F 3C
C
N CH 2CH 2CH 2CH 2OCH 3
O
CH 2CH 2NH 2
12
./
COOH
COOH
COOC 2H 5+
H 2NOH.HCl
KOH CH 3COOH C
O
NHOH O O +H 2NCH 2CH 2OH O NCH 2CH 2OH
PBr 3
O NCH 2CH 2Br 马来酸氟伏沙明技术
1．名称：马来酸氟伏沙明 Fluvoxamine maleate 异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺
化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐
(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate 2．化学结构：
C 15H 21F 3N 2O 2·0.5C 4H 4O 4 =376.41
CA 登录号：6387-89-9
3．性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121.5℃。pH 3.0-5.0。 4．简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性５－羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经ＦＤＡ批准在美国上市，属化学药品四类新药。 5．合成路线
5.1 苯甲酰胲的制备：
苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲
5．2．2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备：
邻苯二甲酸酐 乙醇胺 β-羟乙基邻苯二甲酸亚胺 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺
CH3OH+O
+SOCl2ClCH2CH2CH2CH2OCH3 ClCH2CH2CH2CH2OCH3
F3C CN+
Mg
F3C C
O
CH2CH2CH2CH2OCH3 F3C C
NOCH2CH2NH2
CH2CH2CH2CH2OCH3
H2NOCH2CH2NH2.2HCl
COOH
COOH1
/
2
COOH
COOH O
N
O
ONH
O
NHOH
CH3ONa
H2NOCH2CH2NH2.2HCl
HCl
H2NNH2.H2O
C2H5OH
N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐5．3．1-氯-4-甲氧基丁烷的制备
甲醇四氢呋喃氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷5．4．马来酸氟伏沙明的制备
对-三氟甲基苯甲腈1-氯-4-甲氧基丁烷 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮
马来酸氟伏沙明
6．工艺过程：
6.1 苯甲酰胲的制备：
原料配比：
操作过程：
将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。
将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5～10℃，滴加KOH溶液，温度维持在
10℃左右，加完后继续搅拌5分钟，然后加入苯甲酸乙酯240ml，抽滤，滤液室温（22～27℃）搅拌48小时后，点板基本无原料，抽滤，得到白色固体140g。
用650ml 1.25N乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至10℃，析出大量白色固体，烘干约得100g固体，收率52%，熔点125～128℃。
注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入KOH液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚，
酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色，用其重量的4.5倍的乙酸乙酯重结晶。
6.2 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备
原料配比：
操作过程：
将邻苯二甲酸酐200g投到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺81ml，升温至70℃，搅拌30分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。
取所得固体于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加PBr3 81ml，加完后升温至80℃，搅拌20分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体155g，收率44.9%。熔点80～82℃。
注意事项：产物重结晶先用250ml醇加热溶解后先降温，再加入700ml水，析出白色固体。
6.3 N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺的制备
原料配比：
操作过程：
先将20.5g苯甲酰胲溶于439mlDMF中，再加入12.3g甲醇钠，然后加入β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺34.7g，室温搅拌约14小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml
0.1N NaOH溶液，并用800ml二氯甲烷分6次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体18g，收率43.4%，熔点173～175℃。
注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液80℃左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。
6．4. 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备
原料配比：
操作过程：
将10g N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺与乙醇100ml加到反应瓶中，加热至回流后加入水合肼24ml，加热回流，约20分钟后出现浑浊，然后产生大量白色固体，回流16小时后，反应液冷却至室温，白色固体抽滤除去。滤液浓缩至干后加入80ml 6N HCl，回流3小时，冷却至0～5℃，将苯甲酸过滤除去，滤液浓缩至干后，先用10ml甲醇溶解，过滤，滤液中加入120ml乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，如此反复6次，合并所得固体3.4g，收率70%，熔点177～181℃。
注意事项：6N HCl制备：100ml浓盐酸，加入到100ml水中。
6.5. 1-氯-4-甲氧基丁烷的制备
原料配比：
操作过程：
在500ml三颈瓶中加入无水甲醇和四氢呋喃，然后冷却至0℃，慢慢滴加SOCl2（控制温度不超过15℃），加完后，撤走冰盐浴，然后加热回流3小时，冷却至室温，转移至分液漏斗中，加乙酸乙酯100ml，加入NaHCO3饱和溶液，调pH至中性，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，用刺型分馏柱收集沸程为140～146.5℃的馏份，得66.9g，
收率43.7%。
注意事项：回流过程中颜色逐渐加深成棕黑色，温度近120℃。
6.6. 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮的制备
原料配比：
操作过程：
将镁粉7.2g、无水四氢呋喃36ml，少许l2加到500ml三口瓶内，将1-氯-4-甲氧基丁烷溶于剩余的60ml无水四氢呋喃中，然后滴加约15ml入反应瓶中，加热使促发反应，然后滴加剩余的溶液。滴毕，继续反应1小时，反应液变为黑色，大部分镁粉溶解。随后冰水浴降温至2℃，慢慢滴加对-三氟甲基苯甲腈的四氢呋喃溶液（12g对-三氟甲基苯甲腈溶于48ml四氢呋喃），时间为2小时左右，加完后，继续反应半小时，然后将反应倒入含冰块的浓盐酸溶液（35ml）中，待镁粉溶解后将此溶液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层再用CH2Cl2提取三次（每次100ml）分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收CH2Cl2，剩余液减压蒸馏，得11g白色固体，收率为60.4%。
注意事项：四氢呋喃先用分子筛处理，再用金属钠除去剩下的水分，多余的金属钠用无水乙醇或异丙醇处理，要切忌遇水。反应中所需仪器均要烘干。促发反应时，要小心冲液。蒸馏过程中冷凝柱用热水回圈，避免产物在柱中凝固。
6．7.马来酸氟伏沙明的制备
原料配比：
操作过程：
将5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮、2-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸、吡啶和乙醇加到三颈瓶中，回流18小时，将反应液浓缩，加200ml水稀释后，用20ml石油醚洗涤2次，加55ml 50%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯提取3次，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用甲苯30ml ×2夹带2次（带吡啶），蒸干甲苯后，加84ml乙醇和8.5g马来酸，加热使溶，蒸除乙醇。用70ml乙酸乙酯重结晶，得23.2g白色固体，收率53.9%，熔点120～122℃。
注意事项：柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1），反应液的副产物点与原料点位移相近，副产物点带黄色，原料点无。
7．参考文献：
[1]US，1978，4085225
[2]于冰等，中国药物化学杂志，2004，14（2）：99
[3]陶克美等，中国医药工业杂志，2005，36（2）：65
[4]WO，1995，9522566
[5]EP，1981，30081
[6]J Med Chem 1971,14(11)1138.
马来酸氟伏沙明片 【药品名称】 通用名称：马来酸氟伏沙明片 英文名称：Fluvoxamine Maleate T ablets 【成份】 氟伏沙明。 【适应症】 可用于抑郁症伴有青光眼、 【用法用量】 口服，每日100～200mg，分次服用，最大剂量为每日300mg。 【不良反应】 常见为恶心、呕吐、嗜睡、便秘、焦虑不安、疲乏等，偶见一过性肝功能改变，停药后可恢复。服药过量较安全。 【禁忌】 1、对马来酸氟伏沙明或其他辅料过敏者禁用； 2、本品禁与单氨氧化酶抑制剂（MAOIs）联合应用，如果病人由服用单氨氧化酶抑制剂改服本品，治疗初期应注意：如为不可逆转的单氨氧化酶抑制剂，至少应停药2周；如为可逆转的单氨氧化酶抑制剂（如吗氯贝胺）可于停药后1天改服本品； 3、若停用本品治疗，在改用单氨氧化酶抑制剂之前至少应停药1周。 【注意事项】 1.抑郁症病人自身常有自杀倾向，常在症状明显改善前持续出现。 2.对肝或肾功能异常的病人，起始剂量应较低并密切监控。偶见无已知肝功异常的患者服药后出现肝酶升高，且多伴
