肺癌与精准医疗
周彩存，蒋 涛
Precision medicine for lung cancer
ZHOU Caicun, JIANG Tao
DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2016.21.203[作者单位]
同济大学医学院肿瘤研究所，上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433
[关键词] 肺肿瘤；诊断；治疗；精准医学；肿瘤驱动基因；基因疗法；血管生成抑制剂；免疫疗法
[中图分类号] R734.2 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431 (2016) 04-0365-07
AUTHORS FROM
Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Cancer Research Institute of Tongji University Medical College, Shanghai 200433, China
[K E Y W O R D S ] L u n g n e o p l a s m s ; Diagnosis; Therapy; Precision medicine; Tumor driver gene; Gene therapy; Angiogenesis inhibitors; Immunotherapy Correspondence to: ZHOU Caicun （周彩存）E-mail: caicunzhou_dr@https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html,
TUMOR , 2016, 36 (04): 365-371
FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have
indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose.
Received 2016-01-18 Accepted 2016-03-19Copyright? 2016 by TUMOR All rights reserved
近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。
1 肺癌筛查与精准医学
目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT 筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。
吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。
即使这样，
肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT 筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2 肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1 肺腺癌的驱动基因
腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发
TUMOR Vol. 36, April 2016 肿瘤 https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html, 365
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和维持恶性肿瘤的分子改变被称为肿瘤驱动基因（driver gene）。目前，肺癌驱动基因的研究结果最多，已知60%～70%的肺癌患者能找到驱动基因，针对这些驱动基因可进行靶向治疗。其中，肺腺癌有80%～90%能找到肿瘤驱动基因，这为肺癌的精准治疗或个体化治疗提供了很大的帮助。美国的研究数据显示，白种人患肺腺癌时K-ras 基因突变最常见，占32.2%[1]；其次是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Ⅰ型神经纤维瘤病基因（neurofibromatosis type 1，NF1）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF），分别占11.3%、8.3%和7.0%。然而，有关亚洲人的研究数据显示，肺腺癌患者中EGFR 基因突变最常见，其突变发生率可达50%。因此，对中国人而言，EGFR是一个最重要的肺癌标志物。除EGFR以外，肺腺癌的主要驱动基因还有ALK、ROS1、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2，又称ERBB2）和RET等基因。因此，肺腺癌的靶向治疗研究比其他肿瘤进展得更快。
2.2 肺鳞癌的驱动基因
除了肺腺癌，肺鳞癌和小细胞肺癌中也找到了很多驱动基因；但是鳞癌与腺癌不同，腺癌的驱动基因主要是发生突变或者融合，而鳞癌大多是基因的拷贝数改变。由于基因拷贝数改变不限于驱动基因，因此若以基因拷贝数来进行鳞癌驱动基因的研究往往成功率较低。研究发现，肺鳞癌中有很多基因拷贝数的改变，但不是简单的基因重排，可能有成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）扩增，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase, catalytic, αpolypeptide，PI3KCA）基因突变，或者其他的改变。因此，鳞癌的发生和发展机制更加复杂。
最近几年来，有关肺鳞癌靶向基因的研究取得了一些重要成果。尤其是，2012年美国TCGA 研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现可作为治疗靶点的驱动基因大多数与磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路和受体酪氨酸激酶信号转导通路相关，包括PIK3CA突变（占16%）、第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）突变或缺失（占15%）、FGFR扩增或突变（占18%）、EGFR 扩增（占9%）、人血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）扩增或突变（占9%），以及BRAF 突变、ERBB2扩增和盘状结构域受体2（discoidin domain receptor 2，DDR2）突变（均占4%）[2]。
2.3 肺癌的精准治疗路径
需要说明的是，奥巴马最先提出的“精准医疗”与人们现在所讲的“精准治疗”原本是两个不同的概念。前者是指将合适的药物用到合适的患者身上，以期减少医学浪费；而后者是指针对患者的个体化差异进行差异化医疗，以期达到治愈的目的。肿瘤精准医学的核心应是个体化医学，是基于精准的整合性临床分型和个体化基因分型而进行的个体化诊断及治疗[3]。
