总字数：19,361 图：5 表：0 第七章细胞信号转导异常与疾病 第一节细胞信号转导系统概述 一、受体介导的细胞信号转导通路 二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 第二节信号转导异常发生的环节和机制 一、细胞外信号发放异常 二、受体或受体后信号转导异常 第三节与信号转导异常有关的疾病举例 一、胰岛素抵抗性糖尿病 二、肿瘤 三、心肌肥厚和心衰
第七章细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导系统(signal transduction system或cell signaling system)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。 一、受体介导的细胞信号转导通路 细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。 化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺素、细胞
细胞受体类型、特点 及重要的细胞信号转导途径 学院：动物科学技术学院 专业：动物遗传育种与繁殖 姓名：李波
学号：2015050509
目录 1、细胞受体类型及特点 (4) 1.1离子通道型受体 (4) 1.2 G蛋白耦联型受体 (4) 1.3 酶耦联型受体 (5) 2、重要的细胞信号转导途径 (5) 2.1细胞内受体介导的信号传递 (5) 2.2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 (6) 2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 (7) 2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 (7) 2.2.3 激活磷脂酶C、以lP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通 路 (8) 2.2 酶联受体介导的信号转导 (9) 2.2.1 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 (10) 2.2.2 P13K-PKB(Akt)信号通路 (10) 2.2.3 TGF-p—Smad信号通 (11) 2.2.4 JAK—STAT信号通路 (12)
1、细胞受体类型及特点 受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体问的作用具有3个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体(cell surface receptor)。细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾体类激素受体。细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体(ion—channel—linked receptor)；②G蛋白耦联型受体(G—protein —linked receptor)；③酶耦联的受体(enzyme—linked recep—tor)。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，借此使信号逐级传送和放大。 1.1离子通道型受体 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(1igand—gated channel)，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道。 1.2 G蛋白耦联型受体 三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP—binding regulatory protein)简称G蛋白，位于质膜胞质侧，由a、p、-／三个亚基组成，a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当a亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，“亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP 水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强。RGS也属于GAP(GTPase activating protein)。 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6)，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内
第七章细胞信号转导异常与疾病 一.选择题 (一).A型题 1．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是不正确的？ A．不同的信号转导通路之间具有相互联系作用 B．细胞受体分为膜受体和核受体 C．酪氨酸蛋白激酶型受体属于核受体 D．细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的E．细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶 2．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是错误的？ A．机体所有生命活动都是在细胞信号转导和调控下进行的 B．细胞通过受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统的转换而影响生物学功能 C．不溶性信息分子需要与膜表面的特殊受体相结合，才能启动细胞信号转导过程 D．脂溶性信息分子需与胞外或核内受体结合，启动细胞信号转导过程 E．G蛋白介导的细胞信号转导途径中，其配体以生长因子为代表 3．有关G蛋白叙述哪项是不正确的？ A．G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 B．G蛋白是由αβγ亚单位组成的异三聚体 C．Gα上的GTP被GDP取代,这是G蛋白激活的关键步骤 D．小分子G蛋白只具有G蛋白α亚基的功能 E．G蛋白偶联受体由单一肽链7次穿越细胞膜