临床症状。若出现此情况，应立即停药。3.动物实验未发现本品可引发惊厥，但有癫痫史的患者应慎用，如惊厥发生应立即停用本品。4.有报告应用5-羟色胺再摄取抑制剂有皮肤粘膜异常出血，如淤斑和紫癜。同时应用影响血小板功能的药物（TCAs，阿斯匹林，NSAIDs 等），以及有不正常出血史患者慎用。5.马来酸氟伏沙明在临床上可引起轻微心律减慢（2～6次/分）。6.对驾驶和操作机器能力的影响：健康志愿者，每天服用本品3片，对驾驶或机械操作没有影响。但有报告表明，用药后可能会出现困倦，驾驶与操作机器者应注意。【特殊人群用药】 儿童注意事项： 因为缺乏本品儿童用药的安全性研究资料，所以本品不推荐给儿童使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 动物繁殖实验未发现高剂量马来酸氟伏沙明对繁殖能力的损害及致畸作用。但通常孕期应慎服任何药物。马来酸氟伏沙明可少量排入乳汁，故哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年人常规用量与年轻患者相比无显著临床差异，然而，对老年患者调整剂量时，应缓慢增量。 【药物相互作用】 1、本品不应与单氨氧化酶抑制剂合用。 2、本品可使经肝脏代谢的药物分解速度减慢。当与华法林、苯妥英、茶碱和卡马西平等合用时，即会产生明显的临床效应。如合用，请调节这些药物的剂量。 3、马来酸氟伏沙明可增加经氧化代谢的苯丙氮二卓的血浆浓度。有报告表明马来酸氟伏沙明可增加三环类抗抑郁药原有的稳态血浆浓度，建议本品不与三环类抗抑郁药同时应用。 4、本品可提高心得安血浆水平，同服时建议减少心得安的剂量。 5、本品与华法林合用两周，华法林的血浆浓度明显增加且凝血时间延长。患者在口服抗凝剂和
强迫症的治疗应该是以心理治疗为主，药物治疗为辅。心理治疗主要诊断产生强迫的二大因素：完美主义性格及由此导致的心理冲突。强迫症的心理治疗是个漫长的过程，再心理医生的指导下逐渐改变。强迫症的药物治疗对减轻症状及缓解焦虑非常有效，但持续时间一般为一年左右，不建议过早停药。这二种药物对强迫症结合使用会有很好的疗效。安全性也很高。停药不需要逐渐停药。“来士普”和“利培桐 强迫症：起始剂量为每日50毫克，服用3-4天。通常有效剂量在每日100-300毫克之间。应逐渐增量直至达到有效剂量。成人每日最大剂量为300毫克，8岁以上儿童和青少年每日最大剂量为200毫克。单剂量口服可增至每日150毫克，睡前服。若每日剂量超过150毫克，可分2-3次服强迫症 推荐的起始剂量为每日1片（以马来酸氟伏沙明计50mg），服用3～4天。通常有效剂量在每日2片～6片（以马来酸氟伏沙明计100mg～300mg）之间。应逐渐增量直至达到有效剂量。成人每日最大剂量为6片（以马来酸氟伏沙明计300mg），8岁以上儿童和青少年每日最大剂量为4片（以马来酸氟伏沙明计200mg）。单剂量口服可增至每日3片（以马来酸氟伏沙明计150mg），睡前服，若每日剂量超过3片（以马来酸氟伏沙明计150mg），可分2～3次服。 如已获得良好的治疗效果，可继续应用此根据个人反应调整的剂量。如果服药10周内症状没有改善应继续使用瑞必乐。尽管尚无系统资料提示应用氟伏沙明持续治疗的最长时间，由于强迫症是一种慢性疾病，可以考虑在相应患者人群中治疗时间大于10周。根据病人情况仔细调整剂量，使病人接受尽可能低的有效剂量，并应定期评估是否继续治疗。也可考虑合并行为疗法。 对肝肾功能异常的患者，起始剂量应较低并密切监控。 瑞必乐宜用水吞服，不应咀嚼。。本品宜用水吞服，不应咀嚼。(瑞必乐) 强迫症吃什么好？ 适宜吃的食物： ●菠菜--赶走抑郁 菠菜中含有丰富的镁，镁是一种能使人头脑和身体放松的矿物质。菠菜和一些墨绿色、多叶的蔬菜都是镁的主要来源。菠菜还富含另一种降压营养物质-- 维生素C，同时也含有大量铁质和人体所需的叶酸。缺乏叶酸会导致精神疾病，包括社交恐惧症和早发性痴呆等，那些无法摄取足够叶酸的人，在5个月后都无法入睡，并出现健忘和自卑等症状。 ●香蕉--减少忧虑 香蕉中含有一种被称为生物碱的物质，可以振奋精神和提高信心。而且香蕉是色胺酸和维他命B6的超级来源，这些都可以帮助大脑制造血清素，减少产生忧虑的情形。如果人体内缺少5-羟色胺则容易让人产生狂燥和忧郁情绪，而香蕉所含的5-羟色胺比较高，所以适量食用香蕉非常有利于大脑神经的宁静和愉快。 ●鸡蛋--告别昏睡
[Table_Summary] 员工激励有望加速公司业绩释放 方正证券研究所证券研究报告恩华药业(002262) 公司研究医药生物行业公司事件点评报告 2018.05.20/强烈推荐(维持) 事件：（1）公司发布限制性股票激励计划（草案），拟向526名员工（占总员工数量的13.87%）授予限制性股票总量不超过1250万股，首次授予1204万股，占股本总额的1.19%，预留45.70万股，占股本总额的0.05%。首次授予限制性股票解除限售业绩条件为：以 2017年归母扣非净利润为基数，2018年、2019年、2020年各年度的归母扣非净利润较2017年相比，增长率分别不低于20%、44.60%、74.97%。授予限制性股票的价格为8.99元/股。 （2）拟出资1000万元设立全资子公司苏州恩华生物医药科技公司，以加强公司研发工作，增强公司竞争力。 点评： 激励覆盖面较广，业绩考核条件保障公司未来持续稳定成长 本次限制性股票激励计划供覆盖526名员工，占公司总员工数量的13.87%，覆盖面较广，此次激励使得公司核心高级管理人员、中层管理人员、核心技术人员、骨干业务人员和关键岗位人员与公司利益高度绑定，有望进一步加速业绩释放。