现在，肺癌的精准治疗基本上是基于肺癌临床特征、分子特征和组织学类型相结合的综合诊断。2015年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定了肺癌个体化治疗或精准治疗的框架图[4]。对于肺鳞癌患者，由于其分子标志物很少，因此一般不推荐常规检测分子标志物（包括EGFR突变和ALK融合，而不吸烟或仅能获取小活检标本的患者除外），知道其明确的组织学类型且体能状态评分（performance status，PS）为0～2分时就可以直接进入一线化疗，即采用传统的化疗模式。虽然化疗后肺鳞癌的治疗效果不明显，而且化疗不良反应也比较严重，但是患者的生存时间有所延长，这是不争的事实。除鳞癌以外，对腺癌、大细胞癌和组织分型不明确的非小细胞肺癌就一定要进行分子检测，包括EGFR突变、ALK融合和ROS1融合，甚至更多。因为这些有驱动基因的肺癌患者往往分子分型明确，靶向治疗能够取得很好的疗效。例如，对EGFR＋ALK＋的患
者给予靶向治疗；对EGFR－ALK－且PS为0～2分的患者给予贝伐单抗治疗联合化疗；对于找不到驱动基因或者没有获取足够病变组织的患者，则与鳞癌一样，直接进行化疗。
3 肺癌精准医疗之分子靶向治疗
3.1 分子靶点
3.1.1 EGFR
有关EGFR基因突变的肺癌靶向治疗研究成果很多，最典型的有八大临床随机对照研究，包括IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究。这些研究奠定了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位。研究显示，EGFR有突变（包括19Del/L858R、T790M及其他）的患者接受靶向药物EGFR-TKIs治疗后，客观缓解率（objective response rate，ORR）为50%～80%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为9～13个月，均比化疗好很多。更重要的是，患者的生活质量得到了明显提高，不需要住院，在家自行服药就可以控制住肺癌。因此，EGFR靶向治疗是目前肺癌研究中一个最重要的成果，即EGFR 突变的肺癌患者应该优先选择分子靶向治疗，这已经被所有的肺癌诊疗共识所接受。
那么对于EGFR没有突变的肺癌患者，EGFR-TKIs靶向治疗是否就无效呢？结果并非如此，只是EGFR-TKIs治疗有效率较低而已。因此，如何将其中有效的患者挑出来，这是今后肺癌研究的一个关键任务。目前，这方面的研究工作也做了很多。例如，本研究小组发现，对于微RNA-200c（microRNA-200c，miR-200c）高表达的肺癌患者，尽管EGFR没有突变，但是靶向药物吉非替尼使用后，疗效也非常好，提示miR-200c是一个肺癌分子标志物[5]。除此之外，上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）状态也可预测EGFR野生型患者的EGFR-TKIs疗效。研究发现，对于上皮表型的肺癌患者，即使EGFR没有突变，靶向药物EGFR-TKIs的治疗效果也很好，PFS较长；而间质型患者若EGFR没有突变，使用靶向药物EGFR-TKIs的治疗效果就与安慰剂组几乎无差异，提示EGFR-TKIs靶向治疗药物对EGFR 野生型的间质型患者无效[6]。另外，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）与EGFR-TKIs疗效也相关。研究发现，lncRNA-UCA1与非EGFR T790M突变的肺癌患者发生EGFR-TKIs获得性耐药相关，lncRNA-UCA1高表达的患者比lncRNA-UCA1低表达的患者接受EGFR-TKIs治疗的效果差，而且其耐药机制与T790M 突变无关，提示这类患者可能是另外一种耐药机制[7]。由此可见，肺癌驱动基因重排引起肿瘤耐药的机制相当复杂。
3.1.2 ALK
ALK是肺癌分子靶向治疗的第2个研究热点。目前，已知有5项关于应用ALK抑制剂靶向治疗ALK融合基因阳性肺癌的著名临床研究，包括PROFILE1001、PROFILE1005、P R O F I L E1007、P R O F I L E1014和PROFILE1029研究。前2项是非对照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究，第3项是随机对照的Ⅲ期研究，后2项是将克唑替尼用于一线治疗的多中心Ⅲ期研究。这5项研究结果显示，有ALK融合基因的肺癌患者接受克唑替尼治疗后，缓解率明显升高（在60%以上），PFS也较长（约7.7～10.9个月）。即针对ALK融合的肺癌患者，应优先选用靶向治疗，即用克唑替尼来治疗，效果非常好。另外，PROFILE1001、PROFILE1005和PROFILE1007研究是将ALK基因靶向治疗作为二三线治疗应用，即化疗失败以后或再治疗失败以后用克唑替尼治疗，缓解率约60%，PFS为8～9个月。然而，PROFILE1014研究发现，如果患者不接受化疗，而直接用克唑替尼治疗，其缓解率可达74%，PFS是11个月，结果说明靶向治疗用于一线治疗要比二三线应用获得的效果更好。这就提示人们，肺癌的治疗不能等，靶向药物应放在前面用，一线用要比二线用疗效更好。
3.1.3 新驱动基因——ROS1和RET
除此之外，本课题组研究发现，ROS1和
KIF5B-RET基因融合对亚裔非小细胞肺癌患者也很重要。有ROS1融合的中国患者用克唑替尼治疗后，缓解率可以达到50%，PFS最长可以达到25个月，比化疗效果高很多[8-9]。这也是近年来肺癌研究的一个非常大的进步。
3.2 靶向治疗后的获得性耐药
从以上研究进展可见，基于个体化驱动基因重排的靶向治疗即精准治疗应用后，肺癌患者的生存期得到了明显延长，疗效改善。那是否可以说，精准医疗可以把肺癌治好？实际上并非如此，至少在现阶段并没有把肺癌治好。相反，人们发现，对ALK重排阳性的肺腺癌患者，用克唑替尼治疗失败后，肿瘤变得更加复杂了。例如，原来肿瘤仅仅是病理学上的腺癌特征和分子分型上的ALK重排，较为简单，克唑替尼靶向治疗后则出现了EGFR突变或K-ras突变等二次突变，从而对克唑替尼产生了获得性耐药[10]。也就是说，肿瘤在治疗前本来是一个类型的疾病，经过靶向治疗或精准治疗后，则变成了多个类型的疾病。同样，EGFR突变的非小细胞肺癌患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败而产生耐药后，也变成了多个类型，有T790M突变、c-MET扩增、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）过表达、HER2突变甚至转化为小细胞肺癌等。精准治疗后产生了这么多的二次突变。因此，在现阶段，精准医疗让肺癌患者的存活时间延长了，但治愈肺癌还是相当困难的。于是，人们期待更好的药物。
