药物代谢动力学完整版

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第二章药物体内转运

肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。

一、药物跨膜转运的方式及特点

1. 被动扩散

特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量

2. 孔道转运

特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关

3. 特殊转运

包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运

特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性

4. 其他转运方式

包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物

二、影响药物吸收的因素有哪些

①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用

三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？

1. 整体动物实验法

能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点：

①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；

②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；

③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；

④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。

2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4. Caco-2细胞模型法

Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点：

①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息；

②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运；

③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制；

④可同时研究药物对粘膜的毒性；

⑤试验结果的重现性比在体法好。

缺点：

①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；

②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。

四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。

1. 平衡透析法

原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。

注意事项：

①道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。

②药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。

③空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。

④膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。

⑤实验通常需要较长时间才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质被破坏。

2. 超过滤法

原理：通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力，使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。

注意事项：

①不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。

②不同的超滤时间对结合率的影响。

③不同压力下超滤对结合率的影响。

评价：优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于不稳定的药物血浆蛋白结合率的测定。

五、列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。（P-GP为重点）

多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。

1. P-糖蛋白（P-GP）

表达部位：在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，保护相应组织，免受毒物的危害。

底物：①钙拮抗剂：维拉帕米②抗癌药：长春新碱、紫杉醇；③HIV蛋白酶抑制剂：印地那韦④类固醇类：地塞米松、氢化可的松⑤免疫抑制剂：环孢素A⑥抗生素类：红霉素⑦其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。

抑制剂：许多物质可以抑制P-GP转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素A等本身也是P-GP 底物，属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是P-GP不良底物或不是P-GP底物。

2. 多药耐药相关蛋白(MRP)

有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在正常组织中也有MRP1的表达，在肺和睾丸中表达量相对较高。MRP1是两性有机阴离子转运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多数

底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。

3. 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)

第三章药物的代谢研究

药物的生物转化：即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。

一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤

Ⅰ相代谢反应：药物在Ⅰ相反应中被氧化、还原或水解。Ⅰ相代谢酶有细胞色素P450酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇和醛脱氢酶。

Ⅱ相代谢反应：药物在Ⅱ相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化排出体外。催化Ⅱ相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶。

二、药物经生物转化后的活性变化

1. 代谢物活性或毒性降低；

2. 形成活性代谢物；

3. 形成毒性代谢物；

4. 前药的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥作用。

三、细胞色素P450酶生物学特性

1. P450酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；

2. P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；

3. P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；

4. P450酶具有多型性，是一个超级大家族：

5. P450酶具有多态性：即同一属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度快慢分为强代谢型EMs和弱代谢型PMs。其中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性。

6. P450酶具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，特非那定可抑制。

四、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶

类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A

CYP450的特征反应：CYP1A2：非那西丁；CYP2C8：紫杉醇；CYP2C9：双氯芬酸

五、影响药物代谢的因素

1. 代谢相互作用：参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制；

2. 种属差异性：不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体的代谢途径和代谢产物可能是不同的；

3. 年龄和性别的差异：药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著；

4. 遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一；

5. 病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。

第四章经典的房室模型理论

一房室：指药物在体内迅速达到平衡，即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为一房室模型。

二房室：将机体分为两个房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。中央室：由一些血流比较丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡

一、药动学参数的生理及临床意义

1. 药峰时间t max和药峰浓度c max

药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。

2. 表观分布容积V d

是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。对于单室模型，有V d=X/c。

药物的分布容积大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及与血浆蛋白等生物物质结合率等因素。根据药物的分布容积可粗略地推测其在体内的大致分布情况。

如一个药物V d的为3-5L左右，则该药物可能主要分布与血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素和苯妥英钠；如一个药物的V d为10-20L左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜，因而无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物；如一个药物的分布容积为40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表明其在体内分布较广，如安替比林；有些药物的V d非常大，可以达到100L以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。

3. 消除半衰期：血药浓度下降一半所需的时间。按一级消除的药物则有t1/2=0.693/k

4. 血药浓度-时间曲线下面积AUC是评价药物吸收程度的重要指标。

5. 生物利用度F 参见第七章

6. 清除率CL =k·V d是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。反应药物体内消除的参数。

二、一房室静注及一房室静脉滴注给药参数及计算。

一房室静注：

c=c0e-kt lgc=lgc0-(k/2.303)t t1/2=0.693/k V=X0/c0CL=kV AUC=c0/k=X0/kV

动力学特征：

①血药浓度以恒定的速率随时间递减；

②消除半衰期与初浓度c0无关；

③AUC与给药剂量x0成正比。

一房室静脉滴注：是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓C随时间的增加而增加，直到达到稳态C ss。dX/dt=K0-KX (K0为滴注速率，X为体内药量，K为一级消除速率常数) 动力学特征：

①血浓随时间递增，当t→∞时，e-kt→0，血液浓度达到稳态，C ss=K0/kV

②稳态水平的高低取决于滴注速率，Css和k0成正比。

③到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k0无关，当t=3.32 t1/2时，c=0.9C ss，当t=6.64 t1/2时，c=0.99C ss，即经过6.64 t1/2时即可达到坪水平的99%。