此次激励的业绩考核条件为：2018-2020年分别同比增长20%，20.5%，21%，有望保障公司业绩持续稳定成长。同时，此次激励预计带来的费用摊销2018-2021年分别为：1457万元、2164万元、1041万元、333万元，相对于2018年预计的净利润5.08亿元，比例较小。 提高自主研发能力与新型高端制剂技术引进并行，有望进一步丰富公司在研管线 公司拟出资1000万元设立的苏州恩华生物医药科技公司，目的主要是为了便于公司引进、留住研发人才，同时有利于加强对外合作，进一步加强公司产品研发工作，增强公司核心竞争力。同时，在新型高端制剂技术引进方面，公司近年布局进度明显加快，除了公司先前与以色列D-Pharma公司、美国LSI公司、以色列Mapi Pharma公司外，近年来已与NuvOx Pharma公司、英国Zysis公司、江苏晶立信医药公司、Trevena公司展开合作，引进新型中枢神经系统药物制剂，不断拓展公司在研管线，为持久发展储备新产品。 潜力产品放量，业绩进入加速释放期 公司17年年报及18年一季报显示工业端增速维持较快增长态势，潜力产品增速亮眼，其中右美预计实现60%的增长，度洛西汀增速预计达到70%，阿立哌唑增长约200%，瑞芬太尼增长
兰释又名马来酸氟伏沙明片 药品名称:兰释 通用名称：马来酸氟伏沙明片 英文名称：Fluvoxamine Maleate Tablets 成分: 马来酸氟伏沙明 贝美森药房：https://www.doczj.com/doc/6411187225.html, 适应症: 1．抑郁发作。 2．强迫症(OCD)。 功能主治： 是作用于脑神经细胞的5-羟色胺再摄取抑制剂，对非肾上腺素能过程影响很小，同时受体结合实验表明，兰释对α－肾上腺素能、β－上腺素能、组胺的、毒蕈硷的、多巴胺或血清因子受体几乎不具亲和性。抑郁症及相关症状的治疗。强迫症症状治疗。 用法用量： 抑郁症：建议起始剂量为每日50或100毫克，晚上一次服用。建议逐渐增量直至有效。常用有效剂量为每天100毫克且可根据个人反应调节，个别病例可增至每 日300毫克，若每日剂量超过150毫克，可分次服用。世界卫生组织要求，患者症 状缓解后，继续服用抗抑郁制剂至少6个月。兰释用于预防抑郁症复发的推荐剂量为每日100毫克。强迫症：推荐的起始剂量为每日50毫克，服用3～4天，通常有 效剂量在每日100－300毫克之间，应逐渐增量直至达到有效剂量。成人每日最大 剂量为300毫克，8岁以上儿童和青少年每日最大剂量为200毫克。单剂量口服可 增至每日150毫克，睡前服，若每日剂量超过150毫克，可分2－3次服。如已获得
良好的治疗效果，可继续应用此根据个人反应调整的剂量。如果服药10周内症状没有改善应继续使用本品，尽管尚无系统资料提示应用氟伏沙明持续治疗的最长时间，由于强迫症是一慢性疾病，可以考虑在相应患者人群中治疗时间大于10周。根据病人情况仔细调整剂量，使病人接受尽可能低的有效剂量。并应定期评估是否继续治疗，也可考虑合并行为疗法。对肝肾功能异常的患者，起始剂量应较低并密切监控。本品宜用水吞服，不应咀嚼。 兰释主治： 兰释适用于抑郁症及相关症状的治疗强迫症症状治疗 兰释的副作用： 恶心有时伴呕吐服药周后通常会消失 在对照的临床观察中出现的发生率大于%或大于安慰剂组的其它不良反应报告有 中枢神经系统嗜睡眩晕头痛失眠紧张激动焦虑震颤 消化系统便秘厌食消化不良腹泻腹部不适口干 皮肤多汗 其它无力心悸心动过速轻微心率减慢(-次/分) 与其它-羟色胺再摄取抑制剂类似极个别报道有低钠血症停用本药此情况逆转一些患者可能由于抗利尿激素分泌异常综合征引起大部分病例为老年患者 出血性疾病见“注意事项” 体重增加或减少偶有报道 如突然停用本药下列症状偶有发生头痛恶心头晕和焦虑
马来酸氟伏沙明合并利培酮分散片治疗强迫性障碍临床对照研究 摘要目的研究馬来酸氟伏沙明合并利培酮分散片治疗强迫性障碍的疗效和安全性。方法86例住院或门诊强迫性障碍患者，随机分为研究组和对照组，各43例。研究组患者使用马来酸氟伏沙明联合利培酮分散片治疗，对照组患者单用马来酸氟伏沙明治疗。在治疗第2、4、6、8周末使用耶鲁·布朗强迫量表（Y-BOCS）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行疗效评定，用副反应量表（TESS）评定不良反应，并比较。结果研究组总有效率为72.09%，高于对照组的44.19%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗2、4、6、8周末的Y-BOCS和HAMA评分均较治疗前显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗2、4、6、8周末研究组Y-BOCS评分低于对照组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）；治疗4、6、8周末研究组HAMA评分低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。8周的治疗期间，两组患者TESS评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论马来酸氟伏沙明联合利培酮分散片治疗强迫性障碍疗效显著，安全性好，患者依从性高，值得推广。 