2021年局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望（全文）
摘要
在我国，每年新增的胃癌患者中，局部进展期胃癌（LAGC）占大宗。D2根治性手术及其术后辅助化疗已取得了普遍的共识，该治疗策略明显改善了LAGC患者的预后，但是术后复发率仍然较高（50%~80%），致使远期疗效难以进一步提高。围手术期治疗，特别是术前新辅助治疗（NAT）能否提高LAGC疗效，已受到越来越多的关注。NAT主要定义为术前新辅助化疗或放化疗，旨在使肿瘤临床降期，提高根治手术切除率；减灭微小转移灶，并检测自体对化疗药物的敏感性等。然而，对于LAGC患者能否从NAT中生存获益，仍存有争议并缺乏高度共识。本文回顾与分析了LAGC患者围手术期治疗的现状，特别列举了诸多高水平临床研究的结果；同时也初步探讨了围手术期化疗联合分子靶向与免疫治疗的成效。当我们继续实施NAT并期待更多高质量循证医学证据的同时，必须再次强调R0根治性手术才是治愈LAGC 患者最重要的手段。
本世纪初始，胃癌的治疗已从单一手术模式逐渐向以手术为主的综合治疗模式转变。其中，局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）围手术期治疗的临床意义受到了极大的关注。既往，在施行D2胃癌根治性手术后予以辅助性化疗已获得普遍共识。多项大
型随机对照临床研究业已证实，术后辅助化疗有助于改善患者无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）与总体生存率（overall survival，OS）[1,2,3,4]。近20年来，对于LAGC患者开展术前新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已愈来愈受到临床关注，但尚缺乏普遍的共识。NAT临床获益之处可能包括：（1）使原发癌灶或转移淋巴结缩减，达到临床降期；（2）减灭隐匿转移灶，降低术后肿瘤复发率；（3）术前患者体力及其对治疗不良反应的耐受性较好，有利于完成治疗计划；（4）能客观地反映治疗方案对肿瘤的敏感性，为后续治疗提供自体药敏参考。而存在的主要分歧则包括NAT的适应证、治疗方案选择、能否有效改善患者的长期预后等。鉴于各项研究入组病例的临床病理分期不一，手术清扫淋巴结范围不同，治疗方案各异，由此呈现的开展NAT的疗效结果差异较大，从而产生的争议较多。本文就NAT在LAGC综合治疗中的现状进行评述。旨在探索NAT 的合理指征，以求进一步提高LAGC的临床疗效。
一、LAGC围手术期治疗模式
针对LAGC患者的围手术期治疗，呈多元化模式，主要有三类。
1．围手术期化疗：
2006年，英国学者Cunningham等[5]发表的MAGIC随机对照的三期临床研究结果显示，术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）能显著提高R0切除率、肿瘤降期率和5年
OS，可视为NAT在胃癌治疗中具有里程碑意义的事件。2011年，法国学者Ychou等[6]报告了FNCLCC/FFCD 9703临床研究，再次表明开展围手术期化疗有助于改善LAGC患者的整体疗效。2019年，德国学者Al-Batran等[7]报告了FLOT4-AIO前瞻性随机对照二、三期临床研究结果，该研究由德国38家医院参与，共计入组LAGC或食管胃结合部癌患者716例，随机分为FLOT组（356例，多西他赛+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂+氟尿嘧啶）与ECF/ECX组（360例，表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨），旨在探讨LAGC优化的围手术期化疗方案，结果显示，FLOT方案较之ECF/ECX方案显著改善患者的预后，R0切除率分别为84%比77%；中位OS为50个月比35个月；5年OS为45%比36%。综上均表明，对于LAGC患者，开展新辅助化疗能促使原发肿瘤临床降期，增加R0切除率，减少术后复发率；且围手术期化疗能明显改善患者的预后；因此，对LAGC患者，开展围手术期化疗已纳入欧洲胃癌诊疗指南，并在临床推荐应用[8]。
亚洲特别是包括中国、日本与韩国在内的东亚各国，是胃癌的高发地区，胃癌的发病率与死亡率均居前位。长期以来，中、日、韩等国学者在LAGC治疗的实践中，均特别强调首次手术的规范及其对淋巴结的清扫范围，并将标准的D2胃癌根治术+术后辅助化疗作为治疗LAGC的基本策略[9,10,11]。鉴于LAGC术后仍有相当比例患者因肿瘤复发而死亡，远期疗效固滞且难以进一步提高，故在术后辅助治疗的基础上，也开展了新辅助治疗的系列性研究。
日本学者开展新辅助化疗的重点对象是：（1）多枚淋巴结融合转移（直径≥3 cm）、胰腺上缘淋巴结转移（直径≥1 cm）或腹主动脉旁淋巴结转移（paraaortic lymph node metastasis，PANM）；（2）Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC。JCOG 0405临床试验研究的对象是N2融合转移或PANM，计入组51例患者，接受2~4疗程CS方案[替吉奥（S-1）+顺铂（CDDP）]新辅助化疗，序贯D2胃癌根治术加腹主动脉旁淋巴结清扫（paraaortic lymph node dissection，PAND），结果显示，治疗的客观反应率（objective response rate，ORR）64.7%，R0切除率82.4%，病理学肿瘤退缩（≥1b）26例（51%），3年和5年OS分别达到59%和53%[12]。另一项JCOG 1002研究，旨在JCOG 0405的CS方案基础上增加多西他赛（DOC），以三药联合方案（DCS）对N2融合转移或PANM 患者进行2~3个疗程的新辅助化疗，并序贯D2胃癌根治术+PAND，术后维持S-1口服化疗1年；结果显示，ORR为57.7%，3、5年RFS 分别为54.5%和47.7%，3、5年OS分别为62.7%和54.9%[13,14]。JCOG 0405与JCOG 1002研究结果均表明，对于淋巴结广泛转移或PANM的AGC患者，进行围手术期化疗并实施D2胃癌根治附加PAND术疗效堪称满意；同时也表明，DCS三药方案，由于给药剂量相对减少，其疗效并未优于CS两药方案。
鉴于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC生物学行为较差，易于发生腹膜转移，术后复发率高，预后严重不佳。JCOG 0210二期研究给予49例该两型AGC患者新辅助化疗（S-1+CDDP）2个疗程后施行根治性手术，治疗方案完成率73.5%，3年OS达24.5%[15]。在此基础上，开展的JCOG 0501是一项开放的多中心三期随机对照研究，进一步将围手术期化疗与术后辅助化疗进行比较，以期明确对于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC，应采用何种化疗策略来辅以手术治疗更为合适。JCOG 0501共入组全日本44家医院计316例患者，随机分成A组（158例），治疗方案为D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；B组（158例），给以SP方案新辅助化疗2个疗程，序贯D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；A组有效病例147例，与经过SP方案新辅助化疗的B组139患者术后病理结果比较后显示，≤pT1+pT2分别为21.1%比48.2%（P<0.0001）；pN0+pN1分别为40.1%比69.1%（P<0.0001）；p≤Ⅰ+Ⅱ期分别为17.6比50.3%（P<0.0001）；R0切除率分别为66.6%比80.6%（P=0.0045）；B组手术标本中肿瘤残留<1/3（Grade 2、3）达33.9%；提示新辅助化疗能促使原发与转移癌灶病理学显著降期；然而，经过4.5年术后随访，A组与B组患者的3年PFS均为47.7%，3年OS 则分别为62.4%与60.9%（HR=0.92，95% CI：0.68~1.24，P=0.28），生存率并未出现显著差异；两组术后的复发类型均以腹膜转移为主，分别为76.4%与80.2%；可见Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC是一类具有特殊生物学行为的癌肿，给以2个疗程SP方案新辅