4．信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是 A．通过G蛋白调节B．通过可逆性磷酸化调节C．通过配体调节 D．通过受体数量调节E．通过受体亲和力调节 5．迄今发现的最大受体超家族是 A．GPCR超家族B．细胞因子受体超家族C．酪氨酸蛋白激酶型受体家族 D．离子通道型受体家族E．PSTK型受体家族 6．调节细胞增殖与肥大最主要的途径是 A. DG-蛋白激酶C途径 B. 受体酪氨酸蛋白激酶途径 C. 腺苷酸环化酶途径 D. 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 E. 鸟氨酸环化酶途径 7．下列关于PI-3K-PKB通路的叙述错误的是 A．活化的PI-3K产物可激活磷脂酰肌醇依赖性激酶PKD1 B．在胰岛素调节糖代谢中发挥重要作用 C．在PI-3K-PKB通路中有PLCγ的激活 D．可促进细胞存活和抗凋亡 E．可参与调节细胞的变形和运动 8．下列关于信号转导异常原因的叙述哪项是不正确的？ A．通过Toll样受体家族成员激活细胞内信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用 B．体内某些信号转导成分是致癌物作用的靶点 C．TSHR的失活性突变可造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺功能减退 D．常染色体显性遗传的甲亢患者常常伴有TSHR的失活性突变 E．自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种自身受体的抗体所致
第七章细胞信号转导异常与疾病 一、单选题 1.下列哪项不属于典型的膜受体 ( ) A.乙酰胆碱受体 B.异丙肾上腺素受体 C.胰岛素受体 D.γ干扰素受体 E.糖皮质激素受体 2.介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( ) A.离子通道受体 B.G蛋白偶联受体 C.受体酪氨酸蛋白激酶 D.核受体 E.细胞粘附受体 3.核受体本质是配体激活的 ( ) A.丝/苏氨酸蛋白激酶 B.酪氨酸蛋白激酶 C.离子通道受体 D.转录因子 E.效应器 4.信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( ) A.DNA的甲基化 B.蛋白质的糖基化 C.DNA的乙酰化 D.蛋白质可逆的磷酸化 E.蛋白质的磷酸化 5.激素抵抗综合征是由于 ( ) A.激素合成减少 B.激素降解过多 C.靶细胞对激素反应性降低 D.靶细胞对激素反应性过高 E.以上都不是 6.毒性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 ( ) A.促甲状腺素分泌减少 B.促甲状腺素受体下调或减敏 C.Gs含量减少 D.促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体的作用 E.TSH受体阻断性抗体的作用 7.霍乱毒素对G蛋白的作用是 ( ) A.促进Gs与受体结合 B.刺激Gs生成 C.使Gs的GTP酶活性增高
D.使Gs的GTP酶活性抑制或丧失 E.抑制Gi与受体结合 8.下列哪项不是激活NF- KB的因素 ( ) A.TNF B.病毒 C.糖皮质激素 D.活性氧 E.内毒素 9.肿瘤中小G蛋白Ras最常见的突变可导致 ( ) A.Ras的表达减少 B.Ras的失活 C.Ras与GDP解离障碍 D.Ras自身的GTP酶活性降低 E.Ras激活ERK通路的能力降低 10.家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( ) A.腺垂体合成和分泌ADH减少 B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C.基因突变使ADH受体介导的信号转导障碍 D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少 E.肾小管上皮细胞上的水通道增多 11.肿瘤的细胞信号转导异常有 ( ) A.生长因子分泌过多 B.生长因子受体过度激活 C.Ras持续激活 D.抑制细胞增殖的信号减弱 E.以上都是 12.死亡受体（如I型TNFa受体）介导细胞凋亡主要通过激活 ( ) A.蛋白激酶A（PKA） B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶 C.蛋白激酶C（PKC） D.NF-kB E.caspases 二、问答题 1.简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。 2.试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。 3.何谓自身免疫性受体病，举例说明受体自身抗体的种类和作用。 4.试述激素抵抗综合征的发生机制。 5.信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？ 6.简述糖皮质激素的抗炎机制。 7.试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。 8.简述受体调节的类型和生理病理意义。 9.试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作 用。 10.以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。
第九章细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP 水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。
第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子： * 有神经递质、蛋白激素、生长因子等 * 它们不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体，传递信号 使靶细胞产生效应 膜表面受体主要有三类（图8-7）： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor） 存在于可兴奋细胞 ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor） ③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor） 后2类存在于大多数细胞 在信号转导的早期 表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级传送和放大。