④期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k0=C ss Vk

三、一房室静注多次给药

多剂量给药：按一定的剂量、一定的给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。

①临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。

②随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

③稳态“坪”浓度：参见第六章

④稳态水平分数f ss，即药物达到稳态水平的某一分数，计算公式如下：f ss==1-e-nkτ=> e-nkτ=1-f ss => -nkτ=2.303lg(1-f ss) 。当f ss=90%时，=3.32t1/2，表示经3.32 t1/2可达到90%稳态水平；当f ss=99%时，nτ=6.64t1/2，表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。上述的关系式表明：达到稳态某一百分比所需的时间和药物半衰期成正比，而与给药次数和给药间隔无关。

⑤负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。X0*=X0/(1-e-Kτ)，若 =t1/2，则负荷剂量=2X0，即如按半衰期给药，则需首剂量加倍。

⑥积累系数R：经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其累计程度定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

第五章非线性药物动力学

线性药代动力学：目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。

非线性药代动力学：临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于①酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，②肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、C max等也不再与剂量成正比关系。

非线性药动学特征：

①高浓度时为零级过程；②低浓度时为近似的一级过程；③消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c0有关；④AUC与剂量不成比例。

鉴别方法：

①lgc-t图形观察法：药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。

②面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

近年来非线性药物动力学的研究进展：

①最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；②其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；③新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；④药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引

起的非线性代谢。

第六章非房室模型的统计矩方法

一、非房室模型统计矩方法的定义和内容。

非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。

二、非房室模型和房室模型的优缺点比较。

非房室模型优点：①限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除，这一点易被实验证实；②解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。缺点：不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

房室模型理论：将整个机体视为一个系统，将药物转运速率相近的组织归类为一个房室，机体是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。

优点：能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数；缺点：经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此房室模型具有①相对性②抽象性③主观随意性等缺陷，④只适合于描述在体内属于线性动力学特征的药物⑤在使用房室模型时应注意其前提假设。

三、相关参数的计算

1.各阶统计矩

AUC：零阶矩，血药浓度-时间曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正比；

AUC0-∞=∑(c i+C i+1)(t i-t i-1)/2+c t*/k

MRT：一阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间，称为平均驻留时间；MRT=AUMC/AUC AUMC=+ t*c*/k + c*/k2

对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的50%处；对数正态分布的累计曲线的平均值则在63.2%处。静注后MRT就表示消除给药量63.2%所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量63.2%所需要的时间。

MRT和半衰期的的关系：MRT为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数；半衰期为药物消除一办所需的时间，为局部参数。①一般情况下，t1/2

VRT：二阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小，是MRT的方差。为高阶矩，误差较大，结果难以肯定，应用价值很小。

1. 清除率

静脉给药：CL=D iv/AUC；血管外给药：CL/F=D/AUC；静脉滴注：CL=k0/c ss

3.稳态表观分布容积V ss

可在药物单剂量静注后通过CL与MRT的简单相乘进行计算，即静注给药：V ss=CL*MRT

4. 稳态“坪”浓度

当药物以某一剂量、以相等的时间间隔多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度-时间曲线下的面积等于单剂量给药时药-时曲线下的总面积。稳态坪浓度=AUC/

第七章药物制剂生物利用度即生物等效性评价

生物利用度：药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度（以AUC表示）。

绝对生物利用度：F=(AUC ext/AUC iv)×(D iv/D ext)×100% 以静脉给药为标准，比较两种给药途径的吸收差异；

相对生物利用度：F=(AUC T/AUC R)×(D R/D T)×100% 以其他给药途径为标准，比较两种制剂的吸收差异。

生物等效性：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义。

一、药学等效、生物等效和临床等效之间的关系。

药学等效是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。

药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。

二、人体生物等效性试验中对参比制剂和受试制剂的要求。

对参比制剂的要求：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。

对受试制剂的要求：①体外释放度、稳定性和含量合格；②安全性符合要求；③必须有主管部门的批文；④受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

三、生物利用度及生物等效性试验设计。

1. 试验方法的比较

①双交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。

清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。

后遗效应：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。

优点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应

②平行试验设计：优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变异大。

2. 取样点的设计

一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3个点，消除相内有4-5个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5个半衰期，或采样持续至峰浓度的1/10-1/20。

3. 给药方案和给药剂量：给药剂量一般与临床剂量一致；受试制剂最好和参比制剂等剂量。

四、生物等效性评价的统计学方法，如何判断两制剂生物等效。

常用的统计学方法有方差分析、双单侧t检验法、(1-2α)%置信区间法和Wilcoxon方法。1. AUC0~ 的等效性评价

双单侧t检验：t1、t2>t1-α均成立；90%置信区间在规定的80%-125%之间。

2. c max等效性评价

双单侧t检验：t1、t2>t1-α均成立；90%置信区间在规定的70%-143%之间。

3. t max等效性评价：用Wilcoxon方法得到S>Sα。

第八章临床药物动力学

一、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？

定义：临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM）。

研究目的：某种药物的药动学参数是在正常人体或一般病人得到的，，但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同，对药物在体内的ADME会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的浓度；而对于另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。