助治疗，虽然可使病理学肿瘤明显降期，但并未能转为生存获益，因此，仍推荐先施行D2根治术+术后辅助化疗的模式，并应继续探讨更为有效的新辅助治疗方案[16,17]。
由韩国学者启动的PRODIGY三期研究，针对cT2/3N+M0或cT4NxM0的LAGC患者，共入组484例，旨在比较围手术期化疗（C+S+C组，238例）与术后辅助化疗（S+C组，246例）的疗效，C+S+C组予以术前3周期DOS新辅助化疗，术后8周期S-1单药化疗；S+C组仅给予术后8周期S-1单药辅助化疗组；两组疗效显示，DOS新辅助化疗方案能显著改善LAGC患者的3年和5年的无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS），两组3年PFS分别为66.3%和60.2%，5年PFS分别为60.4%和55.6% （P=0.023）；因此，DOS方案可以作为LAGC新辅助化疗的推荐方案[18]。
RESOLVE研究是中国学者牵头开展的一项大样本随机对照三期临床研究，旨在比较A组D2根治术后使用XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）（D2+XELOX），或B组D2根治术后给予SOX（奥沙利铂+S-1）（D2+SOX）与围手术期化疗的C组（SOX+D2+SOX）的疗效和安全性。2019年ESMO会议公布的研究结果显示，3组手术切除率分别为90.4%、92.7%和85.5%；但C组的R0切除率最高，达到92.88%；3组的30 d死亡率均为0.9%；C组的3年DFS为62.0%，较A组的54.8%明显改善（HR 0.79，95% CI：0.62~0.99，P=0.045）；
术后B组3年DFS为60.3%，不劣于A组的54.8%（HR 0.85，95% CI：0.67-1.07，P=0.162）；若与术后XELOX化疗相比，术后或围术期SOX化疗并未明显增加术后并发症及死亡的风险。因此，对cT4aN+M0或cT4bNxM0的LAGC患者，术前给予3周期SOX新辅助化疗，以及术后5周期SOX方案联合3周期S-1单药，较术后XELOX 辅助化疗，可显著提高R0切除率，并改善3年DFS[19]。因此，CSCO 指南（2020版）将3周期SOX新辅助化疗，术后5周期SOX、续之3周期S-1单药方案推荐为LAGC患者的围手术期治疗方案[9]。
2．围手术期放化疗：
2001年，由美国学者Macdonald等[20]总结的INT 0116临床研究结果表明，接受术后辅助放化疗组患者174例，RFS达30个月，单纯手术组206例RFS仅为19个月（P=0.001）；中位OS分别为36个月比27个月（P=0.005）；该研究奠定了欧美地区开展围手术期治疗LAGC的基础，提示对于LAGC患者施行根治性手术后，辅以放化疗较之单纯手术能显著改善患者的预后。来自美国MD Anderson癌症中心一项预试验报告，24例LAGC接受术前放化疗（氟尿嘧啶+45 Gy/5周放疗），D2根治性切除率83%，手术标本病理诊断pCR达11%，pPR达63%[21]。该癌症中心的RTOG 9904研究二期报告，对49例LAGC或食管胃结合部癌（cT2~3N0~1或cT1N1）进行新辅助放化疗，达到R0切除率77%，pCR 26%[22]。德国POET研究共入组126例局部进展期食管胃结合部腺癌患者，随机分为术前化疗组（64
例，顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸）与术前放化疗组（62例，顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸/30 Gy+），结果显示术前放化疗组pCR 和淋巴结无转移率（tumor-free lymph nodes，TFLN）分别为15.6%和64.4%，均明显高于术前化疗组的2.0%和37.7%，术前放疗可将3年OS从27.7%提高至47.4%[23]。另一项来自荷兰8所医疗中心参与的CROSS研究，共入组食管与食管胃结合部癌肿（T1N1M0、T2~3N0~1M0）患者368例，随机分为新辅助放化疗组（180例，卡铂/紫杉醇+41.4 GY/23 Fx+手术）与单纯手术组（188例）进行疗效比较；全组平均随访84.1（61.1~116.8）个月，结果显示，围手术期放化疗+手术组的R0切除率高达92%，pCR率29%，中位OS为48.6个月，明显优于单纯手术组的24个月（P=0.003）；故建议对于可切除的食管或食管胃结合部癌，应推荐新辅助放化疗后再手术的治疗策略[24]。因此，欧美学者与NCCN均推荐围手术期放化疗模式，特别强调术前放化疗联合D2手术治疗模式适应证为cⅢ期食管胃结合部癌；而对于远端LAGC，则推荐开展术前放化疗作为临床研究[25]。同步化疗方案多为紫杉醇联合氟尿嘧啶类或铂类、氟尿嘧啶类联合铂类。目前，国际多中心TOPGEAR研究（NCT 01924819）[26]、荷兰的CRITICS-Ⅱ研究（NCT02931890）[27]与我国中山大学5010多中心研究（NCT01815853）[28]正在进行中，期待未来能对LAGC围手术期及其新辅助放化疗提供更多更高级别的循证医学证据。
3．围手术期化疗联合分子靶向或免疫治疗：
胃癌系高度异质性肿瘤，组织病理学与分子病理学分类有助于了解不同亚型肿瘤的生物学行为；与此同时，针对肿瘤细胞增殖转移过程中不同的靶点或信号传导通路，一些新型分子靶向或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）相继问世；近年来，随着胃癌分子病理学对临床诊疗的导引及其新型药物的临床应用，人们已日益关注传统化疗与分子靶向或免疫药物的联合方案，用于胃癌围手术期治疗的临床研究与探索。胃癌中人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）蛋白表达水平为7.3%~22.1%[29]。此类胃癌浸润与转移倾向较高，预后较差。ToGA 研究已证实，XP/FP化疗联合抗Her-2的曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗Her-2（+）AGC，较之化疗能明显改善预后，两组的中位OS 分别为13.8个月和11.1个月（P=0.0046），其中经免疫组化Her-2（++）或FISH（+）的患者，其中位OS可提高至16.8个月[30]。其后，有学者针对Her-2阳性LAGC，探索采取化疗与曲妥珠单抗联合的围手术期治疗模式，获得了初步的成效。国内Tong等[31]报道一组45例Her-2阳性LAGC患者的回顾性研究，其中29例接受曲妥珠单抗+FLOT术前治疗（试验组），另16例术前仅予以FLOT作为对照；术前疗程结束后经影像学评估，实验组cCR和cPR分别为17.2%与55.2%，对照组分别为6.3%与37.5%；术后病理学评估显示实验组ypN0为53.8%，对照组35.7%；实验组肿瘤退缩率（tumor regression rate，TRG）较高，TRG1a和TRG1b分别为17.2%和27.6%，对照组则分别为6.3%和18.7%；但两组的2年OS分别为78.1%与73.9%，
