2021年多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的进展（全文）
摘要
胰腺癌是高病死率的消化系统恶性肿瘤，手术技术的进步并未明显改善病人预后。随着综合治疗理念的普及，胰腺癌的外科治疗也由“surgery first”进入多学科诊断与治疗协作时代，在术前评估、新辅助治疗及微创技术的应用、术后辅助治疗等方面均取得较大进展。上述治疗的新理念、新方法可在一定程度上改善病人预后，但临床应用还存在争议。如何推动胰腺癌外科治疗向个体化、微创化、精准化方向发展仍是学术界的重要课题。笔者总结近年来多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的新进展，探讨目前其存在的局限和争议，针对胰腺癌外科治疗的未来发展提出思考，以期进一步促进其发展，改善病人预后。
关键词
胰腺肿瘤；治疗；外科；多学科；新进展
近年来，外科手术技术的进步以及靶向、免疫治疗等综合治疗手段的提升极大改变了肿瘤治疗的现状，但胰腺癌病人的预后仍无明显改善。Cancer Statistics 2020数据显示：胰腺癌5年生存率仅为9%，美国国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结果数据库（SEER）中胰腺癌5年生存率为10%，较往年无明显提升，但发病率却逐年升高［1］。作为胰腺癌治疗的主要手段，外科治疗在过去的关注视角较
为局限，对胰腺癌缺乏全面认识。随着多学科团队（multiple disciplinary team，MDT）诊断与治疗协作理念的普及，胰腺癌外科治疗逐渐囊括了术前评估、新辅助治疗、微创手术及术后辅助治疗等多方面，通过MDT形成胰腺癌的全程管理模式。然而，胰腺癌外科治疗仍有许多争议亟待解决，笔者结合文献和实际经验对此进行总结，探讨胰腺癌外科治疗的未来发展模式。
一、胰腺癌的术前评估
胰腺癌可切除性评估是决定胰腺癌治疗方式的重要依据。胰腺CT 检查薄层扫描+三维重建已成为胰腺癌术前评估的首选方式，三维可视化技术也在胰腺癌术前评估中得到应用［2］。根据肿瘤与邻近血管的关系及有无远处转移，胰腺癌分为可切除、交界可切除、局部进展及转移性胰腺癌。然而，单纯的解剖学关系难以反映肿瘤真实生物学行为及预后。近年来，影像组学也开始应用于胰腺癌病人的预后评估。有研究结果显示：CT检查纹理特征与无进展生存时间和总体生存时间相关，能够较好预测病人预后［3］。一项纳入161例病人的研究利用CA19-9、术前病变的影像组学特征和Brennan评分建立预后预测模型，一致性指数（C-index）可达0.74［4］。但目前影像组学的研究仍处于起步阶段，样本量较少，需要更多临床研究进一步探索其效能。
二、胰腺癌的新辅助治疗
近年来，新辅助治疗是胰腺癌综合治疗的热点之一。2020年，中华医学会外科学分会胰腺外科学组与中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会也联合发布了我国胰腺癌新辅助治疗指南［5］。新辅助治疗能够提高部分胰腺癌病人的R0切除率并延长生存时间。目前，国内外相关指南均推荐交界可切除及局部进展期胰腺癌病人行新辅助治疗。韩国多中心随机对照研究结果显示：新辅助治疗能够明显提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率及延长中位生存时间［6］。荷兰多中心随机对照研究结果显示：尽管新辅助治疗并不能提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，但能够明显延长总体生存时间及无进展生存时间［7］。局部进展期胰腺癌既往认为不可切除，而国际多中心研究（LAPACT研究）中16%的局部进展期胰腺癌病人在行新辅助治疗后获得了手术切除机会［8］。已有的回顾性研究结果显示：局部进展期胰腺癌的转化率为20%~60%［9-10］。尽管新辅助治疗极大改变了交界可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌的治疗现状，但应用于可切除胰腺癌病人中仍存在争议。日本多中心随机对照研究（Prep-02/JSAP-05）纳入364例可切除胰腺癌病人，其结果显示：新辅助治疗能够延长病人中位生存时间，但对R0切除率无明显提升［11］。而荷兰PREOPANC研究结果显示：新辅助治疗对病人的R0切除率及生存时间均无明显提升［7］。因此，如何评价新辅助治疗在可切除胰腺癌病人中的作用、筛选适合新辅助治疗病人仍是未来研究的难点之一。
目前，新辅助治疗仍无最佳方案，主要参考胰腺癌辅助治疗。当前新辅助治疗方案主要包括联合治疗方案及单药治疗方案，前者包括FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇、吉西他滨+替吉奥等联合治疗方案，后者主要是以吉西他滨为基础的单药治疗方案。目前指南认为：在病人体能状态允许的情况下应尽量采用联合治疗方案，以获取更高的客观缓解率［5］。尽管已有回顾性研究结果显示：FOLFIRINOX 与吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案在胰腺癌病人R0切除率及总体生存率比较，差异无统计学意义［12］。但该研究存在选择偏倚，两种方案疗效比较需前瞻性研究进一步证实。是否需要联合放疗也是胰腺癌新辅助治疗中争论的焦点。2020年我国胰腺癌新辅助治疗指南建议，放疗不单独作为新辅助治疗手段，而是与化疗结合用于放疗增敏［5］。但目前仍缺乏高质量研究对比新辅助放化疗与新辅助化疗，需进一步探索。
此外，新辅助治疗后的再评估仍是亟待解决的另一难题。目前常用的评估标准是实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），但常规的CT检查难以区分肿瘤组织与炎症反应，无法客观反映新辅助治疗效果。有研究结果显示：尽管部分病人新辅助治疗后CT检查未发现病灶明显缩小，但可获得R0切除［13］。除了RECIST以外，也有将CA19-9和PET?CT检查作为新辅助治疗后的评估手段，但仍有待高质量临床研究进一步证实其效能。因此，新辅助治疗后的再评估不能仅依靠影像学检查手段，还应综合
肿瘤标志物、病人临床表现等因素，做到解剖学评估与生物学评估的统一。
新辅助治疗后手术时机的选择也存在争议。手术时机过早病人体能状态难以承受，手术时机过晚会导致局部纤维化程度加重，加大手术难度。恰当的手术时机有利于部分病人术后尽早开始辅助化疗。因此，在当前临床研究仍有欠缺的背景下，MDT对于新辅助治疗的指征把握、方案选择、疗效评估等均有重要作用，所有拟接受新辅助治疗的病人均应经过MDT讨论，制订个体化的新辅助治疗方案。
三、胰腺癌的微创治疗
微创手术是近年来胰腺癌手术治疗的一大突破，在一定程度上改变了胰腺手术创伤大、住院时间长的现状。1994年，Gagner和Pomp ［14］报道首例腹腔镜胰十二指肠切除术，开启了微创胰腺手术新时代。然而，由于手术难度大、手术时间长、术后并发症发生率高，微创胰腺手术未能大规模普及。近十年来，得益于腹腔镜器械的更新和手术技术的进步，微创胰腺手术逐渐应用于胰腺癌外科治疗。
（一）胰腺癌微创手术的指征把握
手术指征一直是胰腺癌外科治疗的核心问题，微创胰体尾切除术（minimally invasive distal pan-createctomy，MIDP）由于手术方式相对简单，不涉及消化道重建，在胰腺癌病人中已广泛开展。而微创胰十二指肠切除术（minimally invasive pancreatico-duodenectomy，MIPD）切除范围广、步骤复杂，对