图8-7 膜表面受体主要有3类 一、离子通道型受体 离子通道型受体（图8-8）： * 离子通道的受体 即，配体门通道（ligand-gated channel） * 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质 * 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象
离子通道，开启or关闭 改变质膜的离子通透性 瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号 继而改变突触后细胞的兴奋性 * 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜 位于质网上的受体，一般6次跨膜 * 离子通道型受体分为 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体 * 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合 使通道处于开放构象 但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂 在几十毫微秒，又回到关闭状态 然后，乙酰胆碱与受体解离 受体恢复到初始状态 做好重新接受配体的准备
图8-8 离子通道型受体 synaptic cleft：突触间隙 图8-9 乙酰胆碱受体结构模型
. 第九章细胞间通讯与信号转导 第一节细胞通讯 一．信号转导：针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程。 二．细胞间联络的三种方式： （一）细胞间隙连接：是细胞间的直接通讯方式。 相邻细胞间存在着连接蛋白构成的管道结构——连接子。 生物学意义：相邻的可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆的促进。 相邻细胞对外界信号的协同反应。 （二）膜表面分子接触通讯细胞质膜的外表面存在的蛋白质或糖蛋白、蛋白聚糖分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性的相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。 例如：T淋巴细胞和B淋巴细胞的相互作用。 黏附分子的相互作用。 黏附分子：细胞表面的整合蛋白、钙粘蛋白和免疫球蛋白超家族等分子都可以通过其蛋白质或糖链部分与另一细胞的同类或不同类分子相互识别并结合，使得两个细胞黏附在一起，因此将这些分子称为黏附分子。 （三）化学信号介导的通讯 多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞所分泌的化学物质，如蛋白质或小分子有机化合物所完成的。这些分子称为化学信号。他们作用于周围或距离较远的其他种类细胞（靶分子），调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。 是间接的细胞通讯，是细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号介质进行调控。 第二节细胞信号转导机制概述 外源信号---受体---细胞内多种生物分子的浓度、活性、位置变化---细胞应答反应。 一．信号必须经由受体发挥作用 二．信号转导分子负责信号在细胞内的传递和转换 （一）第二信使：细胞的信号转导过程是由一个复杂的网络系统完成的。这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和一些小分子活性物质，其中的蛋白质分子常被称为信号转导分子，小分子活性物质常被称为第二信使。 （二）蛋白激酶与蛋白磷酸酶是蛋白质活性的开关系统 蛋白质的磷酸化修饰是体内蛋白质类物质活性快速调节的重要方式之一。 蛋白激酶（PK）催化A TP分子中的r-磷酸基团转移至蛋白质分子中的羟基的反应。 蛋白质分子中可以发生磷酸化的羟基主要为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸羟基，据此可以将蛋白激酶分为酪氨酸蛋白激酶和丝、苏氨酸蛋白激酶两大类。 蛋白磷酸酯酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。 （三）G蛋白的GTP/GDP开关作用 GTP结合蛋白又称鸟苷酸结合蛋白，亦称G蛋白。是一类重要的信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中，G蛋白起到开关的作用。当其结合的核苷酸为GTP时，即成为活化形式，可作用于下游分子使相应的信号转导途径开放，而当其结合的GTP水解成为GDP
第八章细胞信号转导 名词解释 1、蛋白激酶protein kinase 将磷酸基团转移到其他蛋白质上的酶，通常对其他蛋白质的活性具有调节作用。 2、蛋白激酶C protein kinase C 一类多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可磷酸化多种不同的蛋白质底物。 3、第二信使second messenger 第一信使分子（激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，在细胞内产生或释放到细胞内的小分子物质，如cAMP，IP3，钙离子等，有助于信号向胞内进行传递。 4、分子开关molecular switch 细胞信号转导过程中，通过结合GTP与水解GTP，或者通过蛋白质磷酸化与去磷酸化而开启或关闭蛋白质的活性。 5、磷脂酶C phospholipid C 催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油(DAG)两个第二信使分子。 6、门控通道gated channel 一种离子通道，通过构象改变使溶液中的离子通过或阻止通过。依据引发构象改变的机制的不同，门控通道包括电位门通道和配体门通道两类。 7、神经递质neurotransmitter 突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。 8、神经生长因子nerves growth factor，NGF 神经元存活所必需的细胞因子 9、受体receptor 任何能与特定信号分子结合的膜蛋白分子，通常导致细胞摄取反应或细胞信号转导。10、受体介导的胞吞作用receptor mediated endocytosis 通过网格蛋白有被小泡从胞外基质摄取特定大分子的途径。被转运的大分子物质与细胞表面互补性的受体结合，形成受体-配体复合物并引发细胞质膜局部内化作用，然后小窝脱离质膜形成有被小泡而将物质吞入细胞内。 