未能显示统计学差异。作者认为，主要由于样本较小和随访时间较短，未能体现出实验组患者生存获益，仍有待进一步深入研究。阿帕替尼（apatinib）是国产的一类口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有拮抗血管内皮生长因子受体作用，在晚期胃癌的三线治疗中取得了较好的疗效[32]。Zheng等[33]开展了一项单中心单臂二期临床研究，探索性地观察了S-1/奥沙利铂（SOX）+阿帕替尼（SOXA）用于29例LAGC 术前新辅助治疗的疗效，其中28例施行D2根治性手术，R0切除率96.6%；术后病理反应率（pathologic response rate，pRR）为89.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）96.6%，切缘无残留率（margin-free resection rate，MFRR）96.6%，病理完全反应率（pathologic complete response rate，pCR）13.8%，16例患者（55.2%）病理学达到TNM降期，其中T降期率71.4%，ypN0达39.3%。作者认为，SOXA方案用于LAGC新辅助治疗安全，且具有明显的肿瘤降期率与较高的pRR，并已启动多中心的三期临床研究，以期进一步提供高级别的循证医学证据[34]。对于错配修复基因（mismatch repair，MMR）/高度微卫星不稳定性（microsatellite，MSI-H）的LAGC患者，应否给予新辅助化疗、抑或新辅助免疫治疗，尚存在争议。多数学者认为，dMMR/MSI-H的胃癌作为一种特殊的亚型，对化疗的敏感性较低，故不建议给予新辅助化疗。Zhang等[35]对6例dMMR/MSI-H的LAGC，进行XELOX+ICI联合治疗的探索，获得cPR和cSD各3例；术后5例病理达到pCR，另1例实现临床
TNM降期（cT3N0M0）。由于化疗与免疫治疗的联合方案取得了较高的pCR，故开展进一步的临床研究势在必行。
围手术期化疗联合分子靶向或免疫治疗的初步成效已引起人们极大的兴趣与关注。但到目前为止，尚无高级别临床研究证据来支持这一治疗策略，我们期盼已经启动的一系列多中心随机对照临床研究能最终阐明其中的关键问题[34,36,37,38]。
二、对LAGC围手术期治疗的展望
纵观对LAGC围手术期治疗的发展历程，绝大部分临床研究结果都表明，术前新辅助治疗有助于促使肿瘤临床或病理降期，减少术后复发率，较之单纯手术或辅以术后化疗的治疗方法，在一定程度上能改善患者的预后。但是，胃癌是具有高度异质性的恶行肿瘤，围手术期治疗存在着错综复杂的科学问题。已发表的众多临床研究报告入组对象不一，研究终点、治疗方案与根治性手术切除率各异，因此，所获结果存在一定程度分歧在所难免。所以，必须反复强调的基本原则，即是无论围手术期采取何种治疗方案，以D2胃癌根治术为标准术式，确保R0切除才是至关重要的。有关局部进展期胃癌围手术期治疗的优化方案，还有待于更多高质量的临床研究结果，尤其期待我国学者为此所提供的高水平循证医学证据。
进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势 朱正纲 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所 (发表于本刊2012年第15卷第2期第99-102页) 在我国,胃癌为主要的恶性肿瘤,虽然早期胃癌的诊断率已有所上升,但进展期胃癌仍占近90%的比例?在今后相当长的一段时期内,欲要提高胃癌的整体疗效,除应继续加大力度提高早期胃癌的诊断率外,如何通过不断探索新的综合治疗的理念与方法?切实提高进展期胃癌的疗效,将至关重要? 一?肿瘤分期(型)对外科综合治疗的影响 1. 术前分期的意义:胃癌术前分期的概念已逐渐被接受,其最重要的意义在于帮助临床医生在术前能对原发肿瘤与其侵袭?转移范围等有一明确的了解,从而指导我们是否应首选手术?选择何种手术方式?是否实施新辅助放化疗及其方案?疗效的判断和预后的评估等,以减少治疗的盲目性?传统的胃癌术前分期手段包括胃镜?钡餐X线双重对比造影检查等;近年来,内镜超声检查(EUS)?多层螺旋CT(MSCT)?磁共振成像(MRI)?正电子发射体层成像(PET)与腹腔镜超声检查(LUS)等技术的普及,使胃癌术前分期的准确性有了明显的提高,从而在技术上基本满足了临床上开展这一项目的需求[1-2]?因此,有条件的单位都应将其作为常规性工作来开展? 2. 临床病理分期演进的意义:胃癌临床病理分期是指导术后治疗与判断预后的重要指标?目前,在临床上使用的主要有国际抗癌联盟(UICC)与日本胃癌研究会(JGCA)制订的两种胃癌TNM临床病理分期法?其中,原发肿瘤的浸润深度(T)及转移淋巴结(LNs)数目是胃癌根治术后最重要的预后因子?JGCA与UICC分期法原来对LN分级曾都以淋巴结转移的解剖学范围为依据,但自第5版UICC与第14版JGCA分期法始,N分期决定因素已由淋巴结的转移范围先后更改为转移数目,使两者LN的分级基本一致[3]?第7版UICC的TNM分期同前几版相比,也有一定改动,主要表现定义为N0(无淋巴结转移)?N1(1~2枚淋巴结转移)?N2(3~6枚淋巴结转移)?N3a(7~15枚淋巴结转移)及N3b(15枚以上淋巴结转移)[4]?为明确新版UICC 的N分期相比于旧版的优势,各国学者进行了有关研究,所得结论总体认为,新版UICC或JGCA分期法中,N分期是显著的独立预后因子;相比旧版的N分期,在预后价值上更加科学和可靠;同时,对外科手术中合理的淋巴结清扫范围也更具有科学指导价值?因此,从事胃癌治疗的外科医师,必须掌握临床病理分期的演进内容与意义,使之更加规范地开展外科综合治疗工作? 3. 分子病理分型的意义:鉴于肿瘤是一类分子水平高度异质性的疾病,而传统上的临床病理分期仅能对临床治疗提供肿瘤形态学的信息,尚难以反映个体间肿瘤分子生物学的差异,故对于选择“个体化”的化疗或分子靶向治疗,仍有较大的局限性?因此,基于应用高通量芯片技术所获悉的?以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型(molecular pathological classification)已成为未来发展的关键性技术?高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多态性分析?DNA甲基化分析与基因拷贝数分析,也可以是RNA水平的基因表达谱分析?微小RNA表达谱分析与蛋白表达水平的蛋白芯片分析等?做好分子病理分型是实现胃癌个体化治疗的基础,理想的个体化治疗就是依据肿瘤个体分子信息表达的差异,选择最合适的化疗或分子靶向药物,达到最佳疗效与最小不良反应?目前,胃癌分子病理分型的研究已见于临床应用的初步报道[5-6]?有望通过高通量组学研究,提取不同亚型胃癌的特征基因,再结合大样本临床验证,从而获得有临床推广价值的胃癌分子病理分型,这一新技术无疑将是全面提升