术者提出了更高的要求，手术指征的把握至关重要。除了筛选符合条件的病人，MIPD还要求术者有丰富的开放手术经验及良好的腹腔镜操作水平，且需要团队支持及相关设施配备。2019年国际微创胰腺手术研究小组发布《迈阿密胰腺微创手术国际循证指南》指出：MIPD 与开放胰十二指肠切除术均适用于胰腺癌治疗，但MIPD应在高流量胰腺中心由经验丰富的胰腺外科医师完成［15］。因此，微创胰腺手术指征应遵循循序渐进原则，根据肿瘤大小、位置等因素及术者的学习曲线谨慎开展。
（二）胰腺癌微创手术的安全性
安全性是胰腺癌微创治疗的关注热点之一，也是早期限制胰腺癌微创手术发展的重要因素。MIDP在术中出血量、术后并发症发生率等方面不劣于开放手术，手术安全、可行。法国一项纳入2 753例胰体尾癌病人的大样本回顾性研究结果显示：与开放手术比较，腹腔镜胰体尾切除术后住院时间更短、术中出血量更少，术后90 d病死率比较，差异无统计学意义［16］。相比于MIPD在胰腺癌中的安全性仍有争议。美国国家癌症数据库（NCDB数据库）研究结果显示：MIPD 的术后30 d病死率明显高于开放手术，手术安全性受到质疑［17］。西班牙单中心随机对照研究（PADULAP研究）结果显示：腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreatoduo-denectomy，LPD）后住院时间更短，术后≥3级并发症发生率更低，术后胰瘘发生率与开放手术比较，差异无统计学意义，但手术时间明显延长且中转开腹率较高，可能与术者未完全度过学习曲线有关［18］。我国一项纳入1 029
例病人的多中心回顾性研究结果显示：LPD具有良好的手术安全性，且术后并发症发生率与术者学习曲线密切相关［19］。当前针对胰腺癌病人微创手术开展的临床研究数量较少，多数研究中胰腺癌病人占比较低，难以真实反映微创手术在胰腺癌中的作用。因此，微创手术在胰腺癌病人中的疗效仍需前瞻性研究进一步证实。
（三）胰腺微创手术的肿瘤根治性
胰腺微创手术的肿瘤根治性仍然有较大争议。尽管多个回顾性研究结果显示：MIPD与开放手术在R0切除率及淋巴结清扫率方面比较，差异无统计学意义，但回顾性研究常存在选择偏倚，仍需要前瞻性随机对照研究进一步验证［20-22］。欧洲多中心回顾性研究（DIPLOMA 研究）对1 212例病人进行倾向性匹配研究，其结果显示：MIDP组R0切除率更高，但淋巴结清扫及肾周筋膜切除率低于开放手术［20］。为了进一步提升胰体尾癌的根治效果，2014年Lee等［21］提出腹腔镜根治性顺行性模块化胰脾切除术（laparoscopic radical antegrade modular pancreato-splenectomy，LRAMPS）的延世标准。回顾性研究结果显示：LRAMPS与开放根治性顺行性模块化胰脾切除术在R0切除率、淋巴结清扫率及病人远期生存方面比较，差异均无统计学意义［22］。但目前关于LRAMPS的大宗病例报道及前瞻性研究仍十分缺乏，需要更高质量的临床研究验证。
笔者认为：尽管微创手术在胰腺外科中的应用逐渐成熟，但在胰腺癌病人中的应用仍充满挑战。欣慰的是，国内多个胰腺中心已经积累
了丰富的微创手术经验，多个胰腺中心已有>500例的病例报道，极大推动了我国胰腺癌微创治疗进展。
（四）胰腺癌的术后辅助治疗
化疗是胰腺癌术后辅助治疗的主要手段，尽管方案众多，但由于胰腺癌独特的肿瘤微环境，效果突出的化疗方案屈指可数。2010年后，FOLFIRINOX方案成为胰腺癌的标准化疗方案，较大程度提升了胰腺癌的化疗效果。但这种联合化疗方案毒性较大，对病人体能状态要求高，限制了其在我国胰腺癌病人尤其是术后病人中的应用。新型化疗方案吉西他滨联合白蛋白纳米紫杉醇的疗效与FOLFIRINOX方案相仿，能够起到去间质作用，为胰腺癌的治疗带来希望［23］。此外，2016年《The Lancet》发布的NAPOLI-1研究中，脂质体伊立替康能够明显延长以吉西他滨为基础化疗方案治疗失败后转移性胰腺癌病人的总体生存时间和无进展生存时间，这是近年少有的化疗药物研发新进展［24］。
尽管靶向、免疫治疗在其他肿瘤治疗中已取得重大进展，但在胰腺癌中的治疗效果却不理想。值得注意的是，针对胚系BRCA突变的PARP抑制剂奥拉帕利在转移性胰腺癌病人中获得较为理想的疗效，为胰腺癌的靶向治疗带来新希望［25］。但BRAC突变的胰腺癌病人比例低，该方案对提升胰腺癌整体预后效果有限，仍需要寻找更有意义的治疗靶点。笔者认为：尽管近年来胰腺癌术后辅助治疗取得一定进展，但仍有较大提升空间，需要外科医师通过MDT为病人寻找最佳治疗方案。
五、胰腺癌外科治疗发展的思考
（一）建立以外科为中心的多学科综合治疗体系
MDT的普及需要外科医师改变治疗观念，由传统手术治疗向多学科参与的全程、个体化、综合治疗模式转变。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也强调MDT对于胰腺癌诊断与治疗的重要性。目前，国内外大型胰腺中心多数已建立较为成熟的MDT团队，为胰腺癌病人治疗提供更全面指导。当前胰腺癌的外科治疗仍有许多争议亟待解决，如何充分发挥MDT优势，弥补传统外科治疗的不足，进而建立以外科为中心的多学科综合治疗体系是所有胰腺外科同道需要共同关注的课题。
（二）开展安全、个体化的微创治疗
微创胰腺手术对于加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的实施具有重要作用，但目前针对胰腺癌病人微创手术治疗的临床研究数量仍较少，样本量不多，微创手术在胰腺癌病人中的应用仍存在争议。因此，在积极推进多中心合作，开展高质量临床研究的同时，还应严格把握手术指征。充分考虑肿瘤位置、大小及病人一般情况，制订个体化的微创治疗方案，必要时经MDT讨论。尤其是行新辅助治疗后的病人更需要谨慎开展微创手术，避免盲目追求微创，保障病人安全。
（三）制订精准化辅助治疗方案
胰腺癌病人个体异质性较大，基因突变情况复杂，单纯通过组织病理学检查结果或病人体能状态选择治疗方案难以实现疗效最大化。在精准医疗飞速发展的今天，利用基因测序技术为病人选择合适的治疗方案将成为趋势。此外，人源肿瘤异种移植模型、条件重编程、类器官等技术的发展推动了胰腺癌体外药物筛选的临床应用，有望在未来为病人提供精准、个体化的治疗，加速胰腺癌精准医疗时代的到来。
六、结语
外科治疗仍是胰腺癌治疗的中心，MDT理念需贯穿始终。尽管目前胰腺癌外科治疗在新辅助治疗、微创手术等方面取得长足进展，但胰腺癌治疗仍任重而道远。广大胰腺外科同道应立足于多学科协作，开展多中心合作及高质量临床研究，为胰腺癌外科治疗的优化提供更多循证医学证据，完善胰腺癌外科治疗方案。笔者相信：在胰腺癌基础与临床研究共同推动下，个体化、精准化的胰腺癌治疗体系将会建立，病人预后将会得到进一步提升。