现在已经有第二代的ALK抑制剂，如AP26113、色瑞替尼（ceritinib）和艾乐替尼（alectinib），它们的抗癌效果都很好。有研究报道，与第一代药物克唑替尼相比，这3种第二代药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度均明显降低，可以解决肺癌对克唑替尼的耐药性问题[11-13]。这样看来，针对新的耐药机制，需要开发新的靶向治疗药物。到目前为止，针对EGFR突变的靶向药物已经有4代了，第四代EGFR抑制剂在美国已经进入临床研究阶段。从另一个角度也提示，肿瘤发展的速度很快，远远不是人们想象得那么简单。
以腺癌为例。首先，看病理报告的时候，外科医生会讲这是腺癌，但实际上不是仅腺癌这么简单，它可能是贴壁生长型、微小均匀型或免疫分泌型，即在生长特征上有很多分型。也就是说，腺癌原本就不是一个病，在形态上不是一个病，分子标志物上也不是一个病。再者，近年来研究还发现，对于某一肺癌类型，不同患者或同一患者的不同部位，有的存在ALK基因融合，有的存在EGFR基因突变，而有的可能什么突变都没有，即存在瘤内异质性[14]。由此可见，肿瘤很复杂，同时存在基因异质性和肿瘤组织学类型的异质性，这就必然导致肺癌治疗相当困难。目前，人们还没有找到肿瘤最关键的信号转导通路，找到了才可能实现所谓的精准治疗。
现在肺癌一般是根据其临床特征来指导治疗，将来则肯定是个体化治疗即精准治疗。然而，精准治疗绝不是仅某一阶段的精准，而应该贯穿到肿瘤患者的整个治疗过程中，即治疗前需要精准诊断，然后精准治疗，治疗失败后还需要再精准诊断和再精准治疗，一直持续到治疗结束。这个过程很辛苦，因此这也是肿瘤治疗的最大困境。例如，分子靶向治疗后出现耐药，就需要再活检，了解肿瘤的新的分子机制，然后制定新的治疗策略。以EGFR突变型肺癌为例，首先用EGFR-TKIs治疗，结果发现肿瘤对TKIs产生了耐药性，即靶向治疗失败；这时应尽可能做一个小的组织活检，分析其耐药机制，看它是发生了T790M 突变、c-MET扩增、HGF过表达还是其他；然后针对其特定分子机制做进一步的治疗，如局部治疗（包括放疗和手术）、持续EGFR-TKIs靶向治疗、新的靶向药物治疗或者化疗[15-18]。
这里还有一个临床问题，鉴定出的耐药机制并不能代表全部，肿瘤耐药的分子机制非常复杂。研究发现，同一个患者发生耐药后，不同的部位如原发灶、淋巴结、肝脏、肾脏和肾上腺等，耐药机制可能完全不一样[19]。一方面，患者不可能每个器官都做活检，那样浑身上下活检下来，患者受不了。另一方面，活检后发现有的部位有c-MET扩增，有的部位有T790M突变，甚至同一个器官如同一叶肺上某一个肿瘤部位是T790M 突变型腺癌，而另外一个肿瘤部位是小细胞肺癌，而它们原先都是腺癌，说明肿瘤发生耐药后其组
织学类型都改变了，变得更加复杂而难于精准。所以，虽然精准医疗是一个很好的策略，但在现阶段真正实现是不大可能的。
新的肿瘤靶向药物不断被开发。第一代药物不行，再开发第二代，现在已经有很多第三代的EGFR-TKIs靶向药物，例如针对T790M突变耐药的第三代药物有AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273，效果都非常好[20]。国内也有很多的临床研究正在进行。例如AURA17研究，即应用AZD9291治疗T790M突变型肺癌；还有AURA3研究，比较AZD9291治疗和化疗的差异，这个临床研究已经结束了；还有FLAURA研究，比较AZD9291和吉非替尼的疗效差异，用于肺癌一线治疗。实际上，有关第一代靶向药物的耐药机制只研究清楚了70%，而第三代药物的耐药机制就更加复杂了。因此，如何判断分子靶向治疗失败，以及如何准确检测分子靶向药物的疗效，这都是人们需要关注的问题。
目前已经有数据显示，在AZD9291治疗后，有的患者T790M突变率降低了，而有的患者T790M突变率出现升高，提示不同患者的耐药特征不同[21]。由此提示，第三代分子靶向药物治疗失败后，肺癌的耐药分子机制会变得更加复杂。总结起来看，针对T790M突变的靶向药物治疗失败后，用第三代靶向药物治疗有效；如果第三代靶向药物治疗再失败，就会产生新的突变，如C797S。另外，有些患者虽然没有产生C797S突变，但仍然显示耐药，提示他们可能有其他的信号转导通路被活化。还有一些患者，原本是T790M 阳性，而经过第三代靶向药物治疗后，T790M突变转阴了，变成了野生型EGFR的普通肺癌。由此可见，肿瘤的耐药机制非常复杂。另有研究发现，PTEN突变或缺失与上述第三代靶向治疗药物AZD9291的获得性耐药相关。
以上是人们较为熟悉的2个基因治疗靶点（EGFR和ALK）的耐药机制相关研究进展。除此之外，还有其他靶点，如HER2基因突变。HER2突变在肺癌中也很重要，其抑制剂使用后很多肺癌患者的病情改善非常明显，比如Ⅳ期患者使用HER2突变抑制剂后变成了Ⅲ期（部分缓解）；但是，HER2突变抑制剂治疗失败后，其耐药机制如何，目前还不知道，需要研究探讨。另外，还有ROS1和RET融合基因，其抑制剂治疗肺癌的效果也很好；但是它们的耐药机制怎样，如何检测它们的疗效，这些问题在全球都属于研究空白，值得人们进一步研究探讨。
4 肺癌精准医疗之抗血管生成治疗
对于没有驱动基因突变的肺癌患者，怎么办？除了对他们实施化疗，能否有进一步的精准治疗呢？
ECOG4599研究是第一项成功将抗血管生成药物（贝伐单抗）与化疗药物（含铂化疗）联合应用于治疗没有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的大型Ⅲ期临床研究[22]。近年来，本研究组对比分析了ECOG4599研究与BEYONG研究的临床疗效差异。BEYONG研究是将贝伐单抗联合含铂化疗用于一线治疗中国非鳞癌非小细胞肺癌患者的研究。BEYONG研究显示，接受贝伐单抗联合化疗方案治疗后，肺癌患者的PFS和总生存期（overall survival，OS）均明显延长。结果提示，对没有驱动基因突变的肺癌患者，可以用化疗加抗血管生成药物的联合治疗方案，该方案治疗后患者的中位OS可以达到2年，相比于以前的10个月，这是非常大的进步[23]。因此，抗血管生成治疗是对未检测到驱动基因突变的肺癌患者的一种治疗选择。
靶向血管生成药物是否治疗一次后就可以停下来呢？答案是否定的。因为只要肺癌患者存活，肿瘤就要生长，就需要血管生成。也就是说，即使是三四线治疗也需要抗血管生成药物。本研究组正在进行另外一项Ⅲ期临床研究，即应用apatinib治疗具有野生型EGFR基因的进展期非小细胞肺癌患者。该研究取名为ANSWER，希望回答抗血管生成在三四线治疗，也就是化疗甚至靶向治疗失败以后应用其是否有效的问题。这是一项很重要的临床研究，开始于2015年初，希望能尽快获得研究结果。
5 肺癌精准医疗之免疫治疗
目前，免疫治疗也是肺癌研究的一个大热点；但现在的免疫治疗与以前的免疫治疗不一样，是一个全新的概念。以往的树突状细胞（dendritic cells，DCs）治疗往往看不到明显效果，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）簇治疗也没有取得好的效果，因为并不是只有免疫功能很差的人才会发生肿瘤，很多肿瘤患者在发现肿瘤以前往往表现得身强力壮。因此，肿瘤免疫治疗不是指提高肿瘤患者的全身免疫力，而是针对肿瘤细胞的免疫逃逸进行治疗。