2020 年CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展（全文） 受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。详细解读了2020版CSCO胃癌诊疗指南更新要点，详情如下。 今年指南新增了遗传筛查和管理部分 病理学诊断：分子诊断要点解析 根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代
测序（NGS）作为II级推荐。 注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。 可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。 多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。
中国美容医学2012年11月第21卷第11期(下)Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Nov.2012.Vol.21.No.11 胃癌是我国常见的恶性肿瘤，我国每年新发病例数居全世界首位。但全世界胃癌的５年生存率并不乐观，我国胃癌术后５年生存率约为４０％。国际癌症研究中心（ＩＡＲＣ）分析统计显示［１］：进展期胃癌（ＡＧＣ）占整个胃癌发病率的６０％－８０％。胃癌超过２／３的患者确诊时已失去手术切除机会，即使可行手术切除其复发率也相当高。因此，综合治疗各种手段就显得格外重要。现就ＡＧＣ的治疗状况总结如下。１新辅助治疗 １．１新辅助化疗：目前国内外一些研究显示新辅助化疗（ＮＡＣ）可以提高手术切除率，改善预后。如果患者对新辅助化疗有反应、能够降低分期，其术后３年生存率也明显提高，尤其是新辅助化疗后，能达到 Ｒ０切除者其生存优势更为明显［２］ 。但作者认为胃癌是否能从新辅助化疗中获益，目前还缺乏一个设计严谨、高质量的临床试验证实ＮＡＣ的效果。 １．２新辅助放疗：Ｆｉｏｒｉｃａ等［３］ 荟萃分析了９个试验，其中４个术前放疗试验共８３２例，对照单纯手术，得出结论认为术前放疗组比单纯手术组其５年生存率明显提高，这一结果显示术前放疗可以取得一定 效果。但作者认为： 胃癌大部分为腺癌对放疗不敏感，而且放疗仅为局部治疗，部分患者在放疗过程中可能已出现转移。 因此新辅助放疗的可行性还有待于进一步研究。１．３新辅助放化疗：Ｒｅｅｄ等［４］回顾性分析了１４９例术前接受放化疗者，结果１０４例接受了Ｒ０手术，其中６５例先接受诱导化疗再行同步放化疗，４０例接受同步放化疗，３年局部区域复发率为１３％（１４例），病理ＣＲ为２３％。我们采用上述学者的研究方法对２３例进展期胃癌患者给予同步放化疗后手术，对比同期单纯手术者，３年无复发生存 率分别为５６％和３２％（Ｐ＜０．００１）。这些研究结果初步显示胃癌患者术前放化疗可以提高疗效，明显降低局部区域复发率。 ２辅助化疗２．１单药化疗：单药５－氟尿嘧啶、顺铂、蒽环类抗生素等都曾广泛用于胃癌的治疗，综合文献资料显示有效率为１５％－３０％。近年来，新药也已广泛应用于进展期胃癌的辅助化疗中。Ａｊａｎｉ等报道以紫杉醇（ＰＴＸ）２１０ｍｇ／ｍ２或多西紫杉醇（ＤＯＣ）１００ｍｇ／ｍ２，ｉｖ，２１ｄ为一周期单药治疗进展期胃癌（ＡＧＣ），连续用药２周期后评价疗效，有效率（ＲＲ）为１７％－２４％，中位生存期（ＭＳＴ）为６．５～７．５个月。Ｋｏｉｚｕｍｉ及他的同事报道：希罗达８２８ｍｇ／ｍ２每天２次，连服３周，停药１周为１周期，共２～３个疗程，总有效率为１９．４％，中位生存期为８．１个月，疾病进展时间（ＴＴＰ）为２．８个月；几组临床ＩＩ期实验研究显示Ｓ－１３５ｍｇ／（ｍ２·天）～８０ｍｇ／（ｍ２·天）治疗进展期胃癌患者有效率为２６％－４９％；Ｌｉｎ在２０００年美国肿瘤学会年会（ＡＳＣＯ）上发表的文献报道ＣＰＴ－１１单药治疗进展期胃癌总有效率为１４％－２３％。以上几组数据显示，包括紫杉醇（ＰＴＸ）在内的新药在治疗进展期胃癌的辅助化疗中均显出特有的疗效，均有一定的生存优势。 ２．２联合化疗：联合化疗在进展期胃癌治疗中的疗效明显优于单药和最佳支持治疗（ＢＳＣ），总有效率为３０％～５０％，但至今胃癌还没有一个规范的化疗方案。２０世纪８０年代中期，以５－ＦＵ为基础的ＦＡＭ（５－ＦＵ、ＡＤＭ、ＭＭＣ）方案一度是治疗转移性胃癌的标准方案。后在此基础上设计了ＦＡＭＴＸ（５－ＦＵ、ＡＤＭ、ＭＴＸ）方案，ＷｉｌｓＪＡ等比较ＦＡＭＴＸ和ＦＡＭ的一个大型临床研究结果显示有效率（４１％ｖｓ．９％），中位生存时间为４２周ｖｓ２９周。故ＦＡＭ逐渐被淘汰。后来Ｓｃｈｉｐｐｅｒ汇总报告了６３７例应用ＦＡＭＴＸ方案，显示有效率仅为２６％；故目前ＦＡＭＴＸ方案在国内外都已经少用。铂类药物的出现，大大改善和提高了进展期胃癌治疗疗效，Ｒｏｕｇｉｅｒ等以ＦＰ（ＤＤＰ、５－ＦＵ）方案设计的一组临床ＩＩ期试验总有效率为４４％，（其中ＣＲ５％），中位生存期为９个月，不良反应可耐受。近年来，Ｌｏｒｄｉｃｋ等报道应用ＦＵＦＯＸ（ＯＸＡ、ＬＶ、５－ＦＵ），其ＲＲ为５４％（包括２例ＣＲ），ＭＳＴ为１１．４个月，作为一线治疗效果明显，毒性可以耐受，值得临床进一步应用及研究。ＥＡＰ（Ｖｐ－１６、ＡＤＭ、ＤＤＰ）方案的 研发是试图找到比含５－ＦＵ方案更有效的联合化疗来治疗进展期胃 癌。Ｋｅｌｓｅｎ等进行的随机对照研究发现ＥＡＰ方案总有效率幷不高（ＲＲ２０％，ＭＳＴ６．１个月）。目前基本放弃。ＥＬＦ（Ｖｐ－１６、ＣＦ、５－ＦＵ）是针对年龄在６５岁以上的老人或不适合用阿霉素类药物治疗的转移性胃癌病人设计的。Ｓｃｈｕｌｚｅ－Ｂｅｒｇｋａｍｅｎ等报道有效率在３１．７％－５２％，Ⅲ－Ⅳ度血液学毒性发生率﹤１０％。显示该方案比较温和，疗效尚可，不良反应轻，目前仍被广泛应用。２００１年以来有多篇文献报道ＴＣＦ（ＰＴＸ、ＤＤＰ、５－ＦＵ）方案以及加用ＬＶ方案治疗晚期胃癌有效率高达４６．２％～７０％，Ａｊａｎｉ等在一个大型随机ＩＩＩ期临床试验中比较ＤＣ （ＤＯＣ、 ＤＤＰ）和ＤＣＦ（ＤＯＣ、ＤＤＰ、５－ＦＵ）方案，报道ＲＲ分别为２６％和４３％，ＴＴＰ为５．０个月和５．９个月，ＭＳＴ为１０．５个月和９．６个月，显示了较好的疗效。形成了临床推广应用和进一步研究发展的基础。最近的研究数据显示ＣＰＴ－１１在进展期胃癌的研究中应用较为广泛，主要的联合方案有ＤＤＰ＋ＣＰＴ－１１，５－ＦＵ＋ＬＶ＋ＣＰＴ－１１，ＯＸＡ＋ＣＰＴ－１１。这些联合方案均显示出较好的临床疗效。且毒副反应可以耐受。是否有更优的方案，需要进一步研究发现。３辅助放化疗 胃癌术后局部区域复发的主要部位为：残胃、吻合口、腹腔或腹膜后淋巴结，因此术后行局部区域放疗也十分必要。２００１年美国ＩＮＴ０１１６对胃癌术后同步放化疗研究（５５６例可切除胃癌病例），结果无远处转移的ＩＩ－ＩＩＩ期胃癌术后同步放化疗组的总的生存率显著优于单纯手术组（５０％ｖｓ４１％，Ｐ＝０．０１），中位生存期分别为３６个月和２７个月，无复发生存率分别为４８％和３０％（Ｐ﹤０．００１），此研究确定了 放疗在胃癌术后的辅助治疗的地位。罗文广等［５］ 进一步研究比较胃癌术后同步放化疗和术后单纯放疗生存率的关系，结果１年生存率分别为９２．８％和８６．７％（Ｐ＞０．０５）。２年生存率分别为８５．７％和６６．７％（Ｐ﹤０．０５）。副反应可以接受。进一步说明同步放化疗比单纯放疗可以提高疗效。４预后影响因素 进展期胃癌目前已探讨出很多治疗方式，但总体５年生存率仍不乐观。李英男等对４４１例进展期胃癌术后患者进行预后多因素分析，经ＣＯＸ模型分析结果：肿瘤分期、组织类型、转移淋巴结个数、淋巴结转移率、肿瘤大小是影响胃癌预后的独立因素，其中肿瘤分期是影响胃癌预后最重要的因素。