胰腺癌的治疗方法和重大突破盘点 胰腺癌素有“癌王”之称，苹果CEO乔布斯、世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞等都因胰腺癌过世。胰腺癌的高致命性在于其位置隐蔽，恶性程度高，预后差，多数患者被发现时已是晚期。仅2018年，位列全球第7大癌症的胰腺导管腺癌（占胰腺癌的95%）就已导致超过43万人死亡。 不过，近日《柳叶刀》子刊发表了一篇胰腺癌当前及未来疗法盘点的文章。研究者认为，未来5-10年胰腺癌治疗将迎来重大突破。以下治疗方法和重大突破值得关注。 现有标准疗法有望改善 目前，治疗转移性胰腺癌的主要手段是细胞毒性化疗。一线化疗方案包括：FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇。 去年1月，一项临床试验（RESOLVE）评估了伊布替尼（Ibrutinib）联合化疗药紫杉醇和吉西他滨治疗转移性胰腺癌的有效性。遗憾的是，与安慰剂+化疗组相比，伊布替尼+化疗组在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面并无显著改善。 去年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐mFOLFIRINOX辅助化疗方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）用于转移性胰腺癌的一线治疗。备选方案是吉西他滨单药或与卡培他滨联用。 GATA6基因检测有望作为胰腺癌一线化疗药物选择的生物标志物。研究发现，经典型胰腺导管癌组患者达到部分缓解的比例高于基底样型组，说明不同分子分型对常规化疗药物的敏感性不同，可作为一线化疗用药指导。 另外，化疗与免疫检查点抑制剂联用，被认为是改善现有标准疗法的重要方向。在一项包含17名患者的临床试验中，帕博利珠单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇让3名患者获得部分缓解。研究人员也在积极进行试验，评估多种治疗方案。 聚焦胰腺癌相关的关键信号通路 胰腺癌通常源于胰腺癌前病变——胰腺上皮内瘤，通过不断积累基因突变，最终导致癌变。基因突变主要聚集在4个关键性致癌基因或抑癌基因上：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。 此前《JCO》发表的一项研究表明，KRAS基因突变与胰腺癌生长有关。这一发现为开发新的疗法提供了潜在靶标。 不过，在有KRAS突变的胰腺癌中，95%当前尚无有效的治疗方法。一直以来，研究者都致力于寻找药物来抑制KRAS或KRAS信号通路中的关键分子。
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变,尤其对于恶性程度较高的胰腺癌,由于缺乏有效的治疗手段,手术后远期疗效不令人满意,转移早,预后差,死亡率高,因此被称为“癌中之王”。数十年来,随着医疗水平的发展,胰腺癌的诊治也取得了一定进展,尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加,这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病,不要再恐惧胰腺癌,而应从科学的角度去认识它,重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛,可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现,若是40岁以上中年人新近出现上述症状,除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外,应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展,胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛,与进食无关,其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛,腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状,由于肿瘤与胆总管末端位置较近,容易压迫或侵犯胆管,造成梗阻性黄疸,病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染,常伴皮肤瘙痒,小便颜色变深,大便则颜色变浅,晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸）,但决非胰头癌的早期临床表现,而是肿瘤已处于进展期的一个信号,有此症状的病人,仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块,一般为肿瘤晚期的表现,或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外,少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病,或者长期患糖尿病的病人近来病情加重,即原本能控制病情的治疗措施变为无效,需注意有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌；还应指出的是,部分胰腺癌患者可能表现为反复发作的急性或慢性胰腺炎,这种反复发作的胰腺炎也是胰腺癌的高危因素,应警惕胰腺癌的可能性。 如何预防胰腺癌： 目前,临床上还没有针对胰腺癌的特异性的预防措施,只能针对可能的病因和危险因素进行预防,同时注意提高机体健康素质。 胰腺癌的发生与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到戒酒、戒烟,提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食,即多吃新鲜水果和蔬菜,等等。 除了上述针对病因的一级预防措施,胰腺癌的早期发现、早期诊断和治疗,即二级预防更具现实意义。基于胰腺癌的发病特点, 40岁以上人群,出现无诱因上腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎、突发糖尿病或原有糖尿病突然加重,应视为胰腺癌的高危人群,应警惕胰腺癌的可能性,需及时就医,并定期体检。 如何发现胰腺癌： 胰腺癌缺乏特异性的症状及体征,常规实验室检查也无特殊诊断价值。血液中肿瘤标记物的检测对恶性肿瘤的诊断有一定的辅助作用,其中与胰腺癌相关的主要有CEA、CA19-9和CA242,三者联合应用有助于胰腺癌的诊断,且可作为普查手段,或对高危人群定期进行筛查。这些肿瘤标记物对胰腺癌虽然有一定的阳性率,但不能作为诊断的依据,仅能供临床医生参考。
胰腺癌规范化诊治指南 （试行） 一、范围 本标准规定了胰腺癌的诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的市、县级常见肿瘤规范化诊疗试点医院及其医务人员对胰腺癌的诊断和治疗。 二、术语和定义 下列术语和定义适用于本标准。 胰腺癌 pancreatic cancer：癌症发生于胰腺组织者，称为胰腺癌 胰头癌：发生于肠系膜上静脉与门静脉交汇处右侧的胰腺癌，为胰头癌。钩突是胰头的一部分。 胰体癌：发生于肠系膜上静脉与门静脉交汇处与腹主动脉之间的胰腺癌，为胰体癌。 胰尾癌：发生于腹主动脉与脾门之间的胰腺癌，为胰尾癌。 全胰癌：肿瘤部位超过2个区域的胰腺癌，为全胰癌。 三、缩略语 下列缩略语适用于本标准。
