10 医药前沿
论 著
2013年2月
2.3 正交试验结果 按上述L9(34)
表对其进行正交试验，试验结果
3 结论
【摘要】大环内酯类抗生素作为临床治疗感染疾病的首选药物，加强其基因工程中基因结构和生物合成的深入研究和应用基因工程技术对大环内酯类抗生素的结构进行合理改造，对增强其药物价值具有重要的意义。本文主要从大环内酯类抗生素的生物合成、酮内酯类抗生素的结构基因工程修饰、必特螺旋霉素的生物合成、麦迪霉素的基因重组等热点问题进行了综述。
【关键词】大环内酯 PKS 组合生物合成 聚酮
【中图分类号】R915 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0010-02
大环内酯类抗生素是一种具有大内酯环基本化学结构的抗生素，多为碱性亲脂性化合物。该类化合物通过与核糖核蛋白体的50S 亚单位结合，可对肽酰基转移酶起到抑制作用，从而阻止肽链增长，妨碍核糖核蛋白移位，对细菌蛋白质的合成起到抑制的作用，在临床治疗感染疾病中发挥着重要的药用价值。近年来，随着医学技术和生物工程技术的不断发展，大环内酯类抗生素的基因工程研究进展不断加快，一方面，人们已从基因结构和生物合成全方位、更深入的进行了大环内酯类抗生素的基因工程的研究，另一方面，在上述研究的基础上，人们还有目的、有计划的应用基因工程技术对大环内酯类抗生素的结构进行改造，创造出了一些体内外抗菌活性高、临床治疗效果显著的新型大环内酯类抗生素。
1.大环内酯类抗生素的生物合成
大环内酯类抗生素多为碱性亲脂性化合物，而这类碱性亲脂性化合物的属性又为聚酮类化合物。在聚酮类化合物生成过程中有一必不可少的机制，即多酶体系——聚酮合酶(PKS)催化作用。组成PKS 的多肽上均携带有酶，而这些酶正是参与聚酮生物合成所必须的。每个结构域的酶只参与整个聚酮碳链中的一步反应。那么聚酮类化合物合成途径中关键酶的整个基因簇功能是如何实现的呢？
PKS 多酶体系由一个起始组件和多个延伸组件共同构成，其功能和结构都比较复杂。主要是因为每一个延伸组件都能将一个特异的乙酰辅酶A 前体添加到聚酮链上，且还能特异改变β-酮基。因此，聚酮链结构的组成主要由PKS 中延伸组件的组成次序来决定[1]。
目前PKS 分为PKSI，PKSII 和PKSHI。在基因工程研究上，研究者认为对PKS 的组成单元进行基因操作可产生新的化合物。寿佳丽，裘娟萍[2]在多杀菌素的研究领域中，为研究出杀虫谱覆盖范围更广的药剂，通过基因工程技术的应用，改造了多杀菌素的生物合成和化学修饰，生成了一种多杀菌素结构类似物——丁烯基多杀菌素。他们在研究中使用基因阻断法对丁烯基多杀菌素合成相关的基因（bus）的功能进行确定，发现丁烯基多杀菌素的生物合成主要是由PKS 5个头尾相连的基因构成的基因簇，这些基因簇来负责在C21上合成丁烯基替代多杀菌素相应位置上的乙基，进而实现合成大环内酯结构。同时，在该基因簇A I 和A Ⅱ间之间，不含有非PKS 功能的插入因子，因此，该化合物的生物合作打破了传统红霉素PKS 基因工程的保守序列，比多杀菌素具有更多的衍生物，进而扩大药用范围。
2.酮内酯类抗生素的结构基因工程修饰
随着细菌感染疾病临床治疗中大环内酯类抗生素的广泛应用，疾病的抗药性也越来越强。因此，研究具备更好药物动力学性质的大环内酯类抗生素药物成为广大药学研究工作者探讨的重要课题。酮内酯类抗生素是通过基因工程结构修饰技术用羰基取代了大环内酯3位上的克拉定糖，合成的14元环大环内酯类抗生素的衍生物。李赞，徐进宜，顾觉奋在其研究中表明：酮内酯类抗生素生物合成路径的主要依据是大环内酯3位上的克拉定糖显示出诱导细菌耐药的特性，因此，为将该特性除去，采用水解的方法用羰基取代了大环内酯3位上的克拉定糖，进而生成酮内酯类抗生素化合物。且生成的酮内酯有2个作用靶点：A752和A2058。当细菌发挥强烈的抗药性时，酮内酯的这2个作用靶点联合作用可发挥强大的抗菌活性，具有更好药物动力学性质。
论 著2013年2月
BAL19403是近年来研发的已经进入临床的同类脂类药物。智会静，尤启冬指出BAL19403的生物合成从化合物2(克拉霉素)到化合物10a 的合成是C-11，12位环内酯的经典合成方法，但保留了3位上的克拉定糖，而在C-11，12位间的环氨基甲酸酯用环内酯代替。从化合物9化合物10b是酮内酯的经典合成方法。因此，BAL19403作用于细菌核糖体的结构具有立体选择性的芳基侧链特性，相较于克林霉素、红霉素和四环素，BAL19403对敏感菌株和耐药菌株具有更好的抗菌活性。
3.必特螺旋霉素的生物合成和麦迪霉素的基因重组
近年来，在大环内酯类抗生素的研究中，许多研究者致力于通过基因工程技术来提高大环内酯类抗生素的生物合成水平的研究，以期提高其药用价值。其中，必特螺旋霉素的生物合成和麦迪霉素的基因重组最具代表性。
