感恩节我们今天要讲的是理性用药
而实际要讲的是人们对疾病的
分子生物学研究变革了
整个医药治疗的科学
而基本上讨论的内容都围绕着癌症
因此我会讲一个关于现代癌症治疗的
有趣的小故事
以及我们对疾病的分子生物学研究
是如何促进新疗法的迅速发展的
作为背景知识如今我们使用的
大多数化学疗法都是过去四五十年
当癌细胞的分子和生化缺陷还不明了时所发明的
因此这样发展出的化学疗法
是经验主义的尝试性并容易出错的
比方说治疗儿童白血病最有效的
化学疗法之一局势烷基化物
能将甲基和乙基加到细胞中的靶分子上它们最早被发现可以用于癌症
是因为一次大范围爆发
应该是在二战时那不勒斯的一艘船上
一瓶烷基化物被释放出来
很多人暴露于其中而这些人
结果就出现了所谓的红血球减少Poenia一般意思是减少这里就是指
他们的白细胞减少
这种烷基化物其实早在一战时
就用于毒气战争了因为一战时
有一种所谓的芥子气是非常有效的武器在大量杀死敌军方面甚至比大炮更有效1946或47年有人注意到了这个
因意外暴露于泄露的烷基化物而导致的白细胞减少
而五年后有人想到
如果它们能抑制正常的白细胞浓度
那么也许也可以有效的对抗
与此十分类似的问题
也就是白血病
记住当我们说白血病时
后缀-emia是指血液
而leuk-指的仍然是白色
也就是血液中有过量白细胞
通过这个意外的发现
人们就发现烷基化物
其实能很有效的治疗
通常甚至能治愈儿童白血病
尤其是急性淋巴白血病
对它或其他类似物质非常敏感
这是一种常见的儿童白血病
其实现在已经能治愈60%到70%的儿童
而在半个世纪之前听都没听说过
但回到我之前讲的
这种治疗方法是在
完全忽视了疾病的分子缺陷的
基础上发展出来的
这就导致了
你们还能听见吗
就导致了癌细胞的转移和复发
说到这个我想讲讲另一种白血病
也叫慢性髓细胞性白血病
好让你们了解人们从
最原始的描述到更为成功的治疗的
整个发现的过程
慢性髓细胞性白血病
我之前讲过前缀myelo-
指的是骨髓这是来自骨髓的
来自骨髓中髓细胞的白血病细胞
它们也是巨噬细胞和粒细胞的前体
这些细胞在免疫反应中起着
重要的作用
而在这个慢性髓细胞性白血病过程中
也叫CML 会有三到四年的时间
患者会在血液中合成大量的
这些细胞
在三到四年之后
突然间就会爆发出所谓的慢粒原始细胞危象你们可能记得我之前讲过blast这个词
这都是合为一体的
它指的是原始的类胚胎的细胞
而突然间这些原始的类胚胎细胞
像巨噬细胞和
粒细胞一样分化不完全的细胞急剧增加
到了这时在血液中就会超出很多
这就是慢粒原始细胞危象
它会导致急性髓细胞性白细胞病
一到两年后就会死亡
通常都是这样
没人知道这个疾病的确切致病机理
这就使我可以用到另一个词
如果你以后继续做生化研究就会遇到
也就是病原物
我们所说的病原物
就是指引发疾病的物质
它们可能是外源的也可能是内源的
是细胞内的分子导致疾病发生
关键的发现是在1960年人们
观察CML细胞的染色体组成
染色体组成我用另一个词
这样我们就可以扩充下词汇量
染色体组成也常叫做染色体组型
也就是在显微镜下观察有丝分裂时
可以观察到的所有染色体组成
记住正如之前讲过的
在细胞周期的间期
染色体几乎是不可见的
而在有丝分裂中期它们会浓缩
此时人们发现细胞发生了9-22易位
这是正常的9号染色体这是22号
你们可能知道人类染色体的编号
是从最大的为1号一直到最小的
除了Y染色体之外这是最小的
而他们没有发现这个正常的染色体组成而是发现了这样的一种
类似结构
也就是易位
这个易位导致了两个染色体间
序列的交换
注意它们是互相交换的
