浅析肿瘤治疗的发展及中西医结合研究的重点【摘要】中西医结合治疗肿瘤的研究经历了40多年的艰苦历程，中西医结合综合治疗，在恶性肿瘤的近期疗效，延长患者生存时间，维护与改善癌症患者的生存质量等方面都取得较大进展。随着现代医学科学的发展，中医药和西医结合治疗肿瘤的研究工作，从临床到基础均取得了较大进展，将面临前所未有的机遇和挑战。
【关键词】肿瘤治疗；发展研究
由于环境污染加重、国人的平均寿命的延长以及现代诊断水平的提高，肿瘤患者人数较上个世纪有大幅度的增多。目前肿瘤的常规治疗仍然依靠手术、放射治疗、化学治疗这三大常规手段。大约70%以上的肿瘤病人都能够通过放射治疗手段得到较好的治疗。
1瘤治疗的发展及途径
随着社会经济的发展，肿瘤的发生率也明显增高，提高患者的生存、生活质量，降低肿瘤发生显得更为迫切，故其有效的治疗尤为重要。目前在临床中肿瘤的治疗以西医为主，但中医体系是在中国古代所特有的传统哲学思想指导下，经过长期实践逐步形成的。它是中国文化的一部分，亦是防治疾病的一门科学，对人类健康指导具有积极意义。我认为中西医结合治疗从理论渊源、原则、临床研究及其现实意义中合理利用预防和改善肿瘤疾病是很有必要的。对于肿瘤放射治疗，有恶性肿瘤和有关非肿瘤疾病的各种方法，医务人员要熟悉手术、化疗、内分泌治疗和生物治疗的基本知识，了解它们的应用可能性和局限性，以判断放疗在该肿瘤治疗中的地位
抗肿瘤药物的研究新进展 佚名分享| 收藏 摘要综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。 关键词抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶 ABSTRACT Recent developments and approaches in anti-tumor drug were reviewed and analysed in this manuscript, including new agents of traditional cytotoxity, protein tyrosine kinase inhibitors, farnesyltransferase inhibitors, tumor angiogenesis inhibitors, resistance reversal agents, antisense oligodeoxyribonucleotides, telomerase inhibitors and so forth. KEY WORDS Anti-tumor drug; Cytotoxicity; Topoisomerase; Tyosine kinase; Farnesyltransferase; Angiogenesis; Telomerase 近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-through put screening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗； ⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义 寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。 本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一简述。 1 新的细胞毒类抗肿瘤药 目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物
肿瘤基因治疗的最新进展 王佩星 （徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103） 摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。 关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因 The latest progress of cancer gene therapy WangPeiXing (xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremen who 2008) Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells to nutrition. Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes 从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。正常情况下，这两种基因相互拮抗，维持协调与平衡，对细胞的生长、增殖和衰亡进行精确的调控。在遗传、环境、免疫和精神等多种内、外因素的作用下，人体的这一基因平衡被打破，从而引起细胞增殖失控，导致肿瘤发生。基因治疗的策略有基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前临床使用的最主要方式是基因添加。针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、基本不损伤正常组织的优点。这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。 1.肿瘤基因治疗的历史进展 肿瘤、艾滋病、遗传病是困扰人们的三大疾病，对肿瘤的根治是人们一直迫不及待想要实现的愿望。