3.1 必特螺旋霉素的生物合成 必特螺旋霉素是由工程菌Stmptomyces spiramyceticus WSJ-l产生的一组4”-异戊酰化的螺旋霉素。但近年来研究发现必特螺旋霉素主组分的产量不高，其药物价值尚未完全发挥。因此，在药学的基因工程研究中广大药学工作者广泛开展了如何提高其生物合成水平的探讨。杨永红指出在必特螺旋霉素的生物合成中可改善异戊酰基前体供应对提高螺旋霉素的生物合成水平具有促进作用。在其研究中，构建了两组重组质粒，一组插入插入强启动子PermE*的S.lividansTK24[pKC-ist- ist]最为观察组，一组未插入强启动因子作为对照组。结果发现观察组的螺旋霉素的4”-异戊酰化水平比对照组提高了近4倍。同时，他们指出增加4”-异戊酰基转移酶活性也可以提高螺旋霉素的生物合成水平。且实验证明双拷贝ist基因的S.lividansTK24[pKC-ist- ist]比单拷贝的对螺旋霉素的4”-异戊酰化水平提高近1倍。因此，改善异戊酰基前体供应和增加4”-异戊酰基转移酶活性可以提高螺旋霉素的生物合成水平，促进其药物价值更好的发挥。
3.2 麦迪霉素的基因重组 麦迪麦迪霉为16元大环内酯类抗生素，与红霉素具有相同的作用机制、抗菌谱、耐药性。2008年，为获得结构新颖的、且对红霉素耐药菌有效的大环内酯类抗生素，Miuta等报道以MDMA1和美欧卡霉素为前体研究系列衍生物的生物合成。2011年，朱岩等采用基因重组技术以生米卡链霉菌(Streptomyces mycarofaciens)突变株为研究对象，选育麦迪霉素高产菌株。在研究中，通过2轮亲株灭活原生质体融合技术实现基因组重排。经测定，基因重排后筛选得到的突变株，麦迪霉素生产能力较出发菌株提高了1.1倍。
4.总结
大环内酯类抗生素在临床治疗感染疾病中发挥着重要的药用价值。利用基因工程技术对大环内酯类抗生素的基因结构和生物合成进行合理改造，开发出新抗生素逐渐成为医学研究的热点。近年来，相关研究人员在酮内酯类抗生素的开发中，主要致力于克服大环内酯类抗生素诱导细菌产生耐药性的研究，并取得了具有理论意义和实践意义的成果。在今后的研究中，有待研究人员进行进一步的探究，向第三代大环内酯类抗生素深入。
参考文献
[1] 叶丽娟，王辂. 刺糖多胞菌合成多杀菌素的基因研究[J]. 国外医药（抗生素分册）. 2009, 30(4):164-170
[2]寿佳丽，裘娟萍. 新型生物农药——丁烯基多杀菌素[J]. 农药. 2011, 50(4):239-243
高血压合并脑梗死的106例护理体会
孙莘 (四川省蓬安县惠民医院 637800)
【摘要】目的：探讨高血压合并脑梗死患者的临床护理方法。方法：对照组给予常规护理，观察组于常规护理基础上给予综合护理，对比分析两组患者的护理效果。结果：两组患者护理前失语症、构音障碍、肌力0-4级的例数差异不明显，无统计学意义（P＞0.05）；观察组护理后失语症、构音障碍、肌力0-4级的例数明显少于对照组，两组差异存在统计学意义（P＜0.05）。结论：对高血压合并脑梗死患者给予综合护理，可取得理想的护理效果，改善失语症、构音障碍等，值得在护理实践中推广使用。
【关键词】高血压 脑梗死 综合护理
【中图分类号】R473.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0011-02 Nursing experience of 106 cases of hypertension complicated with cerebral infarction
Sun Shen(Sichuan Huimin County Hospital of Pengan 637800)
【Abstract】 Objective: To investigate the clinical nursing method for patients with hypertension complicated with cerebral infarction.Methods: the control group was given conventional nursing, the observation group in the conventional nursing care given comprehensive nursing care effect, comparative analysis of two groups of patients.Results: the two groups of patients with aphasia cases, nursing before the structure difference of 0-4 level of the sound barrier, strength is not obvious, no statistical significance (P > 0.05); observation group nursing after aphasia, dysarthria, muscle strength with 0-4 level significantly less than the control group, statistically significant differences between the two groups (P < 0.05).Conclusion: the hypertension with cerebral infarction patients were given comprehensive nursing care, nursing effect can be achieved ideal, improve the aphasia, dysarthria, is worthy to be popularized in nursing practice.