已知免疫细胞表达程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1），正常细胞表达程序性死亡配体2（programmed death ligand 2，PD-L2），PD-1和PD-L2结合后可防止免疫杀伤，因此正常人体不会产生自身免疫性疾病。然而，肿瘤细胞表达PD-L1，PD-L1与PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞发生凋亡，因此淋巴细胞在活化并到达肿瘤部位、想要杀伤肿瘤细胞之前，自己就先被杀死了。这是肿瘤细胞发生免疫逃避的关键原因。除了PD-1外，还有很多的免疫调控机制，包括T细胞与肿瘤细胞表面存在的很多免疫激活受体和免疫抑制受体相结合来调控肿瘤细胞免疫[24]。由此提示，针对免疫调控机制进行治疗，可以给肿瘤患者带来新的希望。
应用免疫治疗后，肺癌患者看到了希望。例如，肺鳞癌本来是最难治的，但是用PD-1单抗nivolumab治疗后，患者的生存期明显延长（9.2 vs 6 个月），比多西他赛（docetaxel）对照组疗效明显提高，而且这种疗效在18个月和2年的时候仍然很明显[25]。也就是说，多西他赛二线治疗第一次被单抗超越，这是一个非常大的进步。
既然是使用PD-1单抗治疗，那么肿瘤细胞中PD-L1的表达与其疗效有无关系呢？理论上讲，应该是有关系的；但是研究发现，二者并不一定有关系。肺鳞癌的研究数据显示，无论PD-L1高表达或低表达的患者，使用PD-1单抗药物nivolumab治疗后均显示疗效显著[24]。然而，肺腺癌的情况则不同。2015年欧洲临床肿瘤协会
年会上有学者报告，PD-L1高表达的肺腺癌患者用nivolumab治疗有效，而PD-L1低表达的肺腺癌患者使用nivolumab治疗无效。以上这一现象的原因是什么？目前仍然未知，希望有进一步的研究给出答案。
另外，目前还有一种PD-1抑制剂pembrolizumab已经被用于肺癌一线治疗。研究发现，肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%（发生率为27%）时，用pembrolizumab单药治疗的效果非常好，ORR达52%，比化疗效果明显提高；但是对于其他的PD-L1表达水平低于50%的患者，pembrolizumab的治疗效果就差很多[25]。另外，pembrolizumab治疗使PD-L1表达水平大于50%的肺癌患者的PFS明显延长[12.5 vs 6个月（所有患者的中位PFS）]，跟分子靶向药物的疗效几乎一样，比化疗效果好[26]。
免疫治疗也存在很多问题，包括：（1）免疫治疗的分子标志物到底是PD-1还是PD-L1？（2）分子标志物检测是针对肿瘤细胞还是淋巴细胞上的表达水平？（3）PD-1或PD-L1单抗能否与化疗结合，能否与抗血管生成药物联合，疗效能否进一步提高？同样，与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）联合的治疗效果是否更加好，患者是否能够耐受？这些都是需要继续探索的问题。另外，肿瘤免疫调节靶点（check point）不是仅PD-1和PD-L1这2个，还有十几个，将来针对这些靶点的新的单抗也会研制出来，多个单抗联合起来是否能够将肺癌治好？这也是人们所期待破解的难题，而现在的研究数据还太少。总之，肺癌的免疫治疗是很有希望的。
6 总 结
综上所述，肺癌中已经找到了很多的驱动基因，因此相比于乳腺癌、胃癌和肠癌，肺癌的精准医疗发展得相对更早，也更快。已有的研究结果显示，进行精准治疗后，肺癌患者的生存时间明显延长，但是肿瘤的发展机制也变得更加复杂。因此，精准治疗需要伴随着肿瘤患者治疗的整个过程。
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[本文编辑] 张俊彦
【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥？看看在肺癌治疗 中的进展 肺癌是临床精准医疗研究较为成熟的一种疾病，目前已找到一系列相关的疾病 驱动基因，如EGFR、ALK、ROS1等，并开发出了相应的靶向药物，如吉非替 尼、西妥昔单抗等。虽然靶向药物治疗比传统化疗效果更好，但只有携带特定透 分子遗传标记的人群才可从中受益，且在使用过程中容易产生耐药性，这些都 极大影响了靶向药物的临床应用。下文主要探讨精准医疗在肺癌研究中的进 展。 肺癌分子特异性差异显著 测序技术的发展为肿瘤发生机制的探索带来了新的契机，研究发现肺癌患者体 内可以改变正常蛋白表达的基因突变高达150种，比其他的恶性肿瘤高出30- 60倍，这可能是肺癌发生率偏高的原因之一。 目前临床已经完成对肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（SCLS）样本的全基因组测 序，结果收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。这些测序结果揭示 了肺癌患者中的基因突变（突变或拷贝数变化）模式，如图1所示。
图1 不同组织类型肺癌基因突变分子模式 测序结果显示无论哪种类型的肺癌患者，TP53都是突变频率最高的基因（肺腺癌中为46%， 小细胞肺癌中为86%），但3种组织类型的基因突变图谱差异显著：肺腺癌中除了TP53以透 外的另4种突变频率最高的基因为KRAS、CDKN2A、MLL3和STK11，鳞癌则为PIK3CA、 SOX2、CDKN2A和TP63，而小细胞肺癌则是RB1、EP300、MLL2和SMO。虽然这些突 变都可能改变关键蛋白的表达水平或蛋白构象，导致正常生理功能发生改变，从而促进癌症 的发生发展（如KARS基因突变后其产物构象发生变化，激活了下游信号通路，诱导癌变发 生），但目前临床开发的靶向药物还非常少，只有有限的几种靶向药物，如靶向EGFR的药 物如吉非替尼、埃罗替尼及阿法替尼及靶向ALK、ROS1和MET的克里唑替尼等。 肺癌治疗之EGFR靶向治疗 表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌的主要驱动基因，也是目前临床应用比较成 熟的靶向治疗基因，该突变在3种肺癌中都能检测到，肺腺癌患者中最高，常 见于女性或非吸烟患者。临床采用EGFR抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）治疗肺 癌患者的过程中发现EGFR突变与治疗敏感度有关，后续研究证实EGFR突变可 作为临床评估EGFR靶向药物疗效的指标。 EGFR基因突变的位点及频率多种多样（如图2），研究发现只有携带EGFR特定 突变位点的患者，采用吉非替尼或埃罗替尼进行治疗才能显著延长其无进展生 存期。最常见的突变位点位于开放阅读框的19号外显子和21号外显子的 L858R位点，约占已知肺癌患者EGFR突变的85%。携带这些突变的患者对EGFR 抑制剂治疗非常敏感，可选用吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼（二代EGFR抑制 剂）进行治疗，疗效显著。此外18号外显子的G719和21号外显子的L861Q突
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗