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。 三、进展 近十年来在我国的抗癌药物研究领域没有特别有效的特效药，主要原因在于新药研究的成本加大和研究年限的增长。研究方向基本上对准对已有的药物进行改良、以及治疗手段的改进。在对药品改良方面，我国研究成果比较显著。[2]-[7]如改良多烯紫杉醇、物卡莫氟、盐酸吉西他滨、泰克地那林、达卡巴嗪、丙卡巴肼等的合成。在用药联合技术上也有进步，如进一步明确抑瘤宁体外抗肿瘤作用。还有治疗手段的改进以及新发现，如抑制端粒酶的活性、小分子靶向药物等。 紫杉醇是迄今为止人类发现唯一具有将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖的抗癌药物。它是从红豆杉提取分离而得，因其资源少，分离难度大，所以远远不能满足市场的需求。开发一条合成路线少，操作简单的方法，有广阔的发展空间。[8]南鹏娟、姜茹等人通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链。这个方法简单，易操作，能满足市场开发要求。有望将紫杉醇推向工业化方向发展，给癌症病人带来福音。 随着科研人员研究的不断深入，科学家们逐渐放宽视线。有抗癌药物单用到联合使用，最大限度的挖掘了药物的治疗价值。某些药物在两种或多种药物联用
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点 2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng 字体大小 -|+ ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1）， 随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 图 1 这十年FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份） 十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路 径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。 经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。
另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一 系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫 苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。 靶向治疗迅速发展 最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。 图 2 近十年FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月） 新型肿瘤饥饿疗法 首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被批准用 于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路 肿瘤与血管 另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。
放射治疗联合抗肿瘤血管治疗研究现状及进展 放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，超过半数以上的恶性肿瘤患者，在治疗过程中会接受放射治疗[1]。如何提高放射治疗的疗效成为日益关注的焦点，综合治疗成为肿瘤治疗的必然趋势，传统上放射治疗与手术、化疗以及热疗等都有过密切的配合和临床应用；近年来随着靶向治疗药物不断走进临床，其抗肿瘤的特异性和选择性更强，也使放射治疗与分子靶向药物的联合应用成为可能，其中抗肿瘤血管治疗对血管的作用直接影响肿瘤氧分压，与放射治疗敏感性密切相关，与放射治疗针对的靶点各不相同，两者联合应用理论上在不增加治疗毒性的情况下可增加治疗疗效，其联合应用正成为肿瘤综合治疗中研究的热点之一。现对其研究现状和治疗进展介绍如下。 1血管生成与肿瘤 血管生成（angiogenesis）是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管；是肿瘤血管形成的主要形式。肿瘤组织在生长过程中，诱导新的血管生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，并带走代谢产物，同时通过血管向其它组织运输转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤血管形成的机制非常复杂，涉及许多细胞因子、细胞基质及蛋白水解酶的相互作用；现在大多数人已经接受“血管生成开关”的观点，认为血管形成主要受促进因子和抑制因子的共同调节；其中血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，它不仅促进新生血管的生成，还有抗血管内皮细胞凋亡作用。许多外来因素如放射治疗、肿瘤内环境因素（缺氧及PH值下降）等均可促进VEGF的表达和分泌。肿瘤细胞正是通过改变血管生成调节因子的局部平衡，激活宿主血管内皮细胞，使其增殖，向肿瘤方向迁移并形成管腔，从而形成了肿瘤的未成熟血管。肿瘤血管的生成处于一种失控的无序状态，与正常血管相比在细胞组成、组织结构和功能特点等方面均不相同。肿瘤血管缺乏完整的平滑肌和基底膜结构，管壁较薄；肿瘤细胞和内皮细胞相间排列在肿瘤血管内表面，形成“马赛克血管”；内皮细胞间存在较大间隙，基底膜不完整导致渗透性增强；血浆白蛋白漏出导致组织间隙压力增加；肿瘤血管高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均以及分支过多，可导致血流紊乱、缺氧及酸性物质堆积区形成。在这些乏氧区，肿瘤上调血管生成因子以防止细胞凋亡，可能与放疗失败的原因有关。恶性肿瘤不仅诱导其本身血管新生,还刺激肿瘤邻近组织血管新生,为其恶性增殖进一步提供所需营养和氧气,如果没有血管新生,大部分肿瘤则处于休眠状态,直径不超过2～3mm[2 ]。 2放疗与血管生成 放疗后将导致强烈的血管生成[3]。