恶性肿瘤分子靶向治疗
?肿瘤内科学的进步
?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展
?肿瘤内科治疗理念的进步
★GCP原则的应用及循证医学
★多学科综合治疗的广泛应用
★专科化及规范化治疗的广泛实施
?分子指标的发现及个体化治疗
?抗癌药物发展历史概括
?20世纪下半叶
以细胞毒药物为主，新的药物不断出现
?20世纪末~21世纪
细胞毒药物的继续发展
分子靶向药物的发展
免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗
?从根本上改变肿瘤治疗的模式
靶向性治疗
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
?理想的肿瘤靶点具有以下特点：
①是一种对恶性表型非常重要的大分子
②在重要的器官和组织中无明显表达
③具有生物相关性
④能在临床标本中重复检测
⑤与临床结果具有明显相关性
?分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用
②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）
③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别
④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性
⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
?分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂
②肿瘤血管生成抑制剂
③单克隆抗体
④基因治疗
⑤抗肿瘤疫苗
?Cancer & Stem Cell Signaling
?主要分子靶向药物的分类
⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：
吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。
⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。
⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。
⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。
⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）
⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)
⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541
⒏mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)
⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）
⒑其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。
?FDA批准的小分子靶向抗肿瘤药物
? FDA批准的单抗药物（1）
?表皮生长因子受体
（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）
小分子酪氨酸激酶抑制剂
?吉非替尼
苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。
2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：
1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗
2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好
3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。
4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。
5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。
?埃罗替尼
1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。
2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。
3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC
国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91
月), EGFR表达状态对治疗结果无影响，
GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。
?Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
?甲磺酸伊马替尼
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。
2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。
GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学标记
?尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107）
Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL 激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。
Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。
Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM）。
?抗EGFR的单克隆抗体
?表皮生长因子信号传导模式图
?西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)
是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR 或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR 抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
临床适应症:2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC
美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案
2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。
临床疗效:
对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%～63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。
C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高与FOLFOX 或FOLFIRI二线治疗的疗效。
C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，
与一线化疗疗效相当。
Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。
?抗Her-2的单克隆抗体
?曲妥珠单抗（Trastuzumab）
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。
单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。
与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。
Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。
?抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体
在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达
肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统
即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达
?贝伐单抗（Bevacizumab）
是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。
?贝伐珠单抗精准抑制VEGF-A
Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs 15.6月，P=0.00004）。
Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。
Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。
2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27% vs 10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs 4.5月）(P<0.0001)。
证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。
2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。
2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC 的一线治疗方案。
2005年，美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二。
2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。
?内皮抑素（rh-endostatin,YH-16）
2005年获中国新药证书，用于治疗NSCLC。
NP方案分别联合YH-16与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P<0.001）
?抗CD20的单克隆抗体
?利妥昔单抗（Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）
生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。
R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。
在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。
利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；
与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。
与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。
?泛素-蛋白酶体抑制剂
?硼替佐米（Bortezomib，PS 341）
泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。
26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。
PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S 蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。
治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。
既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。
美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。
美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。
?多靶点抑制剂
?舒尼替尼（Sunitini，SU11248)
是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。
2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。
在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。
2006年ASCO大会上，一项Ⅲ期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini 组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。
?索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006）
2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。
是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。
1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;
2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。
对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天vs 84天，P<0.000001），总有效率达39%。
2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。
?拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)
酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。
Lapatinib治疗乳腺癌的临床疗效
在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。
Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab 无交叉耐药。
Lapatinib治疗肾癌的临床疗效
在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周Vs 37.9周，P= 0.02）。
?范德他尼(Vandetanib，ZD 6474)
是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，
以及丝氨酸/苏氨酸激酶。
2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。
2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。
与TXT合用二线治疗Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延长了TTP（11.9周vs 8.1 周）(P=0.011)。
40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。
?Aflibercept(Ziv-aflibercept,Zaltrap，阿柏西普)
?是一种以VEGF为靶点的分子，可有效延缓肿瘤生长。与贝伐单抗相比，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，具有更加强有力的VEGF的抑制作用。
?Aflihercept被FDA批准联合FOLFIRI二线治疗晚期肠癌。
?瑞戈非尼（Regorafanib）
?瑞戈非尼的作用机制(BAY 73-4506)：抑制多重细胞信号传导激酶
?2012年9月，FDA批准regorafenib用于之前已接受5-FU、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF和抗EGFR治疗失败的晚期肠癌患者。
?转移性结肠癌的治疗
?分子靶向治疗的优缺点
?Advantages: more specific, easy administration in most
situations, good tolerability in most cases ?Disadvantages: expensive, some side effects, not curable method
?Side Effects of Targeted Therapy Agents
?Skin problems: rash, dry skin, itching, red, sore cuticles (the areas around the nails), hand-foot syndrome, changes in hair growth, changes in hair or skin color, changes in and around the eyes.