CEA(carcino-embryonic antigen) ：癌胚抗原，是大肠癌组织产生的一种糖蛋白，作为抗原引起患者的免疫反应。CEA可广泛存在于内胚叶起源的消化系统癌，也存在于正常胚胎的消化管组织中，在正常人血清中也可有微量存在。对大肠癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计是一个较好的肿瘤标志物，但其特异性不强，灵敏度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。 CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9) ：是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而命名，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处，是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原。 CA24-2：是一种唾液酸化的粘蛋白型糖类抗原，人体正常组织中含量很少，甚至没有。发生恶性肿瘤时，肿瘤组织和血清中其含量可升高,胰腺癌和结直肠癌时尤为明显。作为一种新的肿瘤标志物,CA242的优点主要在于其特异性较高，即在恶性肿瘤时升高明显,而良性疾病时一般不升高，且具有独立预示价值，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，有报道其特异性、诊断效率则优于CA19-9。 四、诊治流程
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变，尤其对于恶性程度较高的胰腺癌，由于缺乏有效的治疗手段，手术后远期疗效不令人满意，转移早，预后差，死亡率高，因此被称为“癌中之王”。数十年来，随着医疗水平的发展，胰腺癌的诊治也取得了一定进展，尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加，这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病，不要再恐惧胰腺癌，而应从科学的角度去认识它，重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛，可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现，若是40岁以上中年人新近出现上述症状，除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外，应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展，胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛，与进食无关，其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛，腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状，由于肿瘤与胆总管末端位置较近，容易压迫或侵犯胆管，造成梗阻性黄疸，病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染，常伴皮肤瘙痒，小便颜色变深，大便则颜色变浅，晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸），但决非胰头癌的早期临床表现，而是肿瘤已处于进展期的一个信号，有此症状的病人，仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块，一般为肿瘤晚期的表现，或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外，少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病，或者长期患糖尿病的病人近来病情加重，
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/6d9498750.html,/journal/acm https://https://www.doczj.com/doc/6d9498750.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS和ORR 2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III期MAESTRO试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中将evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide（Evo）是一种Br-IPM缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC的随机II期试验中，Evo 加入Gem会显著改善PFS（NCT01144455）。 主要内容 MAESTRO是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo）/Gem进行比较（NCT01746979）。 Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS的0.75风险比（HR），双侧α为0.05。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。 主要结果 2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。 中位OS分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI：0.71-1.01，P=0.059）。 中位PFS分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI：0.65-0.92，P=0.004）。 Evo/Gem组最佳ORR是20%，Pbo/Gem最佳ORR是16%；比值比（OR）=1.32（95% CI：0.88-1.97，P=0.17）。 Evo/Gem组经证实的ORR是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR是9%；OR=1.90（95% CI：1.16-3.12，P=0.009）。 最常见的非血液学AEs在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。 AEs导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。 结论 该项试验主要终点未满足OS的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS和较高的ORR。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
胰腺癌诊治指南 复旦大学附属肿瘤医院 肝、胆、胰综合治疗组 1、诊断和诊断流程 病史和体格检查 首先应详细询问病史，包括家族史、饮食史，慢性胰腺炎、糖尿病史等。 对于表现为阻塞性黄疸、难以解释的体重减轻（超过正常体重的10％）、不明原因上腹痛或腰背痛、近期出现不能解释的消化不良而胃肠道常规检查正常、突发糖尿病而又无肥胖及糖尿病家族史者、突发无法解释的腹泻、自发性的胰腺炎发作等表现者要警惕胰腺癌的可能。 实验室检查 主要是检测血清肿瘤标志物CA19-9和CA242，CA19-9在诊断胰腺癌的灵敏度较高，CA242的特异性优于CA19-9。 必须检查项目：CEA、CA19-9、CA50、CA242。 特殊检查 B超是胰腺癌的首选无创性检查。 对于B超发现有异常者或者显示不清者应进一步进行CT或MRI检查，可进一步显示胰腺肿块的位置、大小、密度以及有无胰管和（或）胆管扩张、病灶的局部浸润、淋巴结转移情况以及是否伴有肝转移。对于CT/MRI诊断不能明确的可考虑行ERCP。 病理学诊断 主要包括 （1）US、CT引导的细针穿刺活检； （2）EUS； （3）腹腔镜及术中活检； （4）胰液及十二指肠引流液； （5）腹腔冲洗液及腹水。 不可切除的胰腺癌在放化疗前必须取得病理学诊断