11、受体酪氨酸激酶receptor tyrosine kinase，RTK 能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体。主要参与细胞生长和分化的调控。 12、调节型分泌regulated secretion 细胞中已合成的分泌物质先储存在细胞质周边的分泌泡中，在受到适宜的信号刺激后，才与质膜融合将内容物分泌到细胞表面。 13、细胞通讯cell communication 信号细胞发出的信息传递到靶细胞并与受体相互作用，引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。 14、细胞信号传递cell signaling 通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递到细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异性生物学效应的过程。 15、信号转导signal transduction 细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。 16、组成型分泌constitutivesecretion
细胞的跨膜信号转导 1、跨膜信号转导或跨膜信号传递的共性 各种外界信号(物理、生物、化学等信号) ↓ 膜蛋白构型变化 ↓ 信号传递到膜内 ↓ 靶细胞功能变化(如电变化) ２、跨膜信号转导的方式有3种:①离子通道介导 ②G蛋白耦联介导 ③酶耦联受体介导 3、受体 定义:能与激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并引起其功能的改变的生物大分子 分类:部位——胞膜、胞浆、胞核受体 配基——胆碱能、肾上腺素能、多巴胺能受体 结构——离子通道、Ｇ蛋白、酶、转录调控受体 特征: ①高度特异性 ②饱与性 ③竞争抑制 ④亲与力 ⑤可逆性 ⑥高效性 功能:①识别与结合 ②传递信息 一、由离子通道介导的跨膜信号传导 (一)、化学门控通道——配体门控通道 定义:当膜外特定的化学信号(配体)与膜上的受体结合后通道就开放,因而称为化学门控通道或配体门控通道,也称为通道型受体 分布:神经元突触后膜,肌细胞终板膜受体—化学信号结合位点-促离子型受体 转到途径: 化学信号膜通道蛋白 ↘↙ 通道蛋白变构 ↓ 通道开放 ↓ 离子异化扩散 ↓ 完成跨膜信号传导 ↓ 产生效应
(二)、电压门控通道 分布在除突触后膜与终板膜以外的细胞膜 (三)、机械门控通道 定义:感受机械刺激引发细胞功能改变的通道结构 二、由G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导 1、G蛋白耦联受体就是一种与细胞内侧Ｇ蛋白的激活有关的独立受体蛋白质分子 2、G蛋白就是鸟苷酸结合蛋白:G蛋白未被激活时,她与一个分子的GDP结合,G蛋白的 激活很短暂 3、G蛋白效应器,:催化生成第二信使的酶与离子通道 ４、蛋白激酶:丝氨酸∕苏氨酸激酶可就是底物蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化, 包括:蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C 5、几条主要跨膜信号转导途径 ①受体－G蛋白－AC信号转导途径 Gs ＡTP→cＡＭP↑ ﹢↗↘﹢﹢↗↘ 配体+受体Ａ C PKA ﹢↘↗﹣﹣↘↗ GｉＡTP→ｃAMＰ↑ ②受体-Ｇ蛋白－ＰＬＣ信号转导途径 IP3+IP３受体→内质网或肌浆网释放Ga+ ＰLC ↗ PIL2→→→ Gｉ﹨Gp↘ DG→→受体
第七章细胞信号转导异常与疾病 【参考答案】 一、单选题 1.E 2. B 3. D 4. D 5. C 6. D 7. D 8. C 9.D 10.C 11. E 12.E 二、问答题 1. 细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。受体接受细胞信号后，能激活细胞内的信号转导通路，通过对靶蛋白的作用，调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。不同的信号转导通路间具有相互联系和作用，形成复杂的网络。信号转导的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。 2. 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤早期的信号转导异常与肿瘤细胞的高增殖、低分化、凋亡减弱有关。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的信号转导异常，导致肿瘤细胞具有转移性。其中可引发肿瘤过度增殖的信号转导异常为：①促细胞增殖的信号转导通路过强，如自分泌或旁分泌的生长因子产生增多、某些生长因子受体过度表达或受体组成型激活、细胞内的信号转导成分如小G蛋白Ras的突变导致Ras自身GTP酶活性下降等； ②抑制细胞增殖的信号转导过弱等，如TGF 信号转导障碍，结果导致肿瘤增殖失控。 3. 自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种受体的自身抗体所致。 抗受体抗体分为刺激型和阻断型。刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如刺激性促甲状腺激素（TSH）受体抗体与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合后，能模拟TSH的作用，导致甲状腺素持续升高从而引起自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves病）。 阻断型抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。如阻断型TSH受体抗体能阻断TSH对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退（桥本病）。在重症肌无力患者体内也发现有阻断性的抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体。 4. 激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化，临床出现相应激素的作用减弱的症状和体征。其发生机制比较复杂，可由于受体数量减少、受体功能缺陷、受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），使靶细胞对相应激素的敏感性降低或丧失。属于这类疾病的有雄激素抵抗征，胰岛素抵抗性糖尿病等。 5．细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生，如基因突变所致的LDL受体质和量的改变能引起家族性高胆固醇血症；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展，如高血压导致的信号转导异常与高血压心肌肥厚的发生有关。某些信号转导