决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断的基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好的治疗。
2013NCCN 小细胞肺癌放射治疗 基本治疗原则： 1.一般原则：肺癌放射治疗的一般原则-包括常用的缩略语，临床标准和专业技能以及质量保证；放射治疗的一般原则，计划，实施－这些都包含在NSCLC指南中（见NSCL-B）并且也都适用于SCLC的放射治疗。 2.放射治疗在任何阶段的SCLC的中都有潜在的作用，不管是作为最终治疗的一部分或是姑 息性治疗中的一部分。肿瘤放射治疗，作为多学科评估或治疗讨论中的一部分，在治疗决策确定的早期就应该加入考虑。 3.为了达到最大的肿瘤控制和最小的治疗毒副反应，现代放疗的最重要的内容包括：合适的模拟定位，精确的靶区勾画，适形的放疗计划以及保证放疗计划的精确实施。放疗实施至少应为CT引导下的三维适形治疗。应该使用多靶区（大小等于4个，理论上更多），所有靶区每天都要接受照射治疗。 4.当需要达到足够的肿瘤剂量而又要顾及正常组织的阈值时，就需要采用更先进的技术。这些技术包括（但不仅限于）：四维CT和/或PET-CT模拟定位，IMRT/VMAT，IGRT以及制动策略。质量保证方法是必不可少的并且涵盖于NSCLC指南当中（见NSCL-B）。 局限期： 1.周期：放疗联合化疗是标准的方案，并且顺序上化疗应先于放疗。 在化疗1个周期或2个周期后应尺早开始放射治疗（1类）。 从任何治疗开始后到放射治疗结束的时间越短与生存率的提高是明显相关的。 2.靶区的确定：在制定放疗计划时，放疗靶区体积的确定应该基于治疗前的PET扫描和CT 扫描而获得。PET－CT图像最好在治疗前4周内或最晚不超过8周内获得。理论上，PET/CT 的体位应该与治疗时的体位保持一致。 3.传统意义上临床未被累及的纵隔淋巴结一直都包含在放疗靶区内，而未受累及的锁骨上淋 巴结一般不包含在靶区中。对选择性淋巴结照射的认识正在转变；几个大综系列的研究，既包括回顾性又包括前詹性研究，提示因选择性淋巴结照射而遗漏的淋巴结导致孤立的淋巴结 复发的几率是很低的（0－11%，最多小于5%），尤其是当使用PET分期/靶区确定时（复发率为1.7%－3%）。在当今的前詹性临床试验中选择性淋巴结照射一直忽略（包括
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。 图1精准医疗的核心Fig. 1 Heart of precision medicine
肺癌治疗与预后 （一）化学治疗 化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降,可以应用粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。 （二）放射治疗 1.治疗原则 放疗对小细胞肺癌疗效最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。肺癌放疗照射野应包括原发灶、淋巴结转移的纵隔区。同时要辅以药物治疗。鳞状细胞癌对射线有中等度的敏感性，病变以局部侵犯为主，转移相对较慢，故多用根治治疗。腺癌对射线敏感性差，且容易血道转移，故较少采用单纯放射治疗。放疗是一种局部治疗，常常需要联合化疗。放疗与化疗的联合可以视病人的情况不同，采取同步放化疗或交替化放疗的方法。 2. 放疗的分类 根据治疗的目的不同分为根治治疗、姑息治疗、术前新辅助放疗、术后辅助放疗及腔内放疗等。 3.放疗的并发症 肺癌放疗的并发症包括:放射性肺炎、放射性食管炎、放射性肺纤维化和放射性脊髓炎。上述放射治疗相关并发症与放疗剂量存在正相关关系，同时也存在个体差异性。 （三）肺癌的外科治疗 外科治疗是肺癌首选和最主要的治疗方法，也是惟一能使肺癌治愈的治疗方法。外科手术治疗肺癌的目的是： 完全切除肺癌原发病灶及转移淋巴结，达到临床治愈； 切除肿瘤的绝大部分，为其他治疗创造有利条件，即减瘤手术； 减状手术：适合于少数病人，如难治性胸膜腔和心包积液，通过切除胸膜和心包种植结节，切除部分心包和胸膜，治愈或缓解心包和胸膜腔积液导致的临床症状，延长生命或改善生活质量。减状手术需同时作局部和全身化疗。外科手术治疗常常需在术前或术后作辅助化
肺癌与精准医疗 周彩存，蒋 涛 Precision medicine for lung cancer ZHOU Caicun, JIANG Tao DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2016.21.203[作者单位] 同济大学医学院肿瘤研究所，上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433 [关键词] 肺肿瘤；诊断；治疗；精准医学；肿瘤驱动基因；基因疗法；血管生成抑制剂；免疫疗法 [中图分类号] R734.2 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431 (2016) 04-0365-07 AUTHORS FROM Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Cancer Research Institute of Tongji University Medical College, Shanghai 200433, China [K E Y W O R D S ] L u n g n e o p l a s m s ; Diagnosis; Therapy; Precision medicine; Tumor driver gene; Gene therapy; Angiogenesis inhibitors; Immunotherapy Correspondence to: ZHOU Caicun （周彩存）E-mail: caicunzhou_dr@https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html, TUMOR , 2016, 36 (04): 365-371 FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose. Received 2016-01-18 Accepted 2016-03-19Copyright? 2016 by TUMOR All rights reserved 近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。 1 肺癌筛查与精准医学 目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT 筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。 吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。 即使这样， 肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT 筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2 肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1 肺腺癌的驱动基因 腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发 TUMOR Vol. 36, April 2016 肿瘤 https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html, 365 专家论坛?Expert Forum