诊断流程图 诊断流程图 上腹痛、黄疸、体重减轻 B超+CA19-9、CA242检测 CT/MRI 异常无异常 胰腺癌初步确立随访 穿刺/术中取组织 病理诊断成立病理诊断不成立 再次取病检随访 2、临床分期 采用TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） 胰腺癌TNM分期（AJCC，2002） 原发肿瘤（T） Tx 原发肿瘤不能确定；T0 无原发肿瘤证据；Tis 原位癌。 T1 肿瘤局限于胰腺内，最大径≤2cm T2 肿瘤局限于胰腺内，最大径＞2cm
胰腺癌综合诊治指南（2018版） 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1．胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺
癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查： （1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ① 血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ② 约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。 ③ 发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： ① 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 ② 既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 ③ 前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。 （3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。 1.3影像学检查： 影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm 的薄层扫描) ；③动态(动态增强、定期随访) ；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。
胰腺癌的临床分期 胰腺癌分期标准很多，各有其代表性，亦能反应其特点，关键的问题还是有无淋巴结转移。当前尚无一个通用的分类法，现将几个较为常用的分类法介绍于下： 1.Hermreck的分期法（1974） 第Ⅰ期：肿瘤仅限于胰腺内 第Ⅱ期：肿瘤仅侵及邻近组织，如十二指肠壁 第Ⅲ期：已有区域性淋巴结转移 第Ⅳ期：已有肝脏和其他远处转移 2.Kloppol的TNM分期（1979） T-1-：肿瘤仅局限于胰腺内 T-2：肿瘤已延伸超出胰腺 T3-：肿瘤已侵犯邻近器官（十二指肠、胃和脾） N0：无淋巴结转移 N1-：胰旁区域淋巴结转移 N2-：邻近的区域淋巴结转移 M0-：无血行转移 M1：血行转移 3.Adama’s修正的解剖学分期（1983） T1：＜2cm，局限在胰腺内 T2：2～6cm，局限在胰腺内 T3：＞6cm T4：侵犯胰外紧邻组织N0：无淋巴结转移 N1：剖腹探查时仅有一区域淋巴结转移 N2：已侵犯两个区域淋巴结 N3：临床上可以扪得区域淋巴结转移 N4：远处区域淋巴结转移 4.钱礼胰头癌分类法（1989） Ⅰ期：T1N0M0 T1：肿瘤在胰腺内，单发性，一般＜2cm N1：无淋巴结转移 M0：无血运转移 Ⅱ期：T2N1M0 T2：癌肿已超出胰腺包膜，一般＜5cm，已侵及邻接组织、胆管或十二指肠，或胆管内有多发病灶 N1：第一站淋巴结已转移 Ⅲ期：T2-3N1-2M0
T3：胰癌已侵及胃、脾或腹膜后组织如PV或SMV，一般＞5cm N2：第二站淋巴结已转移Ⅳ期：T2-3N1-3M1 T4：胰癌已与周围组织固结 N3：已有第三站淋巴结转移 M1：已有肝转移或其他远处转移 人参皂苷Rh2 治疗胰腺癌 胰腺癌是一种恶性化程度较高而治疗效果较差的腹部肿瘤，其特点是易发生远处转移，对放化疗不敏感，一旦腹膜、肝脏和横结肠等任一部位受到侵犯，都不能进行胰十二指肠切除术，姑息手术的癌患平均生存期仅为六个月。因此，目前世界临床学上认为，胰腺癌是比“癌中之王”肝癌更凶险的癌症。 虽然经过国内外学者的不懈努力，诊断技术及治疗水平方面取得较大进步，但胰腺癌的早期诊断率和预后仍未发生显著的改善，术后5年生存率仍徘徊在5%左右。因此，如何提高胰腺癌的早期诊断率和5年生存率仍是国内外学者所面临的巨大挑战。 天然药物化学将人参皂苷Rh2作为重点攻关方向，研究如何利用人参皂苷Rh2来治疗胰腺癌，以改善目前的治疗现状，目前已有重大进展。人参皂苷Rh2（例如今幸胶囊中人参皂苷Rh2含量达16.2%）可以通过使癌细胞逆转成正常细胞的分化作用、调控肿瘤细胞的增殖周期、免疫调节作用和修复肿瘤患者放化疗引起的损伤四大机制来达到抗肿瘤功效，并有效防止癌症复发转移。人参皂苷Rh2既可抑制癌细胞增殖，同时又可修复病人的免疫屏障重新建立人体的自我保护系统，使患者的血小板、白细胞数量恢复正常，极少出现恶心、呕吐等不良反应，全面提高患者生活质量，使病人始终保持正常的体力，顺利完成各项治疗，也使癌症患者的康复几率大大增加。 人参皂苷Rh2针对胰腺癌作用的典型病例是浙江省金华市的一位患者。该患者06年11月份发现胰腺癌，在11月份进行了手术治疗时，由于存在6×8公分大的肿瘤与肝脏紧紧粘连在一起，无法手术，只好仅摘取了胆囊。12月份开始进行化疗，因为胰腺癌本身对化疗不敏感，所以一个疗程结束后没有什么作用。后转至上海权威医院，肿瘤专家认为已无更好的治疗方法，并告知该患者还剩下2~3个月时间。后来该患者在朋友推荐下开始服用人参皂苷Rh2，情况出现好转：食欲增强，精神状态改善、黄疸消除了，于是该患者继续服用。2007年5月份，到医院复查时，居然发现肿瘤已缩小到4×3.9公分。之后一直坚持服用人参皂苷Rh2，至今已存活了15个月，而且自我感觉与正常人没有什么区别，对战胜癌魔也充满了信心。 胰腺癌虽然凶险，但人参皂苷Rh2的显著作用可以帮助广大胰腺癌患者，提升治疗成功的信心，为康复增添希望。
胰腺癌诊治指南(2009版) 胰腺癌诊治指南 复旦大学附属肿瘤医院 肝、胆、胰综合治疗组 1、诊断和诊断流程 病史和体格检查 首先应详细询问病史，包括家族史、饮食史，慢性胰腺炎、糖尿病史等。 对于表现为阻塞性黄疸、难以解释的体重减轻（超过正常体重的10％）、不明原因上腹痛或腰背痛、近期出现不能解释的消化不良而胃肠道常规检查正常、突发糖尿病而又无肥胖及糖尿病家族史者、突发无法解释的腹泻、自发性的胰腺炎发作等表现者要警惕胰腺癌的可能。 实验室检查 主要是检测血清肿瘤标志物CA19-9和CA242，CA19-9在诊断胰腺癌的灵敏度较高，CA242的特异性优于CA19-9。 必须检查项目：CEA、CA19-9、CA50、CA242。 特殊检查 B超是胰腺癌的首选无创性检查。 对于B超发现有异常者或者显示不清者应进一步进行CT或MRI检查，可进一步显示胰腺肿块的位置、大小、密度以及有无胰管和（或）胆管扩张、病灶的局部浸润、淋巴结转移情况以及是否伴有肝转移。对于CT/MRI诊断不能明确的可考虑行ERCP。 病理学诊断 主要包括 （1）US、CT引导的细针穿刺活检； （2）EUS； （3）腹腔镜及术中活检； （4）胰液及十二指肠引流液； （5）腹腔冲洗液及腹水。 不可切除的胰腺癌在放化疗前必须取得病理学诊断