二、哪些类型的药物需要进行血药浓度检测？

通常适用于治疗指数较窄的药物。某些药物的毒性较小，最小中毒浓度远高于有效浓度，在临床上应用时通常采用较大的剂量，不需考虑毒性问题。而对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况下，则必须进行血药浓度监测和剂量调整。

三、影响血药浓度变化的因素有哪些？

药物：化学结构、理化性质、剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；

患者：患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等。

四、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。

吸收：①胃液分泌机能下降，胃内pH上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势；②全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降。

分布：

①人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显；

②体内脂肪所占比例也会上升。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性

药物的分布容积会有所增加；

③年龄增加使大多数药物消除速度变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。

代谢：①P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同；②年龄增加可能会导致药物脱氢酶活性增加，结合酶活性降低。

排泄：①年龄增加会引起肾血流量的减少，导致肾小球滤过率降低，从而使肾消除减慢，药物在机体的半衰期延长；②肾小管对药物分泌能力下降；③血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生排泄加快的影响。

五、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？

肝功能不全：①肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系；②肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾功能不全时：大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，①肾功不全使这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药物在肝脏经I相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，②肾功能不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。

③肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。

六、群体药物动力学

是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。群体药代动力学参数是在群体药物动力学的研究中，所算出的一些基本的药动学参数的平均值。

七、试述肾衰病人给药剂量调整的方法

肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率等于肾小球滤过率，其数值与药物的肾消除速率常数成正比。k=aCL cr+k nr 肌酐清除率的计算：

CL cr=(c cr为肌酐的血清浓度)

1. 速率常数比较法：计算出病人消除速率k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。

(X0)病人=(X0)正常

2. Ritschel一点法

①病人给予一受试剂量X(试验)后，经时间t取血分别测定血药浓度c*和肌酐浓度c cr。

②根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，再进一步计算出病人的消除速率常数k’。

③根据k’计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度(试验)。

④根据希望的稳态最小血药浓度(希望)计算出要调整的剂量X(调)。X(调)=X(试验)

八、试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。

1. 受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例。

2. 受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和药代动力学参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。

3. 给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。

4. 取血时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计。

5. 血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验。

6. 数据处理：①药物的消除动力学性质，即属于线性还是非线性动力学，一般以药物的消除特征及AUC与剂量的关系进行判断；②模型判别，即判断药物体内过程属于何种房室模型；③药物的消除途径，可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和肾清除率、肝清除率；④主要药物动力学参数，包括t1/2、c max、t max、K a、K、V等。

第九章药代动力学与药效动力学结合模型

药代-药效结合模型：是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型。

一、药物在体内所产生作用的特点

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点：

1. 一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；

2. 一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；

3. 药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

此外，所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、对浓度相对敏感和可重复性等特点。

二、血药浓度-效应曲线的类型及含义

1. 血药浓度-效应的S形曲线

形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2. 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。

3. 血药浓度-效应的顺时针曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

三、药效学模型的类型及表述方程，药效学参数的意义

1. 线性模型

如药物的效应与浓度之间呈直线关系，则可用线性模型来描述两者之间的关系，其表达式为E=Sc+E0 E为效应强度；S为直线斜率；E0为给药前的基础效应。该模型能预报给药前的基础效应，但不能预报药物最大效应。

2. 对数线性模型

是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系：E=Slgc+I 或者lgE=Slgc+I。其中I为无生理意义的一种经验的常数，该模型能够预报最大效应的20%-80%之间的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和最大效应。

3. E max模型：E=该模型可预报最大效应。适用于药物效应随浓度呈抛物线递增。

4. Hill模型E=式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数，当s=1时，简化为E max

模型；当s小于1时，曲线较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时最大效应增大。

四、PK-PD模型中效应室的含义

Sheiner在血药浓度与效应之间的关系时首次提出应在原PK模型中增设一个效应室，即把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。

五、药效学参数K eo的意义

为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo＞α时，无明显的滞后现象；当β﹤Keo＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo﹤β 时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。

六、PK-PD的角度分析药物效应的变化滞后于血药浓度变化可能的原因

药物须由血液运送至作用部位方能发挥作用，血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程。即1. 药物从中央室到效应室；2. 药物是间接作用的；3. 药物作用来源于活性代谢产物。

七、一房室静注的PK-PD模型及微分方程

=k1e X-k e0X e

第十二章新药临床前药物代谢动力学研究

一、临床前药动学研究的主要内容、目的和意义

内容：①药物吸收的速度和程度；②全身分布情况及药物的血浆蛋白结合率；③药物在体内的主要代谢物及其结构、主要代谢途径；④药物的主要排泄途径、速率和排泄量。

目的：阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的经时过程及其动力学特征，并提供新药在体内的一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性。