【keywords】 hypertension cerebral infarction nursing
高血压是临床医学中的常见病、多发病，高血压对脑梗死患者影响
较大，是脑梗死患者病残及病死的重要因素之一。目前，高血压合并脑
梗死的发病率出现逐年上升的趋势，其对患者的身心健康影响较大，威
胁患者的生命安全，因此应给予高度重视。我院于2007年12月-2012
年10月对部分高血压合并脑梗死患者给予综合护理，其护理效果较为
明显，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取2007年12月-2012年10月我院收治的106例
高血压合并脑梗死患者作为研究对象，所有患者均符合WHO颁布的高
血压诊断标准，将106例患者随机分为观察组与对照组，每组53例。观
察组：男34例，女19例；年龄51-88岁，平均（63.17±12.25）岁；
病程1个月-13年，平均（5.78±3.20）年。对照组：男35例，女18
例；年龄52-90岁，平均（64.20±12.47）岁；病程2个月-14年，平
均（6.01±3.34）年。两组患者在性别、年龄、病程等方面差异无统计
学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2护理方法 对照组给予常规护理，即引导患者卧床休息，每隔
2h协助患者翻身，病房内需保持通风、整齐，患者床单应保持干燥、干
净，及时清理患者存在的分泌物，同时需加强防寒保暖工作，避免感冒。
观察组于常规护理基础上给予整体护理，其护理方法包括病情观察、饮
食护理、防止肺部感染、康复护理等。
1.3统计学方法 本研究所有数据均采用SPSS1
2.0软件实施统计学
分析，组间比较进行t检验，P<0.05时表示差异明显，存在统计学意义。
2.结果
两组患者护理前失语症、构音障碍、肌力0-4级的例数差异不明
显，无统计学意义（P＞0.05）；观察组护理后失语症、构音障碍、肌
力0-4级的例数明显少于对照组，两组差异存在统计学意义（P＜0.05），
如表1。
3.讨论
医药前沿11
大环内酯类抗生素生物合成途径基因工程的研究
作者：牟尧
作者单位：上海师范大学 200234
刊名：
医药前沿
英文刊名：Fudan International Studies Review
年，卷(期)：2013(6)
本文链接：https://www.doczj.com/doc/542264340.html,/Periodical_yiyqy201306006.aspx
大环内酯类抗生素主要品种分析 目前，国内医院用抗感染药物中，大环内酯类药物增长速度最快，远远高于抗感染药物整体增长水平。但市场畅销的背后也有潜在的危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，市场表现与美国等发达国家相比仍然存在较大的差距。因此，当前企业在积极发展头孢菌素类半合成抗生素的同时，也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。 大环内酯类抗生素耐力持久新丁不断 大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教 授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。 近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。 市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。 罗红霉素销售下滑
吴萌萌 2120100855 微生物专业 大环内酯类抗生素研究进展综述 摘要 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用 Abstract Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic. Key words:Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice 引言 大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代品种。 1.大环内酯类抗生素发展概况