关键词强迫性障碍；马来酸氟伏沙明；利培酮分散片；对照试验 Clinical control research of fluvoxamine maleate combined with risperidone dispersible tablets in the treatment of obsessive compulsive disorder KONG Fan-cun，CHENG Yan-li. Zaozhuang City Mental Health Center，Zaozhuang 277000，China 【Abstract】Objective To research curative effect and safety by fluvoxamine maleate combined with risperidone dispersible tablets in the treatment of obsessive compulsive disorder. Methods A total of 86 hospitalized or outpatient patients with obsessive compulsive disorder were randomly divided into research group and control group，with 43 cases in each group. The research group receveid fluvoxamine maleate combined with risperidone dispersible tablets for treatment，and the control group received single fluvoxamine maleate for treatment. Evaluation of curative effect was made at the end of 2，4，6，8 weeks of treatment by Yale-Brown obsessive compulsive scale （Y-BOCS）and Hamilton anxiety scale （HAMA），and adverse reactions were evaluated by treatment emergent symptom scale （TESS）for comparison. Results The research group had higher total effective rate as 72.09% than 44.19% in the control group，and the difference had statistical significance （P＜0.05）. Both groups had obviously lower Y-BOCS and HAMA scores at the end of 2，4，6，8 weeks of treatment than those bfore treatment，and their difference had statistical significance （P＜0.05）. The research group had lower Y-BOCS scores at the end of 2，4，6，8 weeks of treatment than the control group，and the difference had statistical significance （P＜0.05）. The research group had lower HAMA scores at the end of 4，6，8 weeks of treatment than the control group，and the difference had statistical significance （P＜0.05）. During treatment for 8 weeks，there was no statistically significant difference of TESS scores between the two groups （P>0.05）. Conclusion Combination of fluvoxamine maleate and risperidone dispersible tablets
马来酸氟吡汀联合美洛昔康用于前正中开胸二尖瓣置换术患者术后 镇痛的临床观察 目的：观察马来酸氟吡汀联合美洛昔康在前正中开胸二尖瓣置换术患者术后镇痛中的应用效果及安全性。方法：选取我院2017年1月-2018年6月收治的需行前正中开胸二尖瓣置换术的患者200例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各100例。对照组患者于术后第1天开始口服盐酸曲马多缓释片0.1 g，bid+美洛昔康片7.5 mg，qd；观察组患者口服马来酸氟吡汀胶囊0.1 g，tid+美洛昔康片7.5 mg，qd。两组患者的疗程均为1周。若治疗过程中患者出现爆发性疼痛，则以单次肌内注射盐酸曲马多注射液0.1 g进行补救镇痛。观察两组患者术后视觉模拟量表（V AS）评分、镇痛满意度、血清炎症指标含量以及不良反应、补救镇痛的发生情況。结果：研究过程中，两组均无患者脱落。术后48～168 h各时间点，两组患者的V AS评分和血清炎症指标含量均显著低于同组术后24 h，且观察组的V AS评分（术后48～144 h各时间点）和血清炎症指标含量（术后24～168 h各时间点）均显著低于同期对照组（P＜0.05）。观察组患者的术后镇痛满意度为85.00%，显著高于对照组的60.00%（P＜0.05）；观察组患者的不良反应发生率为8.00%，显著低于对照组的20.00%（P＜0.05）。两组术后24、48、72 h 时和对照组术后96 h时均有患者需要进行补救镇痛，且均只补救了1次，曲马多用量均为0.1 g；两组患者上述时间点的补救镇痛发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：与曲马多联合美洛昔康比较，马来酸氟吡汀联合美洛昔康用于前正中开胸二尖瓣置换术患者术后镇痛具有更好的效果，且安全性更高。 