意义：①为设计和优化临床研究给药方案提供重要依据，确保临床研究用药的安全性和合理性；②为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于了解药效或毒理的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有极其重要的指导意义。

二、临床前药物动力学研究实验设计的基本原则

1. 实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。

2. 实验动物：一般采用健康成年动物。

①首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致；

②尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；

③创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬）。

④实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。

⑤口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。

3. 剂量选择

应至少设置3个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。如为非线性动力学要研究剂量的影响。

4. 给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应用和临床一致的剂型。

5. 生物样品中药品分析方法的选择：

①色谱法，包括HPLC、GC、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS等；②免疫学方法：包括放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等；③微生物学方法；④放射性核素标记法。

三、生物样品测定中方法学确证包含的内容及要求。

生物样品是指来自于生物机体的全血、血浆、血清、粪便、尿液和其他组织的样品，其特点是生物样品中药物浓度低、干扰物质多、取样量少及个体差异大。因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品分析方法，并对方法进行确证。相关基本概念参见P222。

四、从药动学角度分析药物的体内活性很低甚至无活性或体内具有较大毒性的可能原因。

1.. 吸收环节：药物不易通过肠黏膜被吸收，导致生物利用度太低；吸收速度太慢，无法到达有效血浓度；

2. 分布环节：药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；

3. 代谢环节：药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；药物在体内形成的毒性代谢物。

答案--中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案

中国医科大学2016年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题参考答案 考查课试题 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。）V 1. 在碱性尿液中弱碱性药物：() A. 解离少,再吸收少,排泄快 B. 解离多,再吸收少,排泄慢 C. 解离少,再吸收多,排泄慢 D. 排泄速度不变 E. 解离多,再吸收多,排泄慢 正确答案：C 2016国考试题答案 2. 在进行口服给药的药物代谢动力学研究时,不适合用的动物是哪种？() A. 大鼠 B. 小鼠 C. 豚鼠 D. 家兔 E. 犬 正确答案：D 3. 在非临床药物代谢动力学研究中,其受试物的剂型不需要遵循以下哪些选项的要求？() A. 受试物的剂型应尽量与药效学研究的一致 B. 受试物的剂型应尽量与毒理学研究的一致 C. 特殊情况下,受试物剂型可以允许与药效学与毒理学研究不一致 D. 应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法,但不需要提供研制单位的质检报告 E. 以上都不对 正确答案：D 4. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 5. 某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 6. 药物经肝脏代谢转化后均：() A. 分子变小

B. 化学结构发性改变 C. 活性消失 D. 经胆汁排泄 E. 脂/水分布系数增大 正确答案：B 7. 恒量恒速给药,最后形成的血药浓度被称为：() A. 有效血浓度 B. 稳态血浓度 C. 致死血浓度 D. 中毒血浓度 E. 以上都不是 正确答案：B 8. 药物按零级动力学消除是指：() A. 吸收与代谢平衡 B. 单位时间内消除恒定比例的药物 C. 单位时间内消除恒定量的药物 D. 血浆浓度达到稳定水平 E. 药物完全消除 正确答案：C 9. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 10. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：() A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 正确答案：D 11. 静脉滴注给药途径的MRTinf表达式为：（） A. AUC0→n+cn/λ B. MRTiv+t/2 C. MRTiv-t/2 D. MRTiv+t E. 1/k 正确答案：B 12. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜

中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题及参考答案

中国医科大学2016年12月考试《药物代谢动力学》考查课试题 一、单选题（共20道试题，共20分。） 1. 临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 2. 生物样品分析的方法中,哪种是首选方法？() A. 色谱法 B. 放射免疫分析法 C. 酶联免疫分析法 D. 荧光免疫分析法 E. 微生物学方法 正确答案：A 3. 被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂合用后,可使：() A. 其原有效应减弱 B. 其原有效应增强 C. 产生新的效应 D. 其原有效应不变 E. 其原有效应被消除 正确答案：A 4. 应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 5. 药物的吸收与哪个因素无关？() A. 给药途径 B. 溶解性 C. 药物的剂量 D. 肝肾功能 E. 局部血液循环 正确答案：C

6. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？() A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 正确答案：E 7. 关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：() A. 结合是牢固的 B. 结合后药效增强 C. 结合特异性高 D. 结合后暂时失去活性 E. 结合率高的药物排泄快 正确答案：D 8. 有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：() A. 改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B. 与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C. 解离的药物易从肾小管重吸收 D. 药物的排泄与尿液pH无关 E. 药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 正确答案：A 9. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：() A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 正确答案：C 10. 药物代谢动力学对受试者例数的要求是每个剂量组：() A. 5～7例 B. 6～10例 C. 10～17例 D. 8～12例 E. 7～9例 正确答案：D 11. 按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍

药理学知识药物代谢动力学重要名词解释集锦一

学习好资料欢迎下载 药物代谢动力学是药理学中的重要知识。在药物代谢动力学学习过程中，考生要掌握：药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂，并且熟悉受体占领学说、跨膜信息传递，还要了解受体其他学说、受体药物反应动力学。 1.药物作用(action)：药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。 2.药物效应(effect)：药物作用所引起的机体原有功能的改变。 3.药物作用的基本表现：药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。药物的局部作用与全身作用。药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。药物作用的两重性：治疗作用和不良反应。药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。 4.药物的不良反应(untoward effects)：包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。 5.量效关系(dose-effect relationship)：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。 6.量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。 7.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。 8.半数有效量(ED50)：指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。 9.半数致死量(LD50)：指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。 10.药物的安全评价指标：治疗指数及安全界限。 11.治疗指数(TI);半数致死量(LD50)伴数有效量(ED50)，数值越大越好。安全界限：(LD1)/ED99 12..构效关系：特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。

药物代谢动力学的研究

药物代谢动力学的研究 摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。 关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发 Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role. Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development 前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。 1、药物动力学的研究进展 1.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。

(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

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《药物代谢动力学》 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） V 1. 关于试验动物的选择,以下哪些说法不正确？()B A. 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致 B. 尽量在清醒状态下试验 C. 药物代谢动力学研究必须从同一动物多次采样 D. 创新性的药物应选用两种或两种以上的动物,一种为啮齿类动物,另一种为非啮齿类动物 E. 建议首选非啮齿类动物 满分：1 分 2. 普萘洛尔口服吸收良好,但经过肝脏后,只有30%的药物达到体循环,以致血药浓度较低,下列哪 种说法较合适？()C A. 药物活性低 B. 药物效价强度低 C. 生物利用度低 D. 化疗指数低 E. 药物排泄快 满分：1 分 3. 某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()C A. 2 B. 3 C. 4 D. 5 E. 6 满分：1 分 4. 某药物在口服和静注相同剂量后的药时曲线下面积相等,表明：()A A. 口服吸收完全 B. 口服药物受首关效应影响 C. 口服吸收慢 D. 属于一室分布模型 E. 口服的生物利用度低 满分：1 分 5. 影响药物在体内分布的因素有：()E A. 药物的理化性质和局部器官的血流量 B. 各种细胞膜屏障

C. 药物与血浆蛋白的结合率 D. 体液pH和药物的解离度 E. 所有这些 满分：1 分 6. SFDA推荐的首选的生物等效性的评价方法为：()C A. 体外研究法 B. 体内研究法 C. 药动学评价方法 D. 药效学评价方法 E. 临床比较试验法 满分：1 分 7. 关于临床前药物代谢动力学血药浓度时间曲线的消除相采样点哪个不符合要求？()D A. 3 B. 4 C. 5 D. 6 E. 7 满分：1 分 8. 静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：()D A. 0．05L B. 2L C. 5L D. 20L E. 200L 满分：1 分 9. Ⅰ期临床药物代谢动力学试验时,下列的哪条是错误的？()E A. 目的是探讨药物在人体的体内过程的动态变化 B. 受试者原则上男性和女性兼有 C. 年龄在18~45岁为宜 D. 要签署知情同意书 E. 一般选择适应证患者进行 满分：1 分 10. 在酸性尿液中弱碱性药物：()B A. 解离多,再吸收多,排泄慢 B. 解离多,再吸收多,排泄快

药物代谢动力学

药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。包括药物消除动力学：一级消除动力学（单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除）和零级消除动力学（单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除） 药物代谢动力学的重要参数： 1、药物清除半衰期（half life，t1/2），是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。 2、清除率（clearance，CL），是机体清除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含药物被机体清除。使体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。 3、表观分布容积（apparent volume of distribution，V d），是指当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需的体液容积。 4、生物利用度（bioavailability，F），即药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环药物的相对量。可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 体内过程 即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。 1.吸收（absorption） 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。影响吸收的因素主要有： 1、给药途径：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直肠>口服>皮肤。 2、药物性质： （1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快； （2）水溶性：易溶于水的药物易吸收； （3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。 口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。 2.分布（distribution） 药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程称为分布。 影响药物分布的主要因素有： 1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。 2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。

药物代谢动力学(20201101084331)