胰腺癌诊治指南(2009版) 诊断流程图 诊断流程图2、临床分期 采用TNM 分期（AJCC ，2002）原发肿瘤（T ） 胰腺癌TNM 分期（AJCC ，2002） 原发肿瘤（T ）Tx 原发肿瘤不能确定；T0 无原发肿瘤证据； Tis 原位癌。 T1 肿瘤局限于胰腺内，最大径≤2cm T2 肿瘤局限于胰腺内，最大径＞2cm T3 肿瘤超出胰腺，未累及腹腔轴或肠系膜上动脉 B 超 、CA242 检测 随访 病理诊断成立 病理诊断不成立 再次取病检 随访
胰腺癌诊疗规范（2011年版） 一、概述 胰腺癌（cancer of pancreas）是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高，近年来，发病率在国内外均呈明显的上升趋势。胰腺癌半数以上位于胰头，约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。 为进一步规范我国胰腺癌诊疗行为，提高医疗机构胰腺癌诊疗水平，改善胰腺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。 二、诊断技术与应用 （一）高危因素。老年，有吸烟史，高脂饮食，体重指数超标为胰腺癌的危险因素，暴露于β-萘胺、联苯胺等化学物质可导致发病率增加。 （二）临床表现。 1.多数胰腺癌患者缺乏特异性症状，最初仅表现为上腹部不适，隐痛，易与其他消化系统疾病混淆。当患者出现腰背部疼痛为肿瘤侵犯腹膜后神经丛，为晚期表现。 2.80-90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、体重减轻。 3.常出现消化不良、呕吐、腹泻等症状。 4.40岁以上患者有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺
癌的可能性，如果患者是嗜烟者更应高度重视： （1）不明原因的梗阻性黄疸。 （2）近期出现无法解释的体重下降>10％。 （3）近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。 （4）近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状，内镜检查正常。 （5）突发糖尿病而又无诱发因素，如家族史、肥胖。 （6）突发无法解释的脂肪泻。 （7）自发性胰腺炎的发作。 （三）体格检查。 1.胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征，出现体征时多为进展期或晚期。 2.黄疸。黄疸为胰头癌患者常见体征，表现为全身皮肤黏膜黄染，大便颜色变白，小便发黄，皮肤瘙痒。 3.腹部肿块。胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期，极少能行根治性手术切除。 （四）影像检查。 1.B型超声检查：是胰腺癌诊断的首选方法。其特点是操作简便、无损伤、无放射性、可多轴面观察，并能较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因。局限性是视野小，受胃、肠道内气体、体型等影响，有时难以观察胰腺，特别是胰尾部。
胰腺癌高度恶性,是威胁人类健康与死亡的主要敌人。在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因,在西方国家中列第四位;在上海发病率20年内增加了4倍。尽管胰腺癌诊断和围手术期处理有了提高,可是预后并没有显着改善。国际胰腺癌协会(IARC)2000年的一项报告表明:2000年新发胰腺癌病例217000人,其中当年死亡213000人。总体5年生存率仅为0.4%。当今,我们已进入“分子时代”,人们寄希望于依据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法——基因治疗,能够带给胰腺癌病人 光明的明天。 在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。 PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。 解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。 基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。 融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化
胰腺癌综合诊治指南（2018 版） 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017 年xx 癌症协会发布的数据显 示，XX胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4 位。xx 国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列xxxx男 性恶性肿瘤发病率的第8位，居XX （XX、XX）人群恶性肿瘤死亡率的第5 位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team MDT得 到xx，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况 制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。 （2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model ，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018 版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。
1．胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌发病的危险因素。 （2）CDKN2ABRCA1/2 PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查： （1 ）糖类抗原CA19-9 是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ①血清CA19-9 > 37 U/ml 作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ②约10%胰腺癌病人呈Lewis 抗原阴性，CA 1 9-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA等协助诊断。 ③发现CA19-9 升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关：