韩国Ａｈｎ等对９９９８例胃癌患者接受第７版ＴＮＭ分期，统计各期５年累计生存率，结果提示各期之间均存在统计学差异：９５．１％（ＩＡ），８８．４％（ＩＢ），８４．０％（ＩＩＡ），７１．７％（ＩＩＢ），５８．４％（ＩＩＩＡ），４１．３％（ＩＩＩＢ），２６．１％（ＩＩＩＣ）。５结语 胃癌的发生和发展是一个多因素、多阶段的综合结果。随者人们对其认识的不断加深，诊疗手段不断提高，进展期胃癌的生存率较前已有了明显提高。相信随着分子生物学的检测指标日益增多的应用于临床，对进展期胃癌的预后评估必将不断跃上新台阶，进展期胃癌的诊治状况必将得到明显的改观。 ［参考文献］ [1]Park in DM.Intemational variation [J].Oncogene ，2004，23(38)：6329-6340.[2]Persiani R,Picciocchi A ，Biondi A ，et al.T-downstaging after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric carcino-mal.Supppl Tumori,2005，4(3)：S88. [3]Fiorica F ，Cartei F ，Enea M ，et al.The impact of radiotherapy on suivival in resectable gastric carcinoma:a meta-analysis of literature data.Cancer Treat Rev,2007,33(8):729-740. [4]Reed VK,Krishnan S,Mansfield PF,et al.Incidence natual history and patterns of locoregional recurrence in gastric cancer patients treated with preoperative chemoradiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phvs,2008,71(3):741-747. [5]罗文广， 张红雁，赵于飞，等.胃癌术后同步放化疗的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2009,16（21）：1704-1706. 进展期胃癌治疗进展及预后影响因素分析 戴立群，赵素娇，冯建军，赵换敏，乔胜军，谷军旗，高立哲 （河北省临城县人民医院 河北邢台 ０５４３００） 通讯作者：赵素娇，女，１９７５年出生，本科，主治医师，临城县人民医院肿瘤内科主任。 56 DOI:10.15909/https://www.doczj.com/doc/6f2134100.html,61-1347/r.2012.16.414
2020年进展期胃癌综合治疗的进展(一)全文 序言 最新数据显示，全球每年新发胃癌病例数约100万，而中国胃癌发病率和病死率均约占全球的50%，居首位。根据近日国家癌症中心赫捷院士团队发布的“2015年中国癌症发病与死亡统计”，中国胃癌发病率和死亡率均位居第三位。2000～2015年中国癌症发病和死亡趋势分析显示，虽然中国胃癌发病和死亡均呈下降趋势，但形势仍然很严峻，中国胃癌5年生存率仍徘徊在30%左右，与同为东亚胃癌高发国家的日本、韩国相比，差距显著。究其原因是约70%的患者就诊迟，确诊时已是进展期胃癌。 近年来进展期胃癌综合治疗有了新进展，在2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）中始终贯穿胃癌综合治疗的理念和策略。目前，进展期胃癌综合治疗主要包括术前治疗（包括新辅助治疗和转化治疗）、手术、辅助化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。本文结合新版指南和近年国内外胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期可切除胃癌综合治疗的进展。 1. 进展期胃癌内涵 进展期胃癌指肿瘤浸润深度超过粘膜下层，可浸润至肌层、浆膜层，甚至穿透浆膜侵及周围组织或器官。根据影像内镜、组织病理学、分
子分型，TNM分期、外科学评估，指南将进展期胃癌分为进展期可切除胃癌(T2N1～2M0、T3N0～1M0、T4N0M0、T2N3M0、T3N2～3M0、T4aN1～3M0、T4bNanyM0，无其他不可切除因素)、进展期不可切除胃癌，包括潜在可切除胃癌(T2～4bNanyM0，有原发瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或包绕大血管；区域淋巴结固定、融合成团，或存在手术禁忌证等)、进展期人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性胃癌、进展期HER2阳性胃癌、进展期低度微卫星不稳定(MSI-L)/微卫星稳定(MSS)型胃癌、进展期高度微卫星不稳定（MSI-H）型胃癌。 可以说，进展期胃癌是涵盖于T2N1M0～4bNanyM0的胃癌总称，具有临床表现不一，异质性不同，分子分型多样，肿瘤生物学行为各异的特点，治疗效果仍不尽人意，预后不良，易复发和转移。目前在胃癌外科已经初步达成共识：单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即使扩大切除和扩大淋巴结清扫范围也仍然如此。因此，需要多学科综合治疗。 2. 进展期可切除胃癌综合治疗 2.1 新辅助化疗联合手术 外科手术是目前唯一可能治愈胃癌的方法，但对于进展期胃癌，仅行单纯手术常伴随着术后高复发风险，患者预后较差。理论上，新辅助
胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版） 摘要 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。 一、抗HER-2的靶向药物 HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通
路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 1．曲妥珠单抗（trastuzumab）： 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。
进展期胃癌的化疗新进展 【关键词】胃癌；化疗 胃癌(Gastric carcinoma)是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一,发病率10～150/10万,全球每年新发病例约93.4万人,位居所有恶性肿瘤的第4位;每年死亡约70万人,死亡率位列所有肿瘤的第2位(占10.4%)［1，2］。近年来胃癌的发病率虽有下降的趋势，但疾病的预后并无明显改变，全球范围内的五年生存率仍仅为7%～14%。尤其应引起注意的是进展期的患者占有相当大的比例。即便是早期诊断的患者，虽有超过50%的人数接受了手术治疗，但这些人当中的60%仍然会出现局部复发或远处转移［3］。进展期胃癌患者预后不佳,化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段, 在提高该类人群的生存期和生活质量上起着举足轻重的作用。本文对化疗在进展期胃癌的治疗的新进展进行综述。 1 传统化疗：单药和联合化疗 在进展期胃癌的单药治疗中，有效的制剂包括：5FU，顺铂，蒽环类药物（阿霉素及表柔比星），丝裂霉素C和依托泊苷。这些药物的单药有效率不高，仅在10%～20%之间。然而这些在20世纪60～70年代的临床试验结果仍有可能高估计了它们的疗效.由于单药治疗疗效不理想，为了提高治疗的有效率联合治疗便应运而生。在传统的联合化疗方案中，常用的治疗方案有FAM,FAMTX,ECF,ELF和FUP。在一系列二期临床研究中，它们的总有效率在20%～60%之间。然而报告的有效率却存在着早期较高而随着时间的推移和样本大小和范围的增加