药物代谢动力学 一、最佳选择题 1、决定药物每天用药次数的主要因素是 A、吸收快慢 B、作用强弱 C、体内分布速度D体内转化速度E、体内消除速度 2、药时曲线下面积代表 A、药物血浆半衰期 B、药物的分布容积 C、药物吸收速度 D、药物排泄量 E、生物利用度 3、需要维持药物有效血浓度时，正确的恒定给药间隔时间是 A、每4h给药一次 B、每6h给药一次 C、每8h给药一次 D、每12h给药一次 E、每隔一个半衰期给药一次 4、以近似血浆半衰期的时间间隔给药，为迅速达到稳态血浓度，可以首次剂量 A、增加半倍 B、增加1倍 C、增加2倍 D、增加3倍 E、增加4倍 5、某药的半衰期是7h，如果按每次0.3g, —天给药3次，达到稳态血药浓度所需时间是 A、5?10h B、10?16h C、17?23h D、24 ?28h E、28 ?36h 6、按一级动力学消除的药物，按一定时间间隔连续给予一定剂量，达到稳态血药浓度时间长短决定于 A、剂量大小 B、给药次数 C、吸收速率常数 D、表观分布容积E消除速率常数 7、恒量恒速给药最后形成的血药浓度为 A、有效血浓度 B、稳态血药浓度 C、峰浓度 D、阈浓度 E、中毒浓度 8、药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着 A、药物作用最强 B、药物吸收过程已完成 C、药物消除过程正开始 D、药物的吸收速度与消除速率达到平衡 E、药物在体内分布达到平衡 9、按一级动力学消除的药物有关稳态血药浓度的描述中错误的是 A、增加剂量能升高稳态血药浓度 B、剂量大小可影响稳态血药浓度到达时间 C、首次剂量加倍，按原间隔给药可迅速达稳态血药浓度 D、定时恒量给药必须经4?6个半衰期才可达稳态血药浓度 E、定时恒量给药达稳态血药浓度的时间与清除率有关 10、按一级动力学消除的药物，其消除半衰期 A、与用药剂量有关 B、与给药途径有关 C、与血浆浓度有关 D、与给药次数有关 E、与上述因素均无关 11、某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与消除速率常数k 的关系为 A、0.693／k B、k／0.693 C、2.303/k D、k／2.303 E、k／2 血浆药物浓度 12、对血浆半衰期（一级动力学）的理解，不正确的是 A、是血浆药物浓度下降一半的时间 B、能反映体内药量的消除速度 C、依据其可调节给药间隔时间 D、其长短与原血浆浓度有关 E、一次给药后经4?5个半衰期就基本消除 13、静脉注射1g某药，其血药浓度为10mg/ dl，其表观分布容积为 A、0.05 L B、2L C、5L D、10L E、20L 14、在体内药量相等时，Vd 小的药物比Vd 大的药物 A、血浆浓度较低 B、血浆蛋白结合较少 C、血浆浓度较高 D、生物利用度较小 E、能达到的治疗效果较强 15、下列叙述中，哪一项与表观分布容积（Vd）的概念不符 A、Vd 是指体内药物达动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值

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药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。

中国医科大学2020年10月补考《药物代谢动力学》考查课试题【辅导资料答案】

科目：药物代谢动力学试卷名称：2020年10月药物代谢动力学补考 学校名称：中医大网络教育 提示：每学期的题目都会有变化，请确保本资料是您需要的在下载！！ 单选题 1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()(题目总分：1分) A--改变尿液pH可改变药物的排泄速度 B--与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过 C--解离的药物易从肾小管重吸收 D--药物的排泄与尿液pH无关 E--药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 2.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()(题目总分：1分) A--结合是牢固的 B--结合后药效增强 C--结合特异性高 D--结合后暂时失去活性 E--结合率高的药物排泄快 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：D 3.肝药酶的特征为：()(题目总分：1分) A--专一性高,活性高,个体差异小 B--专一性高,活性高,个体差异大 C--专一性高,活性有限,个体差异大 D--专一性低,活性有限,个体差异小 E--专一性低,活性有限,个体差异大 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：E 4.药物转运最常见的形式是：()(题目总分：1分) A--滤过 B--简单扩散 C--易化扩散 D--主动转运 E--以上都不是 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：B

5.某弱碱性药在pH 5．0时,它的非解离部分为90．9%,该药的pKa接近哪个数值？()(题目总分：1分) A--2 B--3 C--4 D--5 E--6 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 6.药物的吸收与哪个因素无关？()(题目总分：1分) A--给药途径 B--溶解性 C--药物的剂量 D--肝肾功能 E--局部血液循环 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：C 7.多数药物在血中是以结合形式存在的,常与药物结合的物质是：()(题目总分：1分) A--白蛋白 B--球蛋白 C--血红蛋白 D--游离脂肪酸 E--高密度脂蛋白 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 8.药物的排泄途径不包括：()(题目总分：1分) A--血液 B--肾脏 C--胆道系统 D--肠道 E--肺 提示：认真复习课本知识302材料，回答以上问题 [本题参考答案]：A 9.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()(题目总分：1分) A--生物转化是药物从机体消除的唯一方式 B--药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450 C--肝药酶的专一性很低 D--有些药物可抑制肝药酶合成 E--肝药酶数量和活性的个体差异较大

