和经济基础相对薄弱等诸多因素影响下，抗感染类药物一直是我国
抗生素又名抗菌素，系从微生物培养液中提取，或用合成、半合成法制造。抗生素具有抑制或杀灭病原微生物的作用。此外，有的抗生素还有抗肿瘤及其它作用。 根据抗生素的抗菌谱及化学特性，常用的抗生素可分为青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类）、氨基糖甙类、大环内脂类、抗霉菌类及其它抗菌药物。本节重点介绍治疗牙髓病常用的抗生素。 一、使用抗生素应注意的问题 （一）抗生素使用指征 牙髓病治疗中使用抗生素较少，只有在根尖周组织发生较重的急性炎症，或感染扩散至颅颌面部等情况下才使用，尤其是并发全身中毒症状者。 对于较轻的炎症，主要是通过开髓清腐，消除感染源；并通过机体内在的免疫力，抵御细菌的感染，一般在数天之后炎症即可消除。但对于有免疫功能低下或缺陷者，或合并有其它感染性、消耗性疾病，以及体力衰弱者应酌情使用抗生素。如：风湿性心脏病、未控制的糖尿病、爱滋病等。对于有上述疾病者，使用抗生素是为了防止原发病加重或复发，同时也有利于牙髓病的治疗。 （二）抗生素的选择与联合用药 口腔内有多达350多个菌属，其中大多数为厌氧菌或兼性厌氧菌，一部分为需氧菌。唐安尧等报告45例感染根管细菌分离 情况，结果厌氧菌株有159株，占66.5％；需氧菌80株，占3 3.5％。并对45例感染根管进行细菌分类，其中需氧菌与厌氧菌
单独感染的各3例，各占6.67％；而需氧菌与厌氧菌混合感染的有39例，高达86.7％。 在分离的239株细菌中，若以革兰氏染色分类，阳性有131株，占54.81%；阴性有108株，占45.19%。因此，在治疗牙髓病感染使用抗生素时，应选用抗厌氧菌与抗需氧菌的药物联合组成方剂，以杀灭混合感染的细菌。在选用抗需氧菌抗生素时，应考虑到有存在革兰氏阳性菌和阴性菌同时感染的可能，故需选择一种广谱的抗生素，或选择具有抗革兰氏阳性菌与抗革兰氏阴性菌的两种抗生素联合使用，才能达到良好的治疗效果。 将两种以上抗生素联合使用，应根据抗生素的抗菌谱和可能感染的细菌种类综合考虑，在条件允许时应作细菌培养及药敏试验。联合用药的结果除了有协同作用外，如选药不当还可能产生无关、累加或拮抗（antibiosis）作用，尤其是后者，将会影响治疗延误病情。此外，有的抗生素针剂放在同一瓶液体或同一注射器中混合使用，除了会降低抗生素的效价外，还可能产生化学反应，出现混浊或沉淀等结果，属配伍禁忌，应予重视。 不同类型的抗生素，其作用范围亦不同。因此，在选择抗生素时应注意抗生素的作用机理，才能合理用药。就抗菌谱而言，青霉素类、头孢类抗生素主要抗革兰氏阳性菌及抗少数革兰氏阴性菌；氨基糖甙类、氯霉素类主要抗革兰氏阴性菌及少数革兰氏阳性菌；四环素类、大环内酯类为广谱抗生素，既可抗革兰氏阳
抗生素的研究现状与发展趋势 摘要：抗生素是微生物学的一个重要发展方面，近几十年来抗生素飞速发展，已经成为重要的生产工业。抗生素类药物现在是使用最为广泛的药物，所以，现在抗生素的滥用也越发严重。抗生素的研究与发展正在日新月异的进步，但对于抗生素类药物的要求越来越严格，人类在使用抗生素时应慎用。 关键词：抗生素，应用，滥用，研究，发展 抗生素（antibiotics）是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。也可以说是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。 抗生素的发现是上个世纪人类历史上最重大的成就之一，1928年，英国微生物学家亚历山大.弗莱明首先发现了人类第一个抗生素----青霉素。 其实，人们在很早以前就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用。随着科学的发展，人们终于揭示了此现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。 由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，所以，还是称为抗生素更符合。 抗生素主要包括以下几种分类： （一）β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 （二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 （三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 （四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 （六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 （七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 （八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 （九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 （十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 抗生素杀菌作用主要有以下几种机制： 抑制细菌细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这
抗生素的使用和儿童常用的抗生素 下面简要介绍抗生素使用原则。但是，由于小儿病情的多样性及多变性，孩子生病，还是应到医院就诊，由医生根据病情作出诊断并给予相应治疗。 1、由医生来判断是否应用抗生素 发热、腹泻是儿童常见的症状，可由多种原因，包括感染性与非感染性所致，而在感染所造成的疾病中，病原菌可能为病毒、细菌、支原体等，对上述症状的原因作具体分析，是合理使用抗生素的前提。 小儿患病应看医生，由医生根据小儿病史、临床表现、流行病学状况，结合必要的辅助检查作出诊断，根据诊断由医生确定是否需用抗生素治疗。通常，在常见病原菌所致感染性疾病中，由细菌、支原体感染造成者需用抗生素，而病毒（儿科上呼吸道感染、婴幼儿腹泻常见病原菌）感染造成者则不需使用抗生素。切不可孩子得病即用抗生素。 2、病原菌不同用药也不同 儿童期易患感染性疾病，但各年龄阶段、不同季节易感的病原菌不同，另外，发病季节及当时流行疾病状况对临床诊断亦有很大作用。通常根据临床诊断，医生可以推断病原菌的种类，或结合必要的辅助检查（包括病原学检查），选用有效的抗生素；如对病原菌诊断不明，可选用广谱抗生素。家长为病儿自选抗生素，缺乏针对性，可能造成疗效不佳或无效，并有可能诱发耐药菌的产生，造成后期治疗的困难或耐药菌的传播。 抗生素无高级与低级之分，只有病原菌对药物敏感与不敏感之分，以价格判断药物好坏、高级低级是没有道理的。 3、不能盲目同时服用两种以上抗生素 两种或两种以上抗生素同时使用称为联合用药。同时服用两种以上的抗生素，有可能造成用药无效的后果。通常，有严重感染或混合感染，病原菌不明或单一抗生素不能控制，又或者较长期应用抗生素细菌产生耐药性可能者，以及联合用药可使毒性较大的药物剂量得以减少时，才可在医生的指导下联合用药。一般需用抗生素治疗的感染性疾病仅用一种抗生素即可，多用药多保险的想法是错误的。 4、药物剂量由医生来确定 针对病原菌选药后，需从患儿病情、药物在体内代谢特点、给药顺从性等方面考虑，来决定给药剂量及方式。为确保抗生素很好地发挥作用而不对机体产生危害，掌握恰当的抗生素剂量是必须的，在儿童，药物剂量通常是由医生根据诊断、病情、体重或体表面积计算得出，另外，亦应考虑小儿机体代谢状态，对患有肝、肾疾病的小儿，除应避免应用具有相应毒副作用的药物外，还应仔细考虑用药剂量。认为儿童用药即为简单的成人剂量减半的概念是错误的。 抗生素治疗疗程因疾病种类、病情严重程度、对现有治疗的反应等而异，具体应咨询医生，认为症状消失即为病愈的概念是错误的。 5、一般不需预防用药 预防性应用抗生素的目的在于预防1~2种特殊细菌侵入伤口或血液循环而发生感染，部分外科手术预防用药。由此可见，通常情况下不应预防性应用抗生素。 6、警惕不良反应