不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展 胰腺癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤，占全世界新发癌症的3%。胰腺癌的主要治疗方式是手术切除和化疗，根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌预后较好。5年生存率达到20%。对于不可切除的胰腺癌患者，采取化疗治疗方法，1年生存率不到20%。对于晚期不可手术治疗的胰腺癌患者，需要根据患者病程发展阶段制定个体化的治疗方案。本文就对此进行论述。 标签：晚期；不可手术切除；胰腺癌 胰腺癌的发病率逐年升高。由于恶性度较高，早期即可出现远处转移，死亡率高达84.4%，总体生存期小于1年，是癌症死亡的第四大原因。受到病因和诊断技术的限制，早期诊断胰腺癌非常困难，早期诊断并适合手术切除治疗的仅有15%左右。大部分患者确诊时已经为局部晚期或出现远处转移。对于晚期胰腺癌患者，临床通常采取姑息性化学疗法，即化疗。通常的化疗方案为含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1000mg/m2）单药化疗，相对于氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨化疗方案总体生存期可达到8个月，1年生存率可超过20%。如果患者化疗采用多药联合，并不能延长患者的1年生存率。但临床实践表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间。因此，针对晚期胰腺癌患者，可直接采用多药联合化疗。但是对于不耐受全身化疗的晚期患者，还需要以营养支持为主的姑息治疗。 1 全身化疗 1.1术后辅助性化疗根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相对于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的预后明显改善，且5年生存率相对较高。国外胰腺癌研究人员指出，在患者手术后实行辅助性化疗可有效减少胰腺癌复发和全身性转移。与此同时，也有学者在此后进行研究论证，表明手术后展开辅助性化疗可明显提高无病生存期、中位生存期以及5年总生存期。日本的胰腺癌辅助治疗小组认为III期临床研究吉西他滨治疗总生存期达到25个月[1]。这种研究结果与其他国家相类似[2]。与此同时，患者采用替吉奥治疗，2年总生存率可以达到70%。该数据明显高于吉西他滨治疗。也就是说，在胰腺癌患者手术治疗后，可将替吉奥作为辅助性治疗的措施。与此同时，替吉奥是一种氟尿嘧啶口服药物，对改善患者生活质量，提高治疗依从性具有明显的效果。 1.2单药全身化疗根据用药指南，美国东部肿瘤协作组织评价多药联合化療的时候，0～1分表示患者的营养状况良好，评分超过2分的表示患者对毒物的耐受程度[4]。如果患者采用全身化疗，应当使用吉西他滨单药姑息化疗。当前临床单药吉西他滨、FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合厄洛替尼是治疗晚期胰腺癌的常用化疗方案。在上个世纪90年代的时候，对比单药氟尿嘧啶与吉西他滨用于晚期胰腺癌全身化疗的临床研究显示，单药标准剂
胰腺癌综合诊治指南胰腺癌综合诊治指南(201８ 版) 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会胰腺癌发病呈快速上升趋势.20１７年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第1１位、女性列第8位,居恶性肿瘤死亡率第4位.中国国家癌症中心最新统计数据也显示,胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第５位. ...感谢聆听... 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步: （1）多学科协作诊疗模式（Mｕltｉｄiscｉplｉna ｒy Teａm,MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程. （２）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Ｐａtient—Derｉvｅd Xｅnogｒaｆt Moｄ
eｌ，PDX模型)开展药物敏感性的临床前研究,为胰腺癌“个体化诊疗"提供线索。 （３）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南(20１８版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1.胰腺癌的诊断: 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型,常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退,体重下降，出现症状时大多已属中晚期. 1.1胰腺癌危险因素的筛选： (1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、ＢRCA1/2、ＰＡLB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1。2实验室检查： (1）糖类抗原ＣA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征:
《胰腺癌诊治指南》解读 六安市人民医院普外科徐皓 前言 随着普通外科的发展，胰腺癌的外科治疗越来越被重视，胰十二指肠切除术已在各级医院得到开展，然而疗效并不满意，手术方式、围手术期的治疗尚无统一标准。为规范手术方式，提高胰腺癌病人的疗效，便于交流和总结，中华医学会外科学会胰腺外科学组，于2007年7月制定了《中国胰腺癌诊治指南》，希望为我国胰腺癌治疗的整体水平做出贡献。 阅读《胰腺癌的指南》 NCCN共识分类 1类：基于高水平的证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2A类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2B类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN在该建议的适宜性意见不一致，但无较大分歧。 3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧，除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A共识。 一、概述 胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。2009年，美国胰腺癌新发病例数为42470例，死亡病例数为35240例，在恶性肿瘤死亡率中居第四位，五年生存率小于5%。我国胰腺癌发病率也呈逐年增长趋势。２００３年北京协和陆星华报告１９９１年－２０００年全国疾病监测点人群大规模流行病学调查报告，结果提示胰腺癌的死亡率由１９９１年的１.