临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析

发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容

究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组

药物代谢动力学实验讲义

实验一药酶诱导剂及抑制剂对 戊巴比妥钠催眠作用的影响 【目的】 以戊巴比妥钠催眠时间作为肝药酶体内活性指标，观察苯巴比妥及氯霉素对戊巴比妥钠催眠作用的影响，从而了解它们对肝药酶的诱导及抑制作用。 【原理】 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，可诱导肝药酶活性，使戊巴比妥钠在肝微粒体的氧化代谢加速，药物浓度降低，表现为戊巴比妥钠药理作用减弱，即催眠潜伏期延长，睡眠持续时间缩短。而氯霉素则为肝药酶抑制剂，能抑制肝药酶活性，导致戊巴比妥钠药理作用增强，即催眠潜伏期缩短，睡眠持续时间延长。 【动物】 小白鼠8只，18~22g 【药品】 生理盐水、0.75%苯巴比妥钠溶液、0.5%氯霉素溶液、0.5%戊巴比妥钠溶液 【器材】 天平、鼠笼、秒表、注射器1 ml×4、5号针头×4 【方法与步骤】 一、药酶诱导剂对药物作用的影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0.75%苯巴比妥钠溶液0.1 ml/10g，乙组小鼠腹腔注射生理盐水0.1 ml/10g，每天1次，共2天。 2、于第三天，给各小鼠腹腔注射0.5%戊巴比妥钠溶液0.1 ml/10g，观察给药后小鼠的反应。记录给药时间、翻正反射消失和恢复的时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 二、药酶抑制剂对药物作用的影响 1、取小鼠4只，随机分为甲、乙两组。甲组小鼠腹腔注射0.5%氯霉素溶液0.1 ml/10g；乙组小鼠腹腔注射生理盐水0.1 ml/10g。 2、30分钟后，给各小鼠腹腔注射0.5%戊巴比妥钠溶液0.1 ml/10g，观察给药后小鼠的反应。记录给药时间、翻正反射消失和恢复的时间，计算戊巴比妥钠催眠潜伏期及睡眠持续时间。 【统计与处理】 以全班结果（睡眠持续时间，分）作分组t检验，检验用药组与对照组有无显著性差异。（参见“数理统计在药理学实验中的应用”）

中国医科大学 考试《药物代谢动力学》考查课试题 更新 答案

中国医科大学2015年1月考试《药物代谢动力学》考查课试题（更新）答案 一、单选题（共 20 道试题，共 20 分。） 1.按t1/2恒量反复给药时,为快速达到稳态血药浓度可：() A. 首剂量加倍 B. 首剂量增加3倍 C. 连续恒速静脉滴注 D. 增加每次给药量 E. 增加给药量次数 正确答案：A 2.血药浓度时间下的总面积AUC0→∞被称为：（） A. 阶矩 B. 三阶矩 C. 四阶矩 D. 一阶矩 E. 二阶矩 正确答案：A 3.静脉滴注达稳态血药浓度,不由下面哪项所决定() A. 消除速率常数 B. 表观分布容积 C. 滴注速度 D. 滴注时间 E. 滴注剂量 正确答案：D 4.临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效,是因为：() A. 在杀菌作用上有协同作用 B. 两者竞争肾小管的分泌通道 C. 对细菌代谢有双重阻断作用 D. 延缓抗药性产生 E. 以上均不对 正确答案：B 5.药物代谢动力学研究中,下列采样点数目哪个是符合标准的？() A. 10 B. 7 C. 9 D. 12 E. 8

正确答案：D 6.某一弱酸性药物pKa＝4．4,当尿液pH为5．4,血浆pH为7．4时,血中药物浓度是尿中药物浓度的：() A. 1000倍 B. 91倍 C. 10倍 D. 1/10倍 E. 1/100倍 正确答案：B 7.应用于药物代谢动力学研究的统计矩分析,是一种非房室的分析方法,它一般适用于体内过程符合下列哪一项的药物？（） A. 房室 B. 线性 C. 非房室 D. 非线性 E. 混合性 正确答案：B 8.通常不应用下列哪个参数来衡量吸收程度和速度() A. 峰时间 B. 峰浓度 C. 药时曲线下面积 D. 生物利用度 E. 以上都不是 正确答案：E 9.某弱碱性药物pKa 8．4,当吸收入血后(血浆pH 7．4),其解离百分率约为：() A. 91% B. 99．9% C. 9．09% D. 99% E. 99．99% 正确答案：A 10.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：() A. 受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响 B. 顺浓度梯度转运 C. 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 D. 当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡 E. 不消耗能量而需要载体 正确答案：E 11.特殊人群的临床药物代谢动力学研究中,特殊人群指的是哪些人群？()

【药理学笔记】药物代谢动力学

药物代谢动力学 离子障 分子型的药物可自由穿透，而离子型药物被限制在生物膜的一侧，称为离子障 首过消除 药物通过胃肠壁和肝脏时可被代谢、失活，使进入体循环的药量减少，以口服途径给药最为常见 药物和血浆蛋白结合后对药物的影响 药理活性暂时消失，不能跨膜转运 药物与血浆结合特点 可逆性、非特异性、差异性、饱和性、竞争性 体内过程 药物的吸收、分布、代谢和排泄的总称，又叫药物的处置 消除 代谢和排泄的总称，是药物作用消失的主要原因 肝肠循环 有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后通过胆汁排入小肠，在小肠被水解，部分药物可被再吸收重新进入血液循环的过程，称为肝肠循环。 肝药酶 存在肝细胞内质网中，促进药物转化的主要酶系统，主要是C色素P450 酶诱导剂(酶促剂) 能使肝药酶合成增加或活性增强的药物.如苯巴比妥、利福平