含氮大环内酯类抗生素及其生物合成研究进展 雷帕霉素、他克莫司等一类含氮大环内酯类微生物代谢产物是目前临床重要的药物，它们具有特殊的结构基团，即内酯环上含有1分子非蛋白质组成氨基酸——哌可酸，通过哌可酰基与细胞内一类具有脯氨酰顺反异构酶活性的免疫亲合蛋白（immunophilin）FKBPs（FK506 bingding proteins）相互作用形成复合物，作用于细胞不同靶位，发挥多种不同的生物学功能[1]。这类化合物具有广泛的生物学活性，除抗真菌活性外，临床已用作器官移植抗排斥药物、血管扩张支架涂层药物[2]、靶向抗肿瘤药物[3-4]、炎症治疗药物[5]，同时，这类化合物还具有潜在的治疗中风[6]、神经退行性疾病[7]、帕金森综合症[8]、老年痴呆[9]等作用，Harrison等人2009年7月在《Nature》杂志上报道雷帕霉素可以延长哺乳类动物老龄小鼠寿命的研究成果[10]，立即引起各国科学家的广泛关注和高度兴趣[11]，美国《Science》杂志把此项研究成果评选为当年十大科学进展之一，预计10年左右可望应用于人体。 含有哌可酰基的含氮大环内酯类微生物代谢产物具有相似的生物合成途径，它们都属大环内酯类化合物，由典型的具有模块结构的I型聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）催化合成内酯环碳链骨架，由单模块的非核糖体肽合成酶（Non-ribosomal peptide synthetase, NRPS）催化把哌可酸整合到内酯环骨架，并通过环化酶活性域使含哌可酰基的聚酮链内酯化从PKS/NRPS杂合酶上脱离，最后通过一些列氧化酶、甲基转移酶等进行侧链基团的修饰形成最后的活性产物，由于这类化合物具有相似的结构和合成机制，特别是它们的作用机制独特带来广泛的生物学活性和临床应用前景，已经成为目前国内外关注和研究的热点。 一、微生物产生的含氮大环内酯类化合物 1、Rapamycin（雷帕霉素, 西罗莫司/sirolimus） 1975年，加拿大Ayerst试验室Vezina等在筛选抗真菌抗生素中，从太平洋复活岛土壤样品中分离到一株具有抗白色念珠菌（Candida albicans）等酵母样真菌和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)等丝状真菌活性的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus
大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌
的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。 [编辑] 用途大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍大，因此大环内酯可代替青霉素用于对后者过敏的病者身上。β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。与青霉素不同，大环内酯也对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效。治疗链球菌感染、梅毒、呼吸道感染、支原体感染、莱姆病 相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起
大环内酯类抗生素特征 （1）对一般细菌引起的呼吸系统感染很有效。 （2）对β内酰胺类抗生素无效的支原体（Mycoplasma）、衣原体（Chlamydia）、军团菌（Leogionella）、立克次体、L型细菌、弓形体等有效。 （3）对弯曲杆菌（Campylobacter）、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、鸟结核分支杆菌（Mycobacterium avivm）有较强的抗菌活性。 （4）血药浓度不高，但组织分布与细胞内移行性良好。 （5）毒性低，变态性反应少。 （6）红霉素及其衍生物尚适用于微小隐孢子虫感染、细菌性痢疾、伤寒、巴西紫癜热、猫抓病等。 因此，这类抗生素的临床上应用颇为广泛，麦迪霉素、螺旋霉素与乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相继用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠瓜减轻，肝毒性甚微，某些品种对厌氧菌作用稍优。阿齐霉素（azithromycin）与克拉霉素（clarithromycin）对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增强，多优于红霉素；对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原的作用也优于红霉素；口服吸收好，组织内浓度多明显高于血药浓度；消除半减期较长，每日服药次数少；不良反应包括肝毒性低于红霉素。主要用于院外获得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染与敏感菌所致皮肤软组织感染。其中克拉霉