ABSTRACT OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of flupirtine maleate combined with meloxicam for postoperative analgesia in patients undergoing mitral valve replacement via anterior median incision. METHODS：A total of 200 patients received mitral valve replacement via anterior median incision were selected from our hospital during Jan. 2017-Jun. 2018. They were divided into control group and observation group according to random number table，with 100 cases in each group. Control group was given Tramadol hydrochloride sustained-release tablets 0.1 g orally，bid+Meloxicam tablets 7.5 mg，qd on the first day after surgery. Observation group was given Flupirtine maleate capsules 0.1 g，tid+Meloxicam tablets 7.5 mg，qd，orally. Both groups were treated for one week. If the patient suffered from sudden pain during the treatment，a single intramuscular injection of Tramadol hydrochloride injection 0.1 g was used for remedial analgesia. V AS scores，satisfaction of postoperative analgesia，the contents of serum inflammatory indexes，the occurrence of ADR and remedial analgesia were observed in 2 groups after surgery. RESULTS：During research，no patient withdrew from the study in either group. Forty-eight to one hundred and sixty-eight hours after surgery，V AS scores and the contents of serum inflammatory indexes in 2 groups were significantly lower than 24 h after surgery，V AS scores （48-144 h after surgery）and the contents of serum inflammatory indexes （24-168 h after surgery）in observation group were
F 3C C N CH 2CH 2CH 2CH 2OCH 3 O CH 2CH 2NH 2 12 ./ COOH COOH COOC 2H 5+ H 2NOH.HCl KOH CH 3COOH C O NHOH O O +H 2NCH 2CH 2OH O NCH 2CH 2OH PBr 3 O NCH 2CH 2Br 马来酸氟伏沙明技术 1．名称：马来酸氟伏沙明 Fluvoxamine maleate 异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺 化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐 (E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate 2．化学结构： C 15H 21F 3N 2O 2·0.5C 4H 4O 4 =376.41 CA 登录号：6387-89-9 3．性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点120-121.5℃。pH 3.0-5.0。 4．简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性５－羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药1994年在欧洲上市，99年在日本上市，2001年经ＦＤＡ批准在美国上市，属化学药品四类新药。 5．合成路线 5.1 苯甲酰胲的制备： 苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲 5．2．2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备： 邻苯二甲酸酐 乙醇胺 β-羟乙基邻苯二甲酸亚胺 β-溴乙基邻苯二甲酸亚胺