Gorski等报道，各种癌细胞株放疗后的VEGF 的表达水平将直接被上调[4]，从而促进肿瘤血管的生成。放疗后细胞因子，生长因子以及细胞周期相关基因的转录活化，并调控酪氨酸激酶、MAPKs以及ras基因相关激酶细胞间信号通路而影响肿瘤细胞的存活以及促进肿瘤细胞的增殖。放疗也能够活化EGFR ，EGFR又能活化MAPK通路[5]，MAPK通路又促进一些转化因子如TGF-β和VEGF等的表达。放疗本身也可以上调并增强血管生成通路而引起放射抗拒。放疗后经常可以看到肿瘤细胞增殖明显，可能就是血管生成通路被上调的结果[6]；同时也可以观察到肿瘤干细胞的增殖。虽然肿瘤在放疗后多数出现再氧合现象，但有些肿瘤却对放疗毫无反应，可能是放疗后其它调节血管生成的因素比如血管渗透性的增加、组织间静水压的增加，肿瘤血流灌注的下降、耗氧量的增加、乏氧增多以及肿瘤存活通路的上调等的作用结果[7－9]。研究表明，放射治疗将导致HIF-1表达水平升高[10], HIF-1通过调节依赖VEGF的信号传导途径和非依赖VEGF 的信号传导途径[11]，从而促进肿瘤血管形成。所有那些因素共同刺激放射治疗后肿瘤血管的生成，导致肿瘤血管的形成，引起放射敏感性下降，放射抗拒。放疗与血管生成对于肿瘤
第３２卷第５期 ２０１１年９月 武汉大学学报（医学版） Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５ Ｓｅｐｔ，２０１１ 作者简介：张迪，女，１９８５－，医学硕士生，主要从事肿瘤靶向治疗研究 通讯作者：戈伟，男，１９６０－，教授，主要从事恶性肿瘤的综合治疗研究 肿瘤分子靶向治疗进展 张 迪 综述 戈 伟 审校 武汉大学人民医院肿瘤科 湖北 武汉 ４３００６０ 摘要 分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点。分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶－２抑制剂、抗ＣＤ２０单克隆抗体等。大量临床应用结果表明，分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效。本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展。 关键词 肿瘤；分子靶向治疗；表皮生长因子受体；抗血管生成 中图分类号 Ｒ７３０．５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １６７１－８８５２（２０１１）０５－０７０５－０４ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ，ＧＥ Ｗｅｉ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００６０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆｌｏｗｅｒ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｇｈｅｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｃｕｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｒｕｇｓ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｔｉ－ＣＤ２０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｅｔｃ．Ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏ－ ｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ Ｔｕｍｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｎ－ ｔｉ－Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ 分子靶向治疗（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ＭＴＴ）是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点，已在胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等治疗中显示出高效、低毒等特点［１］。它是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性和非细胞毒性特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用［２］。本文旨在对近年来分子靶向治疗进展作一综述。１ 表皮生长因子受体通路抑制剂 １．１ 西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ） 西妥昔单抗是人鼠嵌合性ＩｇＧ单克隆抗体，可高效、特异地结合于表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）细胞外段，阻断受体与配体结合，抑制受体磷酸化，从而阻断下行信号传导。Ｃｕｎ－ｎｉｎｇｈａｍ等研究西妥昔单抗联合依立替康治疗转移性结直肠癌发现，西妥昔单抗无论是单药还是联合用药都有显著疗效［３］。２００９年美国临床肿瘤学会（ＡＳＣＯ）年会上报告了３０多年来首个关于改善晚期头颈部肿瘤患者总生存率的随机临床研究，表明西妥昔单抗可以增强传统化疗的效果，显著延长总生 DOI:10.14188/j.1671-8852.2011.05.030