酶抑制剂(酶抑剂) 能使肝药酶合成减少或活性减弱的药物.如西咪替丁、异烟肼 酶促剂意义 使药物代谢加速，药效降低，常需增加剂量才能维持疗效。一旦停用药酶诱导剂，可是同服的药物浓度过高，药效增强，甚至中毒，是停药敏化现象的原因之一；还可加速自身代谢，是药物产生耐受性的原因之一；利用药酶诱导剂的酶促作用，可诱导新生儿肝药酶活性，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合，经胆汁排出，用于预防新生儿脑核性黄疸 一级与零级消除动力学的差别： 一级消除动力学零级消除动力学 数学模式等比1000→500→250等差1000→900→800 发生条件给药量小于机体的消除能力给药量大于机体的消能力 半衰期恒定，与血药浓度无关不恒定，与血药浓度有关 时量曲线曲线直线 直线曲线 对数时量曲 线 量效关系增加药物的剂量增加药物的剂量 药物作用时间呈低比例延长药物作用时间呈超比例延长 曲线下面积AUC 药物时-量曲线下的面积，AUC大小与进入体循环的药量成正比，反应进入体循环药物的相对量 半衰期 指血浆药物浓度下降一半所需时间 意义 确定给药时间；估计达到稳态血药浓度Css所需时间；估计停药后药物体内消除所需时间；按半衰期时间的长短对药物分类；反映药物消除快慢程度。 表观分布容积

(完整版)眼部药物代谢动力学的研究

眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物

山东大学期末考试药物代谢动力学模拟卷1.2.3答案

药物代谢动力学模拟卷1 一、名词解释 1. 生物等效性：生物等效性评价是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。 2. 生物半衰期：简称血浆半衰期，系指药物自体内消除半量所需的时间，以符号以符号T1/2表示。 3. 达坪分数：是指n 次给药后的血药浓度Cn 于坪浓度Css 相比，相当于坪浓度Css 的分数，以fss 表示fss=Cn/Css 4. 单室模型：各种药动学公式都是将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡的条件下推导而得的。 5. 临床最佳给药方案：掌握影响抗生素疗效的各种因素。如果剂量太小，给药时间间隔过长，疗程太短，给药途径不当，均可造成抗生素治疗的失败。为了确保抗生素的疗效，不仅应该给予足够的药物总量，而且要掌握适 当地给药时间间隔和选用适当的给药途径。 二、解释下列公式的药物动力学意义 1．)1(1010100t t c e k e k k V k C βαβ ααβαβ--------= 二室模型静脉滴注给药，滴注开始后血药浓度与时间t 的关系。

2．∞∞+-=-u u u X t k X X lg 303 .2)lg( 单室模型静脉注射给药，以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数与时间t 的关系。 3． kt k ss e e V X C --?-=) 1(0τ 多剂量给药时，按一定剂量、一定给药时间间隔、多剂量重复给药，当n 充分大时，稳态血药浓度（或坪浓度）与时间t 的关系。 4．)2(00V X k V V X AUC m m += 药物以非线性过程消除，且在体内呈单室模型特征时，静脉注射后，其血药浓度曲线下面积与剂量X0的关系。 5． 00) 1)(1(1x e e x a k k ?--=--*ττ 单室模型血管外给药负荷剂量与给药周期的关系。 三、回答下列问题 1. 缓控释制剂释放度测定至少需几个时间点？各时间点测定有何基本要求？有何意义？ 参考答案： 答：缓控释制剂释放度测定至少需3个时间点，第一个取样点一般在1～2小时，释放量在15～40％之间，用于考察制剂有无突释现象；第二个取样点反映制剂的释放特性，时间为4～6小时，释放量根据不同药物有不同要求；第三个取样点用于证明药物基本完全释放，要求释放量在70％以上，给药间隔为12小时的制剂取样时间可为6～10小时，24小时给药一次的制剂，其取样时间可适当延长。 2. 什么是表观分布容积？表观分布容积的大小表明药物的什么性质？ 参考答案： 答：表观分布容积是指给药剂量或体内药量与血药浓度相互关系的比例常数。 即药物在生物体内达到转运间动

临床药代动力学基础

临床药代动力学基础总结 一、被动转运 1、简单扩散：属于脂溶性扩散。 一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。 2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。 3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。 一、影响简单扩散的因素 1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH 值 （2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物： 结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。 2、膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物 质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差。 3、易化扩散分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散 4、特殊转运 药物体内吸收过程 1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。 影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药口服：舌下、直肠、 2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射 吸入、皮肤 一、消化道给药 1、口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环 2、影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时， 被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。 3、药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。 胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。 其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。 2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。 3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环 4皮肤给药 二、分布 药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。 影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度 结合性药物分子量变大不易通过生物膜。 药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现 一、体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织 特点：致密、通透性差2胎盘屏障 药物转化（代谢）过程 三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，