素的抗菌作用更为突出。罗红霉素（roxithromycin）的抗菌作用与红霉素相仿或稍差，对支原体、衣原体的作用良好；其血药浓度可高达10mg/L，组织内浓度高；消除半减期长；不良反应低，与上述品种相仿。适应的感染证见表2。 表2：大环内酯类抗生素的适应证 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 一般细菌感染金葡菌、肺炎球菌、化脓性链球菌、卡他球 菌、流感杆菌等 其他感染弥漫性全支气管炎 军团菌感染 弯曲杆菌感染 幽门螺杆菌感染 非典型分支杆菌感染 支原体感染 衣原体感染 螺旋体感染 弓形体感染
抗生素及人工合成抗菌药 抗菌药物概论 β-内酰胺类抗生素 大环内酯类、林克霉素类机多肽类抗生素 氨基糖苷类抗生素 四环素类及氯霉素类 人工合成抗菌药 抗病毒药及抗真菌药 抗结核药和抗麻风药 抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药物 影响免疫功能的药物 基因治疗 （一）单选题 1．抗菌药物是（） A.对病原菌有杀灭作用的药物 B.对病原菌有抑制作用的药物 C.对病原菌有杀灭或抑制作用的药物 D.能用于预防细菌性感染的药物 E.能治疗细菌性感染的药物 2．抗菌谱是（） A.药物的治疗指数 B.药物的抗菌范围 C.药物的抗菌能力 D.抗菌药的治疗效果 E.抗菌药的适应证 3．下列药物哪种是静止期杀菌药（） A.氯霉素 B.青霉素 C.头孢唑啉 D.万古霉素 E.庆大霉素 4．下列药物哪种是繁殖期杀菌药（） A.青霉素 B.庆大霉素 C.多粘菌素 D.四环素 E.阿米卡星 5．化疗指数是指（） A. ED95/LD5 B. LD95/ED5 C. LD50/ED50 D. LD50=ED50 E. ED5=LD95 6．有关化疗指数（CI）的描述中错误的是（） A. CI反映药物的安全性 B. LD50/ED50反映CI C.CI大说明药物临床应用更安全 D.CI是衡量药物安全性的有效指标 E.CI也可用 LD5/ED95表示 7．可产生抑制骨髓造血功能不良反应的药物是（） A.四环素 B.米诺环素 C.氯霉素 D.红霉素 E.氨苄西林 8.四环素的抗菌谱中不包括（）。 A.金葡菌 B.真菌 C.大肠埃希菌 D.立克次体 E.支原体 9.大剂量可损伤肝功能的药物是（）。 A.青霉素 B.庆大霉素 C.四环素 D.头孢曲松 E.氧氟沙星 10.下列四环素类药物中抗菌作用最强的是（）。 A.米诺环素 B.多西环素 C.四环素 D.土霉素 E.金霉素 11. 治疗伤寒和副伤寒的药物是（）。 A.氯霉素 B.金霉素 C.四环素 D.红霉素 E.米诺环素 12．四环素类的不良反应中不包括（）。 A.二重感染 B.胃肠道反应 C.肝肾毒性 D.内分泌紊乱 E.过敏反应 13. 新生儿使用磺胺类药物易出现脑核黄疸，是因为药物（）。
抗生素及合成抗菌藥 單選題：每道題只有一個答案。 1.鏈霉素由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺組成，對結核桿菌的抗菌作用很強。（） A.正確 B.錯誤 2.抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產生嚴重的毒性。（） A.正確 B.錯誤 3.長效紅霉素類抗生素，每天給藥（） A.一次 B.兩次 C.三次 D.四次 4.舒它西林口服后迅速吸收，在體內非特定酶的作用下使其水解，給出較高的血清濃度的氨芐西林和舒巴坦。（） A.正確 B.錯誤 5.氟康唑可以口服，生物利用度近90%，副作用小，已成為該類抗真菌藥中最引入注目的品種。（） A.正確 B.錯誤
6.喹諾酮類不宜和牛奶等含鈣、鐵的食物同時服用。（） A.正確 B.錯誤 7.下列螺旋霉素類說法錯誤的是（） A.雙烯結構16元環大環內酯抗生素在其內酯環的9位糖苷衍生物 B.味苦，口服吸 收較差 C.對其不同位置的羥基酰化：增加抗菌活性、提高生物利用度穩定性 D.屬于 16元環內酯的母核結構，與碳霉胺糖和碳霉糖結合成堿性苷，性狀比較穩定 多選題：每道題有兩個或兩個以上的答案，多選漏選均不得分。 1.三唑類抗真菌藥是指（） A.氟康唑 B.伏立康唑 C.咪唑類 D.伊曲康唑 2.喹諾酮類抗菌藥的作用特點有（） A.抗菌譜廣 B.抗菌力強 C.副作用輕 D.可以口服與注射 3.氨基糖苷類藥物的共性有（） A.結構:含氨基糖,堿性多元醇; B.抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+; C.作用機 制相似（抑制細菌蛋白質合成）; D.副作用相同;易產生耐藥性 35661 8B4D 譍34683 877B 蝻24583 6007 怇24136 5E48 幈!20203 4EEB 仫22266 56FA 固22882 5962 奢y 27177 6A29 権30834 7872 硲d32982 80D6 胖