?High blood pressure
?Problems with bleeding or clotting
?Problems with wound healing
?Diarrhea
?Nausea and vomiting
?Constipation
?Mouth sores
?Shortness of breath or trouble breathing
?Cough
?fatigue
?Headache
?Swelling in your hands and feet
?Leucopenia
?Cardiac and renal dysfunction
?分子靶向药物的不良反应
?常见的分子靶向治疗药物的不良反应如下：
?⒈易瑞沙：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮等；
?⒉特罗凯：腹泻、皮疹、肝毒性等；
?⒊格列卫：下肢水肿、皮疹、消化不良；
?⒋索拉非尼：手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发等；
?⒌美罗华：发热、寒战、恶心、头疼、乏力等；
?⒍西妥昔单抗：皮疹、疲倦、腹泻、恶心、肺毒性、发热等；
?⒎贝伐单抗：胃肠道穿孔、出血、高血压、肾病综合征、充血性心衰等；?⒏恩度：心脏毒性、腹泻、肝功能异常、皮疹等
?未来的方向
?肿瘤分子事件的进一步认识、更为特异性的靶向药物的开发，趋向于多基因、多靶点
?预测指标的进一步探索，选择性药物治疗、真正做到个体化治疗
?多学科的进一步合作
?未来的目标
?早期疾病治愈
?晚期病人：类似高血压、糖尿病等慢性病，长期生存，良好的生活质量?靶向治疗是方向
?思考题
?《肿瘤内科学基础》期末考核
?
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
当癌症到了晚期时，病情较重，对机体造成的影响较大，甚至会威胁患者生命安全，因此应及时采取措施治疗，控制病情，缓解症状，延长生存时间。目前靶向药在肿瘤治疗中的应用日益广泛，受到很多患者和家属的关注，那癌症晚期靶向治疗效果如何呢？ 目前靶向药在癌症的治疗中应用广泛，与化疗相比具有高效低毒的优势，治疗癌症晚期可以控制病情发展，缓解患者症状，延长生存时间，但靶向药也存在着不足之处，并非适合所有的患者，袁希福老中医曾言：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”一般来讲患者在服用靶向药前要做基因检测，有靶点才能发挥作用，但需要注意的是，靶向药极易产生耐药性，有的患者服药一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果，而且靶向药所需的费用也很高，患者应结合自身情况理性选择。 对于不能或者不愿靶向治疗的晚期患者，也不要轻易放弃，作为我国的传统医学，中医也在癌症的治疗中发挥了独特的优势，尤其适用于中晚期患者。中医治疗癌症全部使用中草药，副作用小，适应症广，像年龄大、身体弱、转移范围广的患者也能使用。中医治疗讲究以人为本，从患者整体出发，将抗癌与调理并重，在控制病情发展，抑制扩散转移的同时，也会调节患者机体内的环境，提高患者的免疫力和抵抗力，缓解临床症状，延长生存时间。另外中医还能联合其他方法进行综合治疗，如选择靶向治疗的患者，联合中医有助于减轻毒副作用，增强患者免疫功能，并缓解耐药的程度，提高整体的治疗效果，进一步延长生存时间。 中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗癌症的重要手段之一，郑州希福中医肿瘤医院院长、希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福12岁时，就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。祖父在八十岁生日时，取出所保存家传几代全部秘本医籍，亲手交给了他，他如获至宝，废寝忘食，认真研读。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。 从事中医治疗肿瘤近40年，袁希福通过大量的临床实践发现，几乎所有的恶性肿瘤患者都同时存在三种基本病机，即元气亏虚，痰凝血瘀，癌毒结聚，可用三个字来概括，即“虚”、“瘀”、“毒”。他认为肿瘤患者的“虚”须从元气亏虚论治，在病程的任何治疗阶段都须扶元气为先，“邪之所凑，其气必虚”，扶元气亦是祛邪。