而逐渐下降的趋势［4］。同时，这些方案的三期实验结果同样是无法令人满意的。这些令人难以信服的结果使得一些学者开始质疑晚期胃癌患者能否从姑息性化疗中受益。随后的三个三期临床试验打消了这种疑虑，同时也为系统性化疗在晚期胃癌患者治疗中的重要作用提供了强有力的证据。在这三个用FAM,FEMTX,ELF与最佳支持治疗相对比的独立试验中，试验组的总体生存时间（8～12m）均明显高于支持治疗组（3～5m）。后来，研究人员试图寻找出一种最佳的标准方案。然而近年的若干个对比联合化疗方案的三期试验中，并未找到一个明显优于其它的方案［4］。2000年，由Vanhoefer报告的比较FAMTX,ELF,FUP 的三期临床试验指出三种方案的总体有效率在9%～20%，同时并无任何一个方案优于其它［5］。而被给予厚望的ECF方案在随后的两个随机试验中，并无明显证据证明其优于其它。值得指出的是，这些试验为晚期胃癌的临床治疗方向起到了重要的指导作用。由于这些传统方案总体上的低有效率及相互之间并无显著差别，使得人们开始寻找新的治疗药物和方案。 2 新一代化疗药物及联合化疗方案在进展期胃癌中的应用 尽管5Fu和DDP的联合化疗方案仍被公认为晚期胃癌治疗的基本方案，初治患者其有效率为40%左右，总体生存期8个月，中位生存期10个月。而对于耐药和复发患者，该方案疗效差。因此，有待新的化疗药物和联合方案进一步提高晚期胃癌患者的疗效。目前，涌现出的新药主要包括多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康、卡培他滨、S1及三代铂类如奥沙利铂等。
胃癌发病分子机制及靶向治疗研究新进展 【摘要】目的探究胃癌发病的分子机制以及靶向治疗在胃癌中的应用。方法从2014年1月至2015年1月期间来我院就诊的胃癌患者中选81例，作为研究组，采用DCF方案与尼妥珠单抗联用，另选择同期的胃癌患者81例作为对照组，在手术后的治疗中仅采用DCF方案。经过六个疗程的治疗后，统计两组患者的治疗有效率、不良反应发生率、疾病控制率。收集治疗前后两组患者的血清，用ELISA法检测血清中CA125、CA19-9的水平。结果研究组患者的治疗有效率、疾病控制率显著高于对照组患者（P＜0.05）；针对两组患者出现的轻度肝功能损害、恶心呕吐、肌肉关节酸痛、脱发等不良反应进行统计，两组患者的不良反应发生例数与发生率没有显著性差异（P＞0.05）；治疗前，两组患者血清中的CA125、CA19-9表达水平没有显著性差异（P＞0.05），应用不同的方法进行治疗后，研究组患者的CA125、CA19-9表达水平显著的低于对照组患者（P＞0.05）。结论尼妥珠单抗这种拮抗表皮生长因子受体的靶向药物能够在胃癌的治疗中发挥一定的作用，为进一步研究发病的分子机制与开发新的靶向药物提供了理论基础。 【关键词】胃癌；发病；分子机制；靶向治疗；研究进展Advances in molecular mechanism and targeted therapy of gastric cancer [abstract] objective to explore the molecular mechanism of gastric cancer and the application of targeted therapy in gastric cancer. Methods from January 2014 to January 2015, 81 cases of gastric cancer patients admitted to our hospital were selected as the study group, using DCF regimen in combination with nituzumab, and 81 cases of gastric cancer patients in the same period as the control group. Only DCF regimen was used in the treatment after surgery. After six courses of treatment, the treatment efficiency, incidence of adverse reactions and disease control rate of patients in the two groups were calculated. Serum levels of CA125 and ca19-9 were detected by ELISA before and after treatment. Results the treatment efficiency and disease control rate of patients in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). According to the statistics of mild liver function damage, nausea and vomiting, muscle and joint pain, hair loss and other adverse
2021年局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望（全文） 摘要 在我国，每年新增的胃癌患者中，局部进展期胃癌（LAGC）占大宗。D2根治性手术及其术后辅助化疗已取得了普遍的共识，该治疗策略明显改善了LAGC患者的预后，但是术后复发率仍然较高（50%~80%），致使远期疗效难以进一步提高。围手术期治疗，特别是术前新辅助治疗（NAT）能否提高LAGC疗效，已受到越来越多的关注。NAT主要定义为术前新辅助化疗或放化疗，旨在使肿瘤临床降期，提高根治手术切除率；减灭微小转移灶，并检测自体对化疗药物的敏感性等。然而，对于LAGC患者能否从NAT中生存获益，仍存有争议并缺乏高度共识。本文回顾与分析了LAGC患者围手术期治疗的现状，特别列举了诸多高水平临床研究的结果；同时也初步探讨了围手术期化疗联合分子靶向与免疫治疗的成效。当我们继续实施NAT并期待更多高质量循证医学证据的同时，必须再次强调R0根治性手术才是治愈LAGC 患者最重要的手段。 本世纪初始，胃癌的治疗已从单一手术模式逐渐向以手术为主的综合治疗模式转变。其中，局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）围手术期治疗的临床意义受到了极大的关注。既往，在施行D2胃癌根治性手术后予以辅助性化疗已获得普遍共识。多项大