细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜 上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP 2分解成IP 3 和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号， 两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP 3 -Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应 答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。 受体酪氨酸激酶（RTK）：能将自身或者胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体，主要参与细胞生长和分化的调控。 细胞膜表面受体主要有三类，即离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体和酶联受体。 信号分子也统称为配体，可分为疏水性信号分子、亲水性信号分子和气体性信号分子。 由G蛋白介导的信号通路主要包括 cAMP-PKA信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。 Ras蛋白在RTK介导的信号通路中起着关键作用，具有GTPase活性，当结合GTP时为活化状态，当结合GDP时为失活状态。（GTP酶活性） G蛋白由三个亚基组成，β和γ亚基以异二聚体的形式存在，G α 亚基本身具有GTPase活性，是 分子开关蛋白。当配体与受体结合，三聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换，游离的G α - GTP处于活化的开启状态，当G α-GTP水解形成G α -GDP时，则处于失活的关闭状态。 细胞转导系统的的主要特性：特异性、放大效应、网络化与反馈调节、整合作用。
细胞信号转导与疾病 一、基本要求 1．掌握细胞信号转导得概念 2．熟悉细胞信号转导不同环节得异常与疾病得关系 3．了解细胞信号转导异常性疾病防治得病理生理基础 二、知识点纲要 (一)细胞信号转导得概念 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子得刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能得过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性)必须首先与胞膜受体结合,启动细胞内信号转导得级联反应,将细胞外得信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内,与胞浆或核内受体结合,通过改变靶基因得转录活性，诱发细胞特定得应答反应。(二）细胞信号转导得主要途径 1。G蛋白介导得信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合．由α、β与γ亚基组成得异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小Ｇ蛋白只具有Ｇ蛋白α亚基得功能,参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白,有以下几种途经:（1）腺苷酸环化酶途径通过激活Ｇ蛋白不同亚型,增加或抑制腺苷酸环化酶(ＡC)活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶Ａ（PKＡ）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能.（2) 磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(ＰLＣ),催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(IP3）与甘油二酯(DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存得Ca２＋释放。Ｃａ2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2＋与钙调蛋白结合,激活Cａ2+／钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶,产生多种生物学效应。DG与Ca２+能协调活化蛋白激酶C(PKC）。 2。受体酪氨酸蛋白激酶(RTPＫ)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族得共同特征就是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（ＴＰK）得活性,配体主要为生长因子。ＲTＰK途径与细胞增殖肥大与肿瘤得发生关系密切。配体与受体胞外区结合后,受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK得下游信号转导通过多种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶得级联激活：(1)激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPＫ）,(2)激活蛋白激酶C （ＰKＣ),(3)激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K）,从而引发相应得生物学效应。 ３．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径得共同特征就是受体本身不具有TPK活性，配体主要就是激素与细胞因子。其调节机制差别很大．如配体与受体结合使受体二聚化后,可通过G蛋白介导激活PLＣ—β或与胞浆内磷酸化得ＴPK结合激活PＬC—γ,进而引发细胞信号转导级联反应. 4。受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮(NO）与一氧化碳(CO）可激活鸟苷酸环化酶(GＣ),增加cGMP生成,cＧＭＰ激活蛋白激酶G（ＰKＧ),磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 5.