CH3OH+O +SOCl2ClCH2CH2CH2CH2OCH3 ClCH2CH2CH2CH2OCH3 F3C CN+ Mg F3C C O CH2CH2CH2CH2OCH3 F3C C NOCH2CH2NH2 CH2CH2CH2CH2OCH3 H2NOCH2CH2NH2.2HCl COOH COOH1 / 2 COOH COOH O N O ONH O NHOH CH3ONa H2NOCH2CH2NH2.2HCl HCl H2NNH2.H2O C2H5OH N-[2-（苯甲酸胺氧基）乙基]邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐5．3．1-氯-4-甲氧基丁烷的制备 甲醇四氢呋喃氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷5．4．马来酸氟伏沙明的制备 对-三氟甲基苯甲腈1-氯-4-甲氧基丁烷 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮 马来酸氟伏沙明 6．工艺过程： 6.1 苯甲酰胲的制备： 原料配比： 操作过程： 将KOH（90%）320g溶于甲醇700ml中备用。 将盐酸羟胺240g溶于甲醇1200ml中，冷却至5～10℃，滴加KOH溶液，温度维持在
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抗抑郁药种类概述及发展趋势 作者：赵会娟， 史义静， 刘琨， ZHAO Hui-juan， SHI Yi-jing， LIU Kun 作者单位：赵会娟,刘琨,ZHAO Hui-juan,LIU Kun(新诺威制药股份有限公司,河北栾城,051430)， 史义静,SHI Yi-jing(鹿泉市第一中学,河北鹿泉,050020) 刊名： 河北化工 英文刊名：HEBEI CHEMICAL ENGINEERING AND INDUSTRY 年，卷(期)：2010,33(2) 被引用次数：1次 参考文献(15条) 1.祁雪丹;屠树滋;王秋娟治疗抑郁症药物的研究进展[期刊论文]-中国新药杂志 2003(10) 2.刘燕;高哲石瑞波西汀--新型选择性去肾上腺素再摄取抑制剂[期刊论文]-上海精神医学 2001(02) 3.王欢;王月华安非他酮与文拉法新治疗抑郁症的临床对照研究[期刊论文]-中国健康心理学杂志 2006(06) 4.何国柱;许国富氯米帕明和米氮平治疗抑郁症的疗效比较[期刊论文]-上海精神医学 2006(05) 5.Feighner J;Hendeickson G;Miller L Double-blind comparison of doxepine versus bupropion in outpatients with a major depressive disorder 1986(06) 6.Sliverstone PH;Ravindra A once-daily venlafaxine eatended release (XR) comparedwith fluoxetine in outpatientswith depression and anxiety 1999 7.Ballus C;Quirous G;De Flores T The efficacy and tolerability of venlafaxine and paroxetine inoutpatients with depressive disorder or dysthymia[外文期刊] 2000(01) 8.刘超;关巧凤西酞普兰与氯米帕明治疗抑郁症临床研究[期刊论文]-中国民康医学 2007(03) 9.程清芳;朱义波盐酸舍曲林的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志 2005(07) 10.张俊;武岳氟西汀盐酸盐合成路线图解[期刊论文]-中国医药工业杂志 2005(04) 11.缪国娟;宋淑娜抗抑郁药的药物治疗[期刊论文]-海峡药学 2007(02) 12.杨宣斌;史美甫几种新抗抑郁药的不良反应[期刊论文]-药物流行病学杂志 2001(02) 13.黄金石;朱颗洁抗抑郁药的研究进展[期刊论文]-黑龙江医药 2007(01) 14.王红星;王祖承;张明岛吗氯贝胺的临床应用[期刊论文]-中国新药与临床杂志 2004(06) 15.王燕抗抑郁药的研究进展与应用评价[期刊论文]-中国医院用药评价与分析 2005(02) 本文读者也读过(5条) 1.陈玲.邹栩.CHEN Ling.ZOU Xu抗抑郁药市场前景及最新研发动态[期刊论文]-世界临床药物2009,30(8) 2.张荣华.徐俊冕.ZHANG Rong-hua.XU Jun-mian抗抑郁药、抑郁症与自杀风险[期刊论文]-世界临床药物 2009,30(4) 3.董金石.朱颖洁抗抑郁药的研发进展[期刊论文]-黑龙江医药2007,20(1) 4.吴文蓓药物治疗抑郁症的应用与发展[期刊论文]-中国药物与临床2010,10(11) 5.吴俊杰我国抗抑郁药市场规模将持续走高[期刊论文]-中国处方药2010,95(2) 引证文献(2条) 1.张洪香2008-2010年我院抗抑郁药的用药分析[期刊论文]-天津药学 2011(3) 2.贾小鹏.肖新荣.梁俊.夏岳韬.陈川.郭娅楠3-甲基-2-(3-氯基苯基)吗啉盐酸盐的合成及其抗实验性抑郁活性[期刊论文]-南华大学学报（自然科学版） 2010(4)
兰释治疗焦虑症的用法用量 兰释也叫做马来酸氟伏沙明片，是一种治疗抑郁症以及相关症状的药物，对于强迫症也有很好的治疗作用，在使用这种药物的时候，一定要了解用法用量的问题，一方面要在医生的指导下用药治疗，另外一方面，不同的症状表现，不同的轻重问题，用药可能都会有所不同，另外在用药期间也要关注一些副作用的问题。 ★用法用量 ★1、抑郁症 建议起始剂量为每日50 mg或100 mg，晚上一次服用。逐渐增量直至有效。常用有效剂量为每天100 mg，且可根据个人反应调节。个别病例可增至每日300 mg。若每日剂量超过150 mg，可分次服用。世界卫生组织要求，患者症状缓解后，继续服用抗抑郁剂至少6个月。本药用于预防抑郁症复发的推荐剂量为每日100 mg。 ★2、强迫症