型随机对照临床研究业已证实，术后辅助化疗有助于改善患者无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）与总体生存率（overall survival，OS）[1,2,3,4]。近20年来，对于LAGC患者开展术前新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已愈来愈受到临床关注，但尚缺乏普遍的共识。NAT临床获益之处可能包括：（1）使原发癌灶或转移淋巴结缩减，达到临床降期；（2）减灭隐匿转移灶，降低术后肿瘤复发率；（3）术前患者体力及其对治疗不良反应的耐受性较好，有利于完成治疗计划；（4）能客观地反映治疗方案对肿瘤的敏感性，为后续治疗提供自体药敏参考。而存在的主要分歧则包括NAT的适应证、治疗方案选择、能否有效改善患者的长期预后等。鉴于各项研究入组病例的临床病理分期不一，手术清扫淋巴结范围不同，治疗方案各异，由此呈现的开展NAT的疗效结果差异较大，从而产生的争议较多。本文就NAT在LAGC综合治疗中的现状进行评述。旨在探索NAT 的合理指征，以求进一步提高LAGC的临床疗效。 一、LAGC围手术期治疗模式 针对LAGC患者的围手术期治疗，呈多元化模式，主要有三类。 1．围手术期化疗： 2006年，英国学者Cunningham等[5]发表的MAGIC随机对照的三期临床研究结果显示，术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）能显著提高R0切除率、肿瘤降期率和5年
2020胃癌治疗进展盘点（全文） 2020年已接近尾声，又到了回顾、总结和展望的季节。2020年，围术期和晚期胃癌治疗领域均有一定的进展和突破，包括手术治疗、靶向治疗及免疫治疗。有些临床研究的阳性结果改写了指南，而阴性结果带给我们的则是对未来的思考。总的来说，2020年胃癌的治疗取得了一些进展，其临床治疗更加精准，但仍有些难点尚未突破。同时，转化研究如火如荼的开展让我们看到了新希望。本文将对过去一年胃癌治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。 01胃癌围术期治疗进展 1.1 手术方式选择CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为 2.9%∶ 3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。 基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安
全替代方案应用于临床。但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。 1.2 围术期胃癌治疗研究进展十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。 2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸钙200 mg/m2；5-氟尿嘧啶2600 mg/m2，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遗憾的是，由于JACOB 试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。此外，“双
手术治疗进展期胃癌的规范 进展期胃癌的手术的主要目的是要求达到R0切除，以尽可能延长病人的生存期。在胃癌手术中，淋巴清扫占有重要地位，一是因为在实体肿瘤中，胃癌的淋巴转移较多，血行转移较少；另外，淋巴转移复发也是影响胃癌病人生存的重要因素。在淋巴清扫范围方面，东西方一直存在争论，欧美国家主张行D1清扫，而亚洲国家则强调更广泛的清扫。争论主要是因为西方认为D2 及以上清扫术后并发症和死亡率明显高于D1清扫术，而没有证据表明D2清扫能增加胃癌病人的远期生存率；而在日本等东方国家则认为扩大清扫能提高生存率且能很好地控制并发症，且大多也是基于大量的回顾性分析得出的结论。1999年，荷兰人报道了一多中心随机对照的研究结果，结论认为D2手术与D1手术的5年生存率无明显差异，而D2 手术的术后并发症较高，但对于UICC分期的Ⅱ期和Ⅲa期病人，D2清扫与D1清扫存在差异。目前在亚洲国家已将D2 清扫作为可行R0切除胃癌病人的常规手术，并且也渐被西方学者认可，作为Ⅰb期、Ⅱ期、Ⅲa及部分Ⅲb 期胃癌病人的推荐标准术式。对于N3和T4N2的Ⅳ期病人，D3清扫可作为手术的适当选择，但由于手术操作复杂、并发症发生率和死亡率高，D3手术只能在少数研究中心进行，应不作为常规推荐手术。对于进展期胃癌，现正趋于认同将胃癌的D2 淋巴清扫术作为胃癌的标准根治术。 D2淋巴清扫术应在横结肠系膜前叶至胰包膜的囊外进行，切除横结肠系膜前叶、大网膜、胰包膜肝胃韧带，彻底清除1、2 站淋巴结，在根部结扎所涉血管。值得注意的是目前在D2清扫中强调第12组淋巴结的清扫，即肝十二指肠韧带的脉络化，特别是对胃下部癌，第12 组淋巴结的清扫可减少残留和增加十二指肠切除的安全。很多学者建议将12组淋巴结清扫纳入D2标准根治术；而在日本胃癌规约中，12a 淋巴清扫已被列入除了单纯胃上部癌外的胃癌D2 清扫常规。 以前胃上部癌的D2手术常倡导脾切除术，现在主张对Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲa 期胃癌应尽量保脾，除非肿瘤侵犯脾或脾门。除了因脾切除增加术
25 首都医药 2014年3月（下） 摘要：目的 针对胃癌的发病特点、诊治现状和发展趋势等综合治疗进行综述，查阅国内外相关的文献资料或是研究试验、总结新技术及新型药物情况，综合分析目前对进展期胃癌的综合治疗情况，为临床治疗提供参考依据。方法 笔者结合相关文献、国内外关于进展期胃癌综合治疗的新技术及新型药物的相关资料，对胃癌发病特点、诊治现状和发展趋势等综合治疗进行综述。结果 胃癌综合治疗仍然是医生追求的治疗策略。尽管迄今有关胃癌新辅助化疗、靶向治疗的前瞻性随机对照临床试验报道有限，但新辅助化疗对患者益处是不容忽视的，因此这种模式已经逐渐被NCCN治疗指南推荐在临床中应用。而新型的化疗及靶向药物的出现、腹腔镜和功能影像新型技术的应用及推广、肿瘤分子生物学的研究进展等均会为胃癌综合治疗研究提供新的契机。以胃癌新辅助化疗为例，继续进行一些高质量的临床研究、准确评估治疗前风险、选择最有可能从新辅助化疗中获益的患者以及在术前有限的时间内，应用现有高效低毒的新型药物来进一步提高新辅助化疗的疗效，将是今后胃癌研究的主要方向。结论 我国在应用新技术、新型药物治疗胃癌领域尚处于起步阶段，因此充分利用病例资源优势，开展规范的前瞻性随机对照研究，借鉴基础研究的成果，积极探索术前分期手段和分子水平预测，是改善胃癌疗效的前提和保证。 关键词：进展期胃癌；综合治疗；分析中图分类号：R735.2 文献标识码：A 文章编号：1005-8257（2014）03-0025-03 胃癌是严重威胁我国人民身体健康的 中国人民解放军总医院（100853）李涛Δ 梁美霞 冯道夫 李婷 陈凛 进展期胃癌综合治疗分析 恶性肿瘤性疾病，高发病率和高死亡率是本病的主要特点。根治性、规范化外科手术已经达到前所未有的高度，但仍无法显著提高胃癌患者5年生存率。近年来，新辅助化疗、靶向治疗等新型治疗方法为改善患者预后带来了希望，但依然面临着化疗药物敏感性差、特异性不高的问题。如何实现个体化综合治疗将是胃癌患者未来临床诊治面临的重要课题。本文将就胃癌发病特点、诊治现状和发展趋势等综合治疗进行综述。1 胃癌的流行病学 胃癌是当今世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居恶性肿瘤第二位[1]。据统计，我国每年新发胃癌患者病例约38万，占世界胃癌新发病例40%；死亡病例16万，居我国癌症死亡第一位。从病变部位观察，我国胃癌仍然主要集中于胃窦癌和胃体癌，胃食管结合部癌呈现逐渐增多的趋势。