一、中国精准医疗发展历程回顾 中国早在20世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念，得到了国内、国际的医学界认可后被引用到肿瘤放疗、妇科等医学领域。其目标是通过合理资源调配、全流程的成本调控，获得效益与耗费之比的最大化。精准医疗相比传统经验医学有了长足进步，可以通过将精密仪器、生命科学等先进的现代技术与我国优秀的传统经验整合在一起，大大减小临床实践的不确定性，从而在手术中实现“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”，在保证精准的同时尽可能将损伤控制到最低。 图表精准医疗在我国的发展历程 资料来源：产研智库 二、中国精准医疗发展现状分析 造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批2015年取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台政策，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。在政策利好推动下，精准医疗有希望进入发展快轨。 多项政策支持 政府高层相当重视精准医学，批示国家卫计委和科技部组织专家论证，精准医学也迎来了多项政策支持。 2015年3月，第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单发布。同月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，计划在2030年前，在精准医疗领域投入600亿元。其中，中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。
2015年4月15日，卫计委和科技部组织生物医药等领域专家，同中国科学院等部门共同研讨精准医学研究计划。 2015年5月10日，国务院发布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，其中指出，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，包括造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用。 国家政策的支持将对基因测序、细胞治疗、干细胞等精准医疗相关领域构成利好。预计2015-2020年全球精准医疗市场规模增速达15%，是医药行业增速的3-4倍；2013年基因测序市场规模约45亿美元，2013年-2018年复合增长率为21.2%，而中国和印度市场2012-2017年复合增长率为20%-25%。 肿瘤检测市场先行 短期来看，个性化医疗相关技术和产品对相关公司的收入贡献有限，但随着市场的不断拓展，未来将对相关公司带来可观的增量。 目前国家卫计委允许怀12周以上的高危产妇利用基因测序技术进行无创产前筛查。以这一项检查为例，我国每年新生儿数量约1600万，按10%的市场渗透率，3500元/人次计算，市场空间约56亿元/年。随着技术的发展，成本继续下行将进一步打开市场空间。假设成本下行至1500元/人次，渗透率至50%，则市场空间有望上行至120亿元/年。 考虑到每年三四百万的癌症发病人数，基因测序的应用空间巨大。中国癌症发病率正“大幅”上升，2014年中国约有220万人死于癌症，但很多病例本是可预防的。对这类恶性疾病的治疗，一方面是加大治疗药物的研发突破，另一方面应从精准治疗角度进行治疗技术的突破。当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”，精准治疗成为肿瘤治疗的一个趋势。 三、实现精准医疗面临的挑战 2015年，“精准医疗”随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？ 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。
临床上手术，放化疗都是肺癌常见的治疗方法，一般早期肺癌患者主治医生都会建议患者采用手术治疗，中晚期放疗，化疗，靶向药治疗等综合治疗。作为常见的临床治疗肺癌的手段，什么样的肺癌采用放射治疗？放疗有哪些禁忌？下面药代邮给大家简单介绍一下。 肺癌什么情况下需放疗？ 通常放疗是综合治疗中的局部强化治疗的有效手段之一，可作为肺癌的根治性治疗方法。 一、拒绝手术或有手术禁忌症如器质性心脏病而不能手术的早期（I期,II期）病人。 二、不能手术的中期（局部晚期即不能手术的IIIA与IIIB期）肺癌病人。 三、对晚期病人的转移灶放疗则为姑息性治疗手段，可减轻或控制症状，提高生活质量和延长生存期。 放疗禁忌症 一、中心型肺癌。 二、严重感染、贫血、白细胞或血小板过低的病人等。 三、病灶过于广泛的病人，胸膜广泛转移伴胸水的病人。 四、心、肺、肾和肝实质脏器等基础疾病伴功能不全者。 五、老年慢性支气管炎、肺气肿、糖尿病、肺结核等疾患的病人。 特别注意：接受纵隔放疗的病人，常合并有放射性食管炎，应给予流食或半流食，以避免损伤食管。 放疗是局部治疗 对于早期进行肺癌手术切除的患者，最近多年的调查发现，其5年生存率仍停留在15%以内。临床上肺癌在确诊时不足1/3的患者可行手术切除，一半以上在就诊时即为局部晚期，这些不能手术治疗的患者通过放疗仍有治愈的可能。 放射治疗就是肺癌疗效确切的局部治疗，肺癌所需放射治疗的比例80%左右。 临床上一般在手术治疗后，根据病情的需要，要进行放化疗来巩固治疗的效果，或作为晚期肺癌的局部治疗手段，延长肺癌患者的生存期。药代邮认为患者应听从医嘱，正确认识放射治疗；在治疗过程中应积极配合，争取最佳的治疗效果。