药理学—大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素考情分析 三十而立四环素 红绿林中五十载 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： ●14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 ●15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 ●16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 ●第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β－内酰胺类抗生素过敏患者 及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。 ●第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗生素后效应， 减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 ●第三代：泰利霉素 对大环内脂－林克霉素－链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： □吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； □分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； □肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： □对胃酸稳定，口服生物利用度高； □血浆t1/2长； □经胆汁和肾脏排泄。 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】
～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G＋球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G＋杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 G－球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 技巧：白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： ◆酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） ◆肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） （4）其它 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 ●与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 ●适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 ●也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 ●不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） ●抗菌活性为大环内酯类中最强者 ●对需氧G＋球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； ●口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； ●在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体；
大环内酯类抗生素的适应证和注意事项目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。 一、适应证 1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。 （2）军团菌病。 （3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系
统感染。 （4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2.大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。 二、注意事项 1. 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2. 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 3. 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4. 肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。
5. 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 6. 乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。
药物化学课程论文
近10年合成抗菌素的发展 摘要：抗菌素对人类的健康做出了很大的贡献，如果没有抗菌素，遇到某些疾病时，人类就只有坐以待毙。抗菌素在临床医学上是不可或缺的，它拯救了千千万万人的生命。近10年，每一年都会有新型抗菌素被研制出了或者是耐药性更强的抗菌素的研究不断的被报道。近10年合成抗菌素的发展给人类的健康，给人类带来自信，疾病并没有那么可怕，抗菌素的发展有着很广阔的前景。 关键词：抗菌素抗菌药物耐药性合成发展喹诺酮β—内酰胺 一、抗菌素的介绍 抗菌素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物。天然抗菌素是微生物的代谢产物，其中有一些是肽。抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需要而产生的化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌。抗菌素广泛应用于兽医临床，在控制与治疗畜禽感染细菌性传染病上起到了卓有成效的作用。 天然抗菌素是微生物的代谢产物，其中有一些是肽。但这些肽的结构常与前述活性多肽的结构有一些区别。如短杆菌肽，它的氨端与羧端已缩合成肽键，因此肽分子是环状结构的，称环肽。有一些多肽抗菌素含有D型的氨基酸或一些其他结构的部分，如短杆菌素(tyrocidineA)，含有二分子D-苯丙氨酸，整个10肽头尾相接形成一个环。抗菌素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物。 抗生素曾名“抗菌素”。抗生素和抗菌素是在不同时期对同一类药物的不同称呼，而抗生素在预防、治疗畜禽等动物疾病的范围上要大于抗菌素[1]。从最早发现用青霉素治疗细菌性疾病开始，就把这类由某些生物产生的代谢产物和后来发现可用人工合成或半合成方法制得的物质称为抗菌素。随着几十年的不断研究和发展，又发现了这类药物有许多新的用途，不但可以预防和治疗由细菌引起的疾病，还可以预防和治疗由支原体、立克次氏体、原虫、真菌、霉菌等许多微生物引起的各种疾病，所以从20世纪80年代初期把抗菌素称为抗生素。抗菌素的功能:抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需要而产生的化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌[2]。人类充分利用了后一点，将抗生素广泛应用于临床，到二十世纪末感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上。应该讲抗菌素的发现和使用是二十世纪医学史上一件大事。 1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来在抗生素的作用对象方面，除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗病毒，抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生
化学合成抗菌药抗菌药 和抗生素 集团公司文件内部编码：（TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-
天然的抗生素 β-内酰胺类抗生素 抑制细胞粘肽合成酶，阻断细胞细胞壁粘肽合成。 抗菌机理相同 （1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆等 4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定 大环内酯类 抗菌机制为通过与敏感细菌核蛋白体的50S亚基结合，主要抑制肽酰基—tRNA由A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，抑制敏感细菌蛋白质合成，发挥抑菌或杀菌作用。 抗菌谱
抗菌谱和抗菌活性基本相似，主要对需氧G+菌、G-球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属有良好作用，仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期及抑菌剂。 林可胺类抗生素 药理作用 抗菌谱与红霉素略窄，其最大特点是对厌氧菌有良好的抗菌活性，如消化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜芽胞杆菌以及大多数放线菌均对本类抗生素敏感。对G+菌如葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等有较强作用，对支原体亦有作用，对G-菌无效。 氨基糖苷类 作用机理 1）阻碍细菌蛋白质的合成 2）使胞膜缺损通透性增加 抗菌谱： 较广，对多数G-杆菌有强大的抗菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌；绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。 四环素类抗生素 机理：本类药物为快速抑菌剂，抑制细菌的生长繁殖。 抗菌谱： 属于碱性广谱抗生素，对G+、G-菌均有作用，对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、原虫（球虫、阿米巴原虫）等亦有抑制作用。 不良反应