从发病年龄分析，具有年轻化趋势，年轻人胃癌发病率逐渐上升。从性别进行区别，男性患者多于女性，年轻患者中女性患者居多。我国胃癌患者现状呈现“三高三低”的特点，即发病率、转移率、死亡率高；早诊率、 根治性切除率、5年生存率低。2 我国胃癌患者诊治特点 2.1 早期胃癌诊断率 胃癌由于早期症状不典型，早期诊断比较困难。我国有超过90%的患者在就诊时已处于进展期，早期胃癌患者不足10%。胃癌诊断依赖于胃镜检查，但由于多种原因，胃镜检查并没有作为常规检查项目，以致于许多患者未能及早发现。 2.2 我国进展期胃癌患者的预后差 与日本相比，我国胃癌患者预后较差。主要原 因在于日本胃癌患者就诊时肿瘤分期较 早，II期和IIIa期患者占大多数，而我国胃癌患者就诊时分期较晚，II期到IV期患者占胃癌总数70%～80%。2009年日本资料显示胃癌切除率为91.9%，5年生存率超过50%，而我国胃癌总体生存率约30%，显示出两国胃癌患者预后的差异。 2.3 D 2手术是进展期胃癌标准术式 胃癌根治性切除是指彻底切除原发病灶、所属区域淋巴结及侵犯组织，做到无癌残留。对于部分早期胃癌（Ia）可以进行内镜下黏膜内癌切除。但对于Ib以上的胃癌则需要进行外科手术。2010年Lancet杂志发表了著名的荷兰Dutch实验结果证实进展期胃癌行D 2淋巴结清扫相比较D 1手术后能够降低局部复发率，显著降低由胃癌本身引起的死亡率。长期以来，东西方学者对于D 1、D 2手术更好的争论将结束，并达成统一意见，D 2手术是进展期胃癌的标准术式[2]。D 2手术要求足够的切缘（我国要求切缘至少＞5cm）和标准的淋巴结清扫（日本标准），清扫数目不得少于15个。 2.4 辅助化疗仍然是我国胃癌患者术后的主要治疗方法 自1968年以来，有超过30余项随机对照研究及10个以上Meta分析进展期胃癌患者术后究竟是否需要行辅助化疗，至今未能行形成术后辅助治疗标准方案，且仍存较多争议。随着新型化疗药物的不断出现，许多II期临床研究显示对于肿瘤分期T 2以上的胃癌患者行术后辅助化疗能够提高患者生存时间。最著名的是《新英格兰杂志》报道了日本ACT-GC研究结果显示，胃癌患者术后行S-1辅助化疗显着提高了3年生存率，降低复发率[3]。基于多个RCT研究结果和Meta分析结果，目前正逐步趋向共识的是对于进展期胃癌患者根治切除术后行辅助化疗是有益的，能够提高5年生存率[4]。但是不能否认的是 综 述 Δ 通讯作者：litbj301@https://www.doczj.com/doc/6f2134100.html,
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/6f2134100.html, 胃癌腹膜转移治疗的研究进展 作者：韩博涵吕慧芳陈小兵 来源：《中国医药导报》2020年第04期 [摘要] 胃癌腹膜转移发病率高，生存期短，是晚期胃癌死亡的主要原因之一。尽管胃癌腹膜转移的诊疗措施在不断进步，但胃癌腹膜转移患者的预后仍较差。有效预防胃癌腹膜转移的发生与胃癌腹膜转移的治疗同等重要。腹膜转移高危人群给予预防性腹腔热灌注化疗、术中腹腔灌注化疗、术后早期腹腔化疗及术后辅助化疗，可改善患者的预后。胃癌腹膜转移的治疗以全身化疗为主，可联合多种治疗手段，包括腹腔灌注化疗、靶向治疗及免疫治疗等，特别是转化治疗可明显改善胃癌腹膜转移患者的预后，但转化治疗人群的选择、方案的选择及转化的时机仍是目前的重点和难点。本文将对近年来胃癌腹膜转移治疗的研究现状进行概述，从而为临床实践提供一定的参考。 [关键词] 胃癌;腹膜转移;预防;治疗 [中图分类号] R735.2; ; ; ; ; [文献标识码] A; ; ; ; ; [文章编号] 1673-7210（2020）02（a）-0028-05 [Abstract] Peritoneal metastasis of gastric cancer has high incidence and short survival time，which is one of the main causes of death in advanced gastric cancer. In spite of several advances have been made in diagnosis and treatment， the prognosis of patients with peritoneal metastasis is still lower. Effective preventive measures are as important as treatment of peritoneal metastasis. Hyperthemic intraperitoneal perfusion chemotherapy， extensive intraoperative peritoneal lavage，early postoperative intraperitoneal chemotherapy and postoperative adjuvant chemotherapy can improve the prognosis of patients with peritoneal metastasis in high-risk groups. The systemic chemotherapy is the main treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer， which can be combined with a variety of treatment methods， including intraperitoneal chemotherapy， targeted therapy and immunotherapy. In particular， the conversion therapy can significantly improve the prognosis of gastric cancer patients with peritoneal metastasis. However， the selection of the groups， the regimens and the timing of the conversion therapy are still the current focus and difficulty. This article summarizes the research status of treatment for peritoneal metastasis of gastric cancer in recent years， thus providing some references for the clinical practice. [Key words] Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Prevention; Treatment 胃癌是全球第五大惡性肿瘤，也是全球第三大癌症相关死亡原因，对人类的健康造成了严重的威胁。在我国，胃癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第三位及第二位。胃癌的转移是造成胃癌高死亡率的主要原因，其中，腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移方式，占40%～63%。胃癌腹膜转移患者的中位生存期仅有4个月，是造成胃癌高死亡率的重要原因之一[1]。