而“破血逐痰”、“排毒通瘀”则为祛邪外出提供出路，达到邪去正自安的目的。唯有三者共治，调整人体阴阳、气血、脏腑的功能平衡，使人体达到自然状态下的康复，才能有效地控制肿瘤，达到理想的治疗效果。 曹国强（化名），男，65岁，肝内胆管癌，江苏人 2018年3月，曹国强出现了反复咳嗽、迁延不愈的情况，到当地县人民医院检查发现了胆管扩张。老人平常身体一直都很好也没在意，但是子女得知检查结果后执意带着父亲到医院好好做个检查。2018年3月8日新做的增强CT结果出来后，医生告诉他们高度怀疑是胆管癌，建议转到大医院进一步确诊，采取治疗。然后他们通过亲戚的介绍，转到了上海东方肝胆外科医院求诊，但却被告知不能手术，生存期可能只有三个月。子女怕曹国强承受不住心理压力便隐瞒了真
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
癌症是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病不仅会带给患者极大的痛苦，而且严重时还会威胁到患者生命，尤其是当病情发展到晚期时。因此，一旦患上癌症，患上和家属往往会非常担心病情发展到预后较差的晚期。近年来，随着分子靶向药物的不断研发，凭借其高效、低毒的优势，使得靶向治疗在临床肿瘤治疗中的应用日益广泛，尤其是晚期恶性肿瘤的治疗。那么，做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了呢？ 目前，癌症等恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗、中医治疗等为主，但这些治疗都难免会有一些不足。如手术只能切除局部可见病灶，术后并发症多，复发风险高；放化疗按比例杀伤机体内癌细胞，毒副作用大，亦有复发隐患；中医治疗虽然安全、毒副作用小，但短期疗效有所欠佳。因此，能够精确消灭机体内癌细胞，且尽可能减少对正常组织损伤的靶向治疗受到日益关注，在临床上的应用也日益广泛。目前，靶向治疗多用于晚期患者，一方面是由于该治疗并非适用于每个患者，另一方面则与其易产生耐药性有关，一旦后续出现复发，患者往往会失去靶向治疗的机会。因此，当癌症患者被要求做靶向治疗时，往往预示着病属晚期。 相比传统的放化疗，靶向治疗因为有目的地杀伤机体内癌细胞，因而副作用较少，但却存在耐药性问题。一般情况下，患者用药后的6～9个月即可出现耐药问题，少数患者可以维持一年以上。因此，癌症患者进行靶向治疗时，一定要定期复查，以便尽早发现病情复发。复发后，患者仍有放化疗的机会，但一定要尽早配合中医治疗，其不仅能够增强放化疗疗效，而且还有助于改善放化疗毒副作用。除了能够在癌症晚期的综合治疗中发挥积极作用外，中医治疗还常作为晚期患者的姑息性治疗，应安全、毒副作用小，多用于那些年老、体弱、广泛转移，无法或不愿意西医治疗的患者，在减轻患者痛苦，延长患者生命等方面有着积极作用。因此，重视靶向治疗等西医治疗的同时，癌症患者，尤其是晚期患者也不能忽视中医治疗，应尽早将其纳入治疗方案中，改善患者预后。 为了增强广大肿瘤患者对中医治疗的信心，自2004年以来，位于河南省会郑州的郑州希福中医肿瘤医院曾先后组织召开五届百位抗癌明星康复经验交流大会。作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，该院多年来接诊各类肿瘤患者数以万计，其中多数都是已属晚期，甚至是被
通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料 项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究 推荐单位：教育部 推荐奖种：国家自然科学奖 完成单位：中山大学、中国科学技术大学 项目简介： 转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果： 1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。 2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。 3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。 本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）