核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都就是配体调控得转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构与功能分为类固醇激素受体家族与甲状腺素受体家族。类固醇激素受体(雌激素受体除外)位于胞浆，与热休克蛋白(HＳP)结合存在，处于非活化状态。配体与受体得结合使ＨSP与受体解离,暴露DNA结合区.激活得受体二聚化并移入核内,与DNA上得激素反应元件(ＨRＥ)相结合或其她转录因子相互作用,增强或抑制基因得转录.甲状腺素类受体位于核内，不与ＨSP结合，配体与受体结合后,激活受体并以HRＥ调节基因转录． (三）细胞信号转导异常与疾病 1。信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少,体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等,均可导致胰岛素得相对或绝对不足,引起高血糖． 2.受体信号转导异常指受体得数量、结构或调节功能改变,使其不能正确介导信息分子
第二节膜表面受体介导的信号转导 亲水性化学信号分子： * 有神经递质、蛋白激素、生长因子等 * 它们不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体，传递信号 使靶细胞产生效应 膜表面受体主要有三类（图8-7）： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor） 存在于可兴奋细胞 ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）
③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor） 后2类存在于大多数细胞 在信号转导的早期 表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级传送和放大。 图8-7 膜表面受体主要有3类一、离子通道型受体
离子通道型受体（图8-8）： * 离子通道的受体 即，配体门通道（ligand-gated channel） * 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞 其信号分子为神经递质 * 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象 离子通道，开启or关闭 改变质膜的离子通透性 瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号 继而改变突触后细胞的兴奋性 * 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜 位于内质网上的受体，一般6次跨膜 * 离子通道型受体分为 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体 * 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合 使通道处于开放构象 但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂 在几十毫微秒内，又回到关闭状态
然后，乙酰胆碱与受体解离 受体恢复到初始状态 做好重新接受配体的准备 图8-8 离子通道型受体 synaptic cleft：突触间隙
细胞生物学章节习题-第九章 一、选择题 1、动物细胞内引起储存Ca2+释放的第二信使分子是（ A ）。 A. IP3 B. DAG C. cAMP D. cGMP 2、一氧化氮的受体是（B ）。 A. G蛋白偶联受体 B. 鸟苷酸环化酶 C. 腺苷酸环化酶 D. 受体酪氨酸激酶 3、表皮生长因子（EGF）的穿膜信号转导是通过（A ）实现的。 A. 活化酪氨酸激酶 B. 活化酪氨酸磷酸酶 C. cAMP调节途径 D. cGMP途径 4、有关cAMP信号通过，下列说法错误的是（B）。 A. 被激活的蛋白激酶A的催化亚基转为进入细胞核，使基因调控蛋白磷酸化 B. 结合GTP的α亚基具有活性，而βγ亚基复合物没有活性 C. βγ亚基复合物与游离的Gs的α亚基结合，可使Gs的α亚基失活 D. 这一通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，cAMP被环腺苷磷酸二酯酶消除 5、霍乱弧素引起急性腹泻是由于（A ）。 A. G蛋白持续激活 B. G蛋白不能被激活 C. 受体封闭 D. 蛋白激酶PKC功能异常 E. 蛋白激酶PKA功能异常 6、G蛋白具有自我调节活性的功能，下列哪种说法可以解释G蛋白活性丧失的原因（A ）。 A. α亚基的GTPase活性 B. 效应物的激活 C. 与受体结合 D. 亚基解离 7、胞内受体介导的信号转导途径对代谢调控的主要方式是下列哪种（A ）？ A. 特异基因的表达调节 B. 核糖体翻译速度的调节 C.蛋白降解的调节 D. 共价修饰调节 8、制备人类肝细胞匀浆液，然后通过离心技术分离细胞膜性成分和可溶性胞质。如在可溶胞质组分中加入肾上腺素，会发生下何种情况（D ） A. cAMP增加 B. 肾上腺素与其胞内受体结合 C. 腺苷环化酶的激活 D. cAMP浓度不变 9、1,4,5-三磷酸肌醇促进Ca2+从细胞那个部位释放进入细胞质（B ） A. 线粒体 B. 内质网 C. 质膜（从胞外到胞内） D. Ca2+-CaM复合体细胞 10、与视觉信号转导有关的第二信使分子是下列哪种成分（D ）。 A. 花生四烯酸 B. cAMP C. Ca2+ D. cGMP 二、填空题 1、Ras蛋白在RTKs介导的信号通路中起着关键作用，具有GTPase活性，当结合GTP 时为活化状态，当结合GDP 时为失活状态。GAP增强Ras的失活。 2、介导细胞信号传递的受体分为细胞内受体、离子通道偶联受体、酶连接的受体和G蛋白偶联受体。 3、细胞分泌信号的作用方式分为：自分泌、内分泌、旁分泌；通过化学突出传递申请信号。 4、细胞表面受体丝氨酸/苏氨酸激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶次跨膜蛋白受体，受体胞内区具有活性，它的主要配体是转化生长因子β家族成员 三、判断题 1、NO作为信号分子，它能使细胞内的cAMP水平升高。（x ） 2、Ca2+是细胞内广泛存在的信使，细胞质中游离的Ca2+浓度比胞外高。（x ） 3、细胞外信号都是通过细胞表面受体来进行跨膜信号传递的。（x ） 4、Ras蛋白被SOS激活后，可激活其下游的MEK激酶，再通过激活MEK激酶将Raf激酶