推荐的起始剂量为每日50 mg，服用3-4天，通常有效剂量在每日100-300 mg之间。应逐渐增量直至达到有效剂量。成人 每日最大剂量为300 mg，8岁以上儿童和青少年的每日最大剂量为200 mg。单剂量口服可增至每日150 mg，睡前服。 若每日剂量超过150 mg，可分2-3次服。如已获得良好的 治疗效果，可继续应用此根据个人反应调整的剂量。如果服药 10周内症状没有改善应继续使用本品。尽管尚无系统资料提示 应用氟伏沙明持续治疗的最长时间，由于强迫症是一慢性疾病，治疗时间可大于10周。根据病人情况仔细调整剂量，使病人接 受尽可能低的有效剂量。并应定期评估是否继续治疗。也可考虑同时采用行为疗法。 ★注意事项 抑郁症病人自身常有自杀倾向，常在症状明显改善前持续出现。 对肝或肾功能异常的病人，起始剂量应较低并密切监控。偶见无已知肝功异常的患者服药后出现肝酶升高，且多伴临床症状。若出现此情况，应立即停药。
马来酸氟伏沙明片 药品名称： 【通用名称】马来酸氟伏沙明片 【商品名称】兰释 Luvox 【英文名称】 Fluvoxamine Maleate Tablets 【汉语拼音】 Ma Lai Suan Fu Fu Sha Ming Pian 成份： 除活性成分外，尚含有下列赋形剂：甘露糖醇、玉米淀粉、明胶淀粉、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化钛（E171）。本药不含乳糖、糖类（E121）。 主要成份相关链接：马来酸氟伏沙明 所属类别： 化药及生物制品>> 抗精神失常药>> 抗抑郁药>> 选择性5-羟色胺再摄取抑制药 性状： 本品为水泡眼包装的包衣划痕片。 适应症： 抑郁症及相关症状的治疗。强迫症症状治疗。 规格： 50mg x 30片 用法用量： 抑郁症建议起始剂量为每日50 mg或100 mg，晚上一次服用。逐渐增量直至有效。常用有效剂量为每天100 mg，且可根据个人反应调节。个别病例可增至每日300 mg。若每日剂量超过150 mg，可分次服用。世界卫生组织要求，患者症状缓解后，继续服用抗抑郁剂至少6个月。本药用于预防抑郁症复发的推荐剂量为每日100 mg。 强迫症推荐的起始剂量为每日50 mg，服用3-4天，通常有效剂量在每日100-300 mg之间。应逐渐增量直至达到有效剂量。成人每日最大剂量为300 mg，8岁以上儿童和青少年的每日最大剂量为200 mg。单剂量口服可增至每日150 mg，睡前服。若每日剂量超过150 mg，可分2-3次服。如已获得良好的治疗效果，可继续应用此根据个人反应调整的剂量。如果服药10周内症状没有改善应继续使用本品。尽管尚无系统资料提示应用氟伏沙明持续治疗的最长时间，由于强迫症是一慢性疾病，治疗时间可大于10周。根据病人情况仔细调整剂量，使病人接受尽可能低的有效剂量。并应定期评估是否继续治疗。也可考虑同时采用行为疗法。不良反应： 恶心，有时伴呕吐，服药2周后通常会消失。 在对照的临床观察中出现的发生率大于1%或大于安慰剂组的其它不良反应报告有： 中枢神经系统：嗜睡、眩晕、头痛、失眠、紧张、激动、焦虑、震颤；
通用名：马来酸氟伏沙明片 商品名：兰释? 英文名： 本品主要成份为：马来酸氟伏沙明 化学名称：甲氧基′（三氟甲基）苯戊酮()(氨基乙基)肟马来酸盐 其结构式为： F3C C CH2CH2CH2CH2 OCH3 HCOOH N O CH2CH2NH3HCOOH 分子式：? 分子量： 【性状】本品为白色薄膜衣片. 【药理作用】 马来酸氟伏沙明是作用于脑神经细胞地羟色胺再摄取制剂，对非肾上腺素能过程影响很小.同时受体结合实验表明，马来酸氟伏沙明对α肾上腺素能、β肾上腺素能、组胺地、毒蕈硷地、多巴胺或血清因子受体几乎不具亲和性.资料个人收集整理，勿做商业用途 【药代动力学】 马来酸氟伏沙明口服后完全吸收.服药后～小时即达最高血浆浓度.单剂量服用血浆半衰期为～小时，多次服用后地血浆半衰期为～小时，如果维持剂量不变，～天后可达稳定血浆水平.资料个人收集整理，勿做商业用途 马来酸氟伏沙明主要在肝脏中代谢，氧化成种代谢产物，经肾脏排泄.两种主要地代谢产物几乎无药理学活性.体外结合实验表明，地马来酸氟伏沙明可与人体血浆蛋白结合. 资料个人收集整理，勿做商业用途 【适应症】 抑郁症及相关症状地治疗. 强迫症症状治疗. 【用法用量】 口服. 抑郁症 推荐起始剂量为每日片或片（以马来酸氟伏沙明计或），晚上一次服用.建议逐渐增量直至有效.常用有效剂量为每天片（以马来酸氟伏沙明计）且可根据个人反应调节.个别病例可增至每日片（以马来酸氟伏沙明计）.资料个人收集整理，勿做商业用途 若每日剂量超过片（以马来酸氟伏沙明计），可分次服用. 世界卫生组织要求，患者症状缓解后，继续服用抗抑郁剂至少个月. 马来酸氟伏沙明用于预防抑郁症复发地推荐剂量为每日片（以马来酸氟伏沙明计）. 强迫症 推荐地起始剂量为每日片（以马来酸氟伏沙明计），服用～天.通常有效剂量在每日～片之间（以马来酸氟伏沙明计～）应逐渐增量直至达到有效剂量.成人每日最大剂量为片（以马来酸氟伏沙明计），岁以上儿童和青少年每日最大剂量为片（以马来酸氟伏沙明计）.单剂量口服可增至每日片（以马来酸氟伏沙明计），睡前服.若每日剂量超过片（以马来酸氟伏沙明计），可分～次服.资料个人收集整理，勿做商业用途 如已获得良好地治疗效果，可继续应用此根据个人反应调整地剂量.如果服药周内症状没有改善应继续使用本品.尽管尚无系统资料提示应用氟伏沙明持续治疗地最长时间，由于强迫症是一种慢性疾病，可以考虑在相应患者人群中治疗时间大于周.根据病人情况仔细调整剂