新型抗肿瘤治疗靶点EGFRvⅢ的研究进展 杨蓓蓓陈嘉 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）是原癌基因c-erbB-1（HER-1）的表达产物，为受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员之一，它在细胞增殖、分化、存活、迁移、细胞周期进展以及基因转录等方面发挥重要作用，其过度表达和不恰当激活被认为与多种肿瘤的发生发展密切相关[1、2]，而这种扩增表达往往与导致编码区域缺失变异的基因重排有关。EGFR的许多基因重排最早在人胶质母细胞瘤中得到鉴定[3]，其中最常见的一种是EGFR Ⅲ型变异体（Epidermal Growth Factor Receptor variant Ⅲ，EGFRvⅢ），它可以不依赖于EGF等配体而形成二聚体和自身磷酸化，最终导致不受调控的激酶结构性激活，刺激细胞增殖效应，促进肿瘤形成[4]。因EGFRvⅢ仅在肿瘤组织的细胞表面表达，而在正常组织中不表达，且该剪切变异能在融合位点新产生一个具有肿瘤特异性甘氨酸，使EGFRvⅢ成为抗肿瘤治疗中的一个热门靶点[5]。本文就针对EGFRvⅢ的结构和功能，在肿瘤中的表达和作用及其靶向治疗的研究进展进行综述。 1．EGFRvⅢ的结构和功能 人类EGFR基因位于7P11-13染色体臂上，包含26个外显子，DNA总长为110kb。外显子1至14编码细胞外区，外显子15编码跨膜区，外显子16至26编码包括酪氨酸激酶的细胞内区，其编码的蛋白是170kd跨膜糖蛋白[6]。 EGFRvⅢ与EGFR的结构区别在于其细胞外域的结构。EGFR的细胞外域有621个氨基酸残基，而EGFRvⅢ在细胞外域则缺乏第6至273位的氨基酸残基，对应于EGFR基因结构的第2至7外显子编码区，编码的蛋白产物为145kd。EGFRvⅢ是EGFR基因第1至8外显子的拼接形式，这种拼接是内框架式的，去除了受体信号肽的一些区域，包括半胱氨酸富含区S1，而在融合部位，形成了一个新的密码子GGT，并翻译为甘氨酸，成为EGFRvⅢ的独特序列[6],这个独特序列成为关于肿瘤特异性抗原研究及新型抗肿瘤治疗靶点的一个理论依据。从EGFRvⅢ的基础结构理解EGFR为何缺乏配体结合点，目前有两种解释，一种[6]是根据最近研制的EGFR三维结构模型，它提示EGFR上的一个裂口可能是配体结合点，而EGFRvⅢ正好缺失了这个结合点的大部分区域。另一种观点认为[7]，这
贵州大学生命科学学院硕士学位研究生作业（论文）专用封面 作业（论文）题目：《肿瘤治疗的研究进展》 课程名称：分子免疫学 任课教师姓名：王彦刈副教授 研究生姓名：魏方超 学号：2010021841 年级：研一 专业：遗传学 任课教师评分： 年月日
肿瘤治疗的研究进展 魏方超 贵州大学生命科学学院遗传学 摘要：肿瘤尤其是恶性肿瘤是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一,是医学 界正致力于攻克的难题。随着医疗技术和水平的提高和人们对生存质量重视,肿瘤临床的治疗亟待需要一种针对性强、更加安全、毒副作用小的疗法。关注缓解癌症疼痛、改善放化疗副反应、提高患者免疫力、增强药物对肿瘤靶向性影响等方面的研究,成为肿瘤治疗的关键。 关键词：肿瘤治疗抗血管生成靶向治疗 目前，全世界每年约600万人死于恶性肿瘤。中国现有癌症患者约450万人，死亡率逾30％，造成了严重的社会问题。肿瘤的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗和放射治疗。肿瘤的药物治疗主要包括化疗药物、中药、生物制品、基因药物和肿瘤靶向治疗。用于肿瘤治疗的化疗药物能够杀死肿瘤细胞，但缺乏对肿瘤细胞的特异性。抗肿瘤中药历史悠久，疗效确切，但目前还不能治愈肿瘤。生物制品主要集中在肿瘤或肿瘤血管靶向药物的研究，是肿瘤治疗研究的主要领域。肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。肿瘤的基因治疗就是通过阻断癌基因的表达或恢复抑癌基因的功能来抑制肿瘤的发展或恢复其正常表型。现就肿瘤的不同的研究方向进行综述。 Ⅰ肿瘤的中药治疗 抗肿瘤中药主要包括三种，即通用型抗肿瘤中药、非通用型抗肿瘤中药以及用于化疗辅助的抗肿瘤中药。通用型抗肿瘤中药主要包括：西黄丸、复方苦参注射液、平消胶囊、艾迪注射液、金龙胶囊、复方斑蟊胶囊、康莱特注射液，以及贞芪扶正胶囊(颗粒)和参一胶囊等。中药在治疗癌症方面，取得了一定的成绩，应充分发挥中药的特色，特别是发挥其在增强免疫、整体调节方面的功能。通过上述各中药抗肿瘤的组方特点，不难看出在抗肿瘤中药新药的开发思路可坚持攻补双施、联合用药的原则 [1]。 Ⅱ化疗与免疫治疗联合 化疗(chemotherapy)是癌症临床治疗的经典方法之一,但是,临床使用的化疗药物大多为细胞毒类化合物,主要以杀灭细胞为目标,有选择性差和毒性强等缺点,另外,肿瘤细胞对药物耐受性也是影响化疗疗效的主要因素之一。免疫治疗(immunotherapy)作为新型的治疗手段,具有长效和低毒等优点,具体可分为细胞因子治疗、抗体治疗、肿瘤疫苗(vaccine)治疗、过继性T细胞免疫治疗和以树突状细胞为基础的免疫治疗等。目前免疫治疗越来越多地应用于肿瘤治疗中,然而癌
肿瘤和肿瘤药物发展史及新型抗肿瘤药物的研究进展 摘要：癌症作为威胁人类生命安全与健康的最主要因素之一，多少年来它夺去了无数人的生命。癌症是恶性肿瘤的俗称，自人类历史上第一次出现肿瘤至今，人类就一直在研究治疗肿瘤的药物，虽然目前还没有理想治疗方法，但相信经过人类的不断努力，抗肿瘤药物的治疗效果将趋于完美。 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。 正文：肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。由于目前仍没有理想治疗肿瘤药物，所以全世界每年都有大量人群死于癌症。 肿瘤的病因学和发病学 肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。 1．肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 2)癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。2）原癌基因的激活