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
抗生素及人工合成抗菌药 （一）单选题 1．抗菌药物是（） A.对病原菌有杀灭作用的药物 B.对病原菌有抑制作用的药物 C.对病原菌有杀灭或抑制作用的药物 D.能用于预防细菌性感染的药物 E.能治疗细菌性感染的药物 2．抗菌谱是（） A.药物的治疗指数 B.药物的抗菌范围 C.药物的抗菌能力 D.抗菌药的治疗效果 E.抗菌药的适应证 3．下列药物哪种是静止期杀菌药（） A.氯霉素 B.青霉素 C.头孢唑啉 D.万古霉素 E.庆大霉素4．下列药物哪种是繁殖期杀菌药（） A.青霉素 B.庆大霉素 C.多粘菌素 D.四环素 E.阿米卡星5．化疗指数是指（） A. ED 95/LD 5 B. LD 95 /ED 5 C. LD 50 /ED 50 D. LD 50 =ED 50 E. ED 5 =LD 95 6．有关化疗指数（CI）的描述中错误的是（） A. CI反映药物的安全性 B. LD 50/ED 50 反映CI C.CI大说明药物临床应用更安全 D.CI是衡量药物安全性的有效指标 E.CI也可用 LD 5/ED 95 表示 7．可产生抑制骨髓造血功能不良反应的药物是（） A.四环素 B.米诺环素 C.氯霉素 D.红霉素 E.氨苄西林 8.四环素的抗菌谱中不包括（） A.金葡菌 B.真菌 C.大肠埃希菌 D.立克次体 E.支原体 9.大剂量可损伤肝功能的药物是（） A.青霉素 B.庆大霉素 C.四环素 D.头孢曲松 E.氧氟沙星 10.下列四环素类药物中抗菌作用最强的是（） A.米诺环素 B.多西环素 C.四环素 D.土霉素 E.金霉素 11. 治疗伤寒和副伤寒的药物是（） A.氯霉素 B.金霉素 C.四环素 D.红霉素 E.米诺环素 12．四环素类的不良反应中不包括（） A.二重感染 B.胃肠道反应 C.肝肾毒性 D.内分泌紊乱 E.过敏反应
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
第17卷第5期高校化学工程学报No.5 Vol.17 2003 年10月 Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities Oct. 2003 文章编号 探讨了葡萄糖结果表明当葡萄糖 20mmol?L?1和25mmol?L?1时加入葡萄糖衍生物进一步证明葡萄糖的调控作用主要是通过其磷酸化过程来实现的 却刺激TCA循环关键酶 胞内的6-磷酸葡萄糖会大量积累上述结果表明抗生素AGPM形成与营养组分浓度密切相关铵离子和磷酸盐对其合成的调控主要是通过调节初级 代谢控制抗生素合成前体浓度来达到调控目的的 抗生素AGPM葡萄糖磷酸盐 中图分类号A 1 前言 抗生素APGM是由藤黄灰链霉菌(S. Luteogriseus var.)产生的一种新型抗生素 优于目前临床上的常用抗生素 黄瓜炭疽等17种由真菌引起的植物病害有很好的防治作用但目前将其推向工业化生产所面临的主要困难是该抗生素在发酵液中浓度很低 菌种选育目前只能借助于传统的随机诱变过程效果不太明显 提高菌种生产能力的关键许多研究[2.3]已经表明其生物合成受到培养基组分如葡萄糖 但是由于对胞内中间代谢产物和酶活力分析困难 未对其作用机理进行深入探讨本文为此研究了葡萄糖并对胞内一些中间代谢产物和有关酶进行检测为高产菌株的推理选育生物合成机理和调控机制的研究奠定良好的基础 液体种子培养基均按文献[4]配制 葡萄糖(NH )2SO4MgSO4?7H2O, 0.5g?L?1; NaCl, 4 1g?L?1; KH2PO4, 0.5g?L?1 2.0g?L?1pH7.0 2002-11-142003-05-14 国家高技术研究发展计划(863)项目基金资助(.2001AA214081) 陈贵斌(1974男天津大学博士生元英进, E-mail: yjyuan@https://www.doczj.com/doc/542264340.html, 万方数据
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（ erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活 性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代