８３％增至２０００年２.２６％，呈逐年上升性趋势，其在肿瘤死因中的位次波动于第７－８位，地区分布差异明显，东北和华北高于其他地区，城市高于农村，这是我们比较完整的胰腺癌大规模流行病学调查。 根治性手术切除是胰腺癌综合治疗的核心，也是胰腺癌患者获得长期生存的唯一希望，目前胰腺癌根治术后五年生存率可达15%~25%。近年来，大医疗中心接受胰头十二指肠切除术患者的死亡率已＜5%，胰腺癌的外科治疗取得了一定进展。 二、诊断和鉴别诊断 Ⅰ.高危人群 (1)年龄大于40岁，有上腹部非特异性不适。Elli等报告早期症状体重下降79%， 腹痛56%，厌食28%，黄疸25%，乏力23%。 (2)有胰腺癌家族史。 (3)突发糖尿病，年龄>60岁，无肥胖及糖尿病家族史。 (4)慢性胰腺炎患者，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。 (5)导管内乳头状粘液瘤，属癌前病变。 (6)患有家族性腺瘤息肉病者。 (7)良性病变行远端胃大部切除术，特别是术后20年以上的人群。 (8)胰腺癌的高危因素为长期吸烟、酗酒以及长期接触有害化学物质等。 Ⅱ.现有诊断方法的选择 胰腺癌的主要症状包括消化不良、恶心、体重减轻、黄疸、脂肪泻、疼痛、
《中国癌症杂志》2012年第22卷第2期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.2 81 基金项目：国家自然科学基金(No：81172005)；上海市自然科学基金(No：11ZR1407000)； 教育部高等学校博士学科点专项科研基金(新教师类，No：20110071120096)； 复旦大学附属肿瘤医院院级基金(No：YJ201002)。通信作者：倪泉兴 E-mail:liuliang.zlhospital@https://www.doczj.com/doc/6d9498750.html, 中国胰腺癌临床诊断标准的探讨 倪泉兴 虞先濬 刘亮 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ 胰腺癌是目前消化道肿瘤中诊治最为困难，预后极差的恶性肿瘤。提高其诊治水平是改善胰腺癌预后的唯一途径。虽然取得病理学证据是确诊胰腺癌的关键，但由于胰腺解剖位置的特殊性及本身质地的“脆弱”，患者主观上对胰腺癌的认识不足及对损伤性检查的恐惧，我国客观医疗环境如经济文化水平的差异，医疗条件及技术水平的参差不齐等诸多因素，临床获取病理学证据较为困难。不少患者因缺少病理诊断依据而丧失积极治疗的机会。因此，本文结合临床实践，制定出适合我国国情的胰腺癌临床诊断标准和分级标准，以期指导临床治疗方案的选择及提高我国胰腺癌诊治水平。 ［关键词］ 胰腺癌； 临床诊断； 标准 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2012.02.001 中图分类号：R739.63 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2012)02-0081-07 Discussion for the clinical definition of pancreatic cancer in China NI Quan-xing, YU Xian-jun, LIU Liang (Department of Pancreatic and Hepatobiliary Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to：NI Quan-xing E-mail：liuliang.zlhospital@https://www.doczj.com/doc/6d9498750.html, ［Abstract ］ Pancreatic cancer is one of the most lethal human cancers. Its diagnosis and treatment are dif ? cult and lagged behind some other malignant tumors. Early diagnosis and improved treatment must become the standard of care for patients with pancreatic cancer. Despite evidence of pathology is the key to the diagnosis of pancreatic cancer, it is yet dif ? cult to carry out due to the rationale as followed. First, the special nature of anatomical location of the pancreas and its “fragile” texture augment the risk of biopsy. Moreover, it is dif ? cult to implement this measure since patients is lack of medical knowledge and fear of invasive examination. Third, Medical environment in China, such as the diversity of socioeconomic or cultural status and imparity of medical resources or services, lead to clinical evidence of pathology is more dif ? cult to be obtained. In regard these, a considerable number of patients failed to receive active treatment due to the lack of pathological diagnosis. Therefore, a new clinical diagnostic criteria and grading standards of pancreatic cancer suitable for Chinese patients were introduced by us. Its purpose is to guide the clinical treatment options and improve the level of diagnosis and treatment of pancreatic cancer in China. ［Key words ］ Pancreatic cancer; Clinical diagnosis; Criterion 胰腺癌是目前临床诊治最为困难的实体肿 瘤［1-2］。由于其特殊的解剖部位及本身生物学特性，80%以上的胰腺癌发现时即为晚期，失去了根治性手术切除的机会，预后极差［1-2］。根据美国最新资料显示，胰腺癌5年生存率仅为5%，是名副其实的“癌中之王”［1］。因此，对胰腺癌的“早诊早治”被认为是改善患者预后的唯一途径；而对中晚期胰腺癌“准确诊断，合理治疗”也能有效地提高患者的生活质量，延长生存时间。 1 胰腺癌的临床特征及目前的诊治现状 准确诊断是规范胰腺癌治疗的基础。按照美国NCCN胰腺癌诊治指南及中国胰腺癌诊治规范，病理学证据仍然是胰腺癌诊断的“金标