2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化和争议 2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。William D. Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。 【主要变化概要】 1. 强调使用免疫组化IHC确定组织分型； 2. 重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者； 3. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类； 4. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型； 5. 严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型； 6. 鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型； 7. 根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类； 8. 加入NUT癌（解释见下文） 9. “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”； 10. “错构瘤”更名为“肺错构瘤”； 11. 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性； 12. 新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”； 13. 新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”； 14. 强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤； 15. 淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症； 16. 将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。 【重点变化详细解读】 1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。 2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略 肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
2020肺癌脑转移放射治疗方式及进展（完整版） 2019年，美国有176.2万新确诊的癌症病例，并有60.7万人死于癌症或其相关事件。肺癌的发病和死亡人数最高，占癌症死亡人数的1/4。约30%～50%的肺癌在病程中出现脑转移，在小细胞肺癌(SCLC)中甚至超过了50%。随着诊断技术及综合治疗水平的提高，患者的生存期延长，肺癌脑转移的发生率也在上升。肺癌脑转移预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。近年来随着靶向以及免疫治疗药物相继研制成功，肺癌原发灶局部控制率得以提升，因此对其脑转移的治疗更加关注。现将肺癌脑转移放射治疗(以下简称放疗)方式及进展进行综述。 01 全脑放射治疗 全脑放疗(WBRT)是脑转移最为基础的放疗方式。对于多发脑转移患者(通常指病灶数＞3)，WBRT可以使中位生存期延长至3～6个月，并有10%～15%的患者生存时间超过1年。WBRT使约60%颅内肿瘤退缩，并改善了患者的神经系统症状及预后。 WBRT最常用的分割形式为30Gy/10f。Meta分析得出，高于30Gy/10f 的生物剂量不会改善患者的总生存率(OS)、症状控制率和神经系统功能(NFI)，而小于此生物剂量则会使患者的OS和NFI获益减少。对于递归分隔分析(RPA)分期高、分级预后评估(GPA)评分低的预后较差的患者，
20Gy/5f的分割方式在临床上可以作为次选方案(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。 Aoyama等报道在脑部病灶立体定向放射外科(SRS)/立体定向放疗(SRT)后联合WBRT较单纯的SRS/SRT虽然可以获得更好的颅内局部控制率，但OS无差异，亚组分析仅在GPA评分高、预后好的患者中带来生存获益，且神经认知功能损伤发生率增加。为了降低WBRT对患者神经认知功的影响，Gondi等利用调强放疗(IMRT)行保护海马的WBRT(HA－WBRT)。HA－WBRT比WBRT减少了神经干细胞80%的照射剂量，并使其余脑实质所受剂量不变。HA－WBRT不影响患者生存时间和低剂量区复发率，但减少了神经认知功能的损伤，提高患者近期和远期的生活质量。此外，容积旋转调强放疗(VMAT)和自动治疗计划系统(aTPS)具有进一步减少海马区的照射剂量、提高其余脑实质所受剂量的均匀性、减少在正常脑组织中产生不必要的热点(hot spot)等诸多优势。目前HA－WBRT还未被常规推荐，但VMAT和aTPS的出现将显著提高HA－WBRT在临床上的地位，并有望成为新的标准治疗。 以美金刚(memantine)和多奈哌齐(donepezil)等为代表的各种药物对改善WBRT造成的神经认知功能障碍的临床研究正在进行。一项随机双盲对照实验得出，在WBRT前和期间服用美金刚可以推迟患者神经认知功能下降发生的时间，延缓记忆能力、执行能力和处理信息能力下降的速度。有学者将乙酰胆碱酯酶抑制剂－多奈哌齐用于脑部放疗后的患者，使患者认知功能障碍出现的几率降低。美金刚联合普通WBRT或HA－
收稿日期：2015-05-08；修回日期：2015-06-08 作者信息：杭渤（通信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在环境毒理和临床诊断领域的应用，电子信箱：Bo_hang@https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html, ；毛建华（通 信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在临床诊断和药物开发领域的应用，电子信箱：jhmao@https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html, 引用格式：杭渤,束永前,刘平,等.肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望[J].科技导报,2015,33(15):14-21. 肿瘤的精准医疗肿瘤的精准医疗：：概念概念、、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 1.美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室，伯克利，加州94720 2.南京卡迪奥密生物技术有限公司，南京211106 3.江苏省人民医院肿瘤科， 南京210029 4.山东大学医学院，济南250100 5.江苏省南京高新生物医药公共服务平台有限公司，南京210032 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词精准医疗；个体化医疗；分子组学；生物标志物检测；病人源性细胞和组织 中图分类号R730.5文献标志码A doi 10.3981/j.issn.1000-7857.2015.15.001 Precision cancer medicine:Concept,technology and perspectives Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment,based on the omics information of patients.Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms,and appear to have the same pathological disease,for entirely different genetic reasons.Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti-cancer drugs.Therefore,oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine.The availability of omics- based big data,along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine.This article describes the concept,foundation and significance of precision medicine,and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application.Then,various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction)and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening)categories.Finally,perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.Keywords precision medicine;personalized medicine;omics;biomarker detection;patient-derived cells and tissue HANG Bo 1,2,SHU Yongqian 3 ,LIU Ping 3,WEI Guangwei 4,JIN Jian 1,HAO Wenshan 5,WANG Peijun 2, LI Bin 1,2,MAO Jianhua https://www.doczj.com/doc/1b15982906.html,wrence Berkeley National Laboratory,United States Department of Energy,Berkeley,CA 94720,USA 2.Nanjing Cardiomicx Inc,Ltd.,Nanjing 211106,China 3.Department of Oncology,Jiangsu Province Hospital,Nanjing 210029,China 4.Medical College,Shandong University,Jinan 250100,China 5.Nanjing Biopharmaceutical Innovation Platform Co.,Ltd.,Nanjing 210032,China
我国肿瘤精准治疗得现状与思考 精准医疗得概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗就是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术与医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病与特定患者进行个性化精准治疗得新型医学概念与医疗模式。 国内较早提出如何构建精准医疗体系得夏锋与韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益与社会医疗投入得高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学与医学社会学等，使传统得医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般得疾病预防、筛查、诊断、治疗与康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群得健康水平。 2015年，国内部分专家对精准医疗得定义达成共识：“精准医疗就是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能与疾病本质，以最有效、最安全、最经济得医疗服务获取个体与社会健康效益最大化得新型医学范畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗就是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术与医学前沿技术，力图从疾病得预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗决策与处理方法，以期实现个体与社会健康效益最大化得新型医学概念与医疗模式。我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府得医疗费用支出，使有限得资金发挥更大得作用，使得资金也能够被“精准”使用。而
且，精准医疗所涉及得医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术得潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面得发展方向 肿瘤就是严重威胁人类健康得疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337、2万，因癌症死亡约221、3万。全国每分钟就有6、4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻得现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新得肿瘤治疗方式。因此，精准医疗得理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要得研究领域之一，精准肿瘤医疗得概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤得精准诊断就是精准治疗得重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型与分期不同得就是，精准医疗时代下就是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断得基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好得治疗。1．预防性外科治疗方法： 对可导致乳腺癌与卵巢癌得Ⅰ与Ⅱ型乳腺癌易感基因、导致家系结肠腺瘤息肉病得腺瘤性息肉病基因、导致非息肉性结直肠癌（或Lynch综合征）得错配修复基因与导致多发性内分泌腺瘤得RET基因等，均可以基于精准医疗来改善手术