意即9号给一部分给22号
22号再给一部分给9号
然而交换的片段并不一定大小相等
所以在这个例子中
9号染色体得到的比22号多很多
由于这个基因片段的交换不均
这个9-22易位使得最小的染色体愈发小它本身已经是最小的染色体了
最小的常染色体非性染色体
此时它愈发的小了因为这个
染色体易位使其失去了一大部分
由于这个发现是在费城得到的
所以也叫费城染色体
距现在已有四十年了有时也叫
PH-1 原因我也不清楚只知道是费城的
当研究者开始观察
其他慢性髓细胞性白血病的病例时
他们发现这种易位
尤其是费城染色体上的易位
几乎在所有病例中都存在
超过95%的慢性髓细胞性白血病
并且这个染色体也存在于
分化程度更高的在CML患者血液中
存在的巨噬细胞和粒细胞中
这就阐明了一个概念
有种干细胞
寡能干细胞可以形成
各种分化程度更高的白细胞
它们都包邮这种染色体易位
于是患者的所有细胞
都包邮了这种染色体易位
这就阐明了一个概念
由于某种随机的基因变异
发生在这些人的血液中
这个特定的染色体会反复被发现
很有可能对疾病的发生
起着重要作用
但本身没有什么意义
人们还无法发现其内在联系
知道另一个毫不相关的领域的研究
也就是逆转录病毒的研究
发现了Abelson鼠科白血病病毒
它是以发现的人Herb Abelson命名的
他在国家卫生所首次发现
并在癌症中心阐释了其分子机制
Abelson发现他研究的这个病毒
末端携带着鼠科白血病病毒
它是个母病毒杂交病毒
在其中间Abelson白血病病毒
有一个细胞原癌基因
被激活为致癌基因
因此情况就是一个细胞基因
比如劳氏肉瘤病毒的Src被激活了
显然它也叫做Abl
而这个基因对于理解染色体易位
如何导致癌症的机理是非常重要的
如果给小白鼠注射携带这个基因的逆转录病毒这些表示的是重复性末端
原病毒的长末端重复片段
在逆转录病毒两端都有
如果用Abelson病毒注射小鼠
就会出现和慢性髓细胞性白细胞
非常类似的病症
这就引发了对Abl原癌基因的
染色体易位的研究
随后人们发现很有趣的是
Abl原癌基因恰好就在
9号和22号染色体的断裂点上
而这个易位导致的结果
及这个染色体和这个染色体的融合
就得到一个混合的基因
一个杂合的基因携带了两个原本
毫无关联的基因片段一个在9号染色体上这是正常的Abl蛋白质
叫做c-Abl 正常的Abl细胞形式
这里可以看到非常简略的描绘
这是另一条染色体编码的另一蛋白质
Abl是这里编码的另一个基因
叫做BCR是这里编码的
而由于发生了易位Abl在这里
由于发生了易位
不仅得到了染色体片段的融合
还有两个原本毫无关联的基因阅读框的融合由于这些融合
就会合成三种融合蛋白
在正常细胞中是不存在的
这里用p185 p210和p230表示
易位同样导致另一个基因BCR
BCR是指断裂点簇集区
融合的位点就叫做两个基因间的
断裂点
每个基因被切割互相融合的位点
就叫做断裂点
实际上在BCR所在的染色体区域内
有三个位点可以发生融合
如果你仔细观察这张图
可以看到很多不同的BCR蛋白
也是融合蛋白
而其内在含义就是
我们就看上面这张图
注意在所有这三者中
ABl蛋白都在C端
BCR在N端
这是BCR只下面是Abl基因
研究者发现
可能在BCR基因这部分
这部分或这部分发生了断裂
导致Abl总是和
一种两种或三种BCR蛋白质融合
断裂点簇集区就说明
在之前的BCR基因上有很多位点
能使融合发生
如果从这里断裂这是断裂点
BCR 得到长的部分
这是中等长这是最短的
有趣的是如果研究
其他类型的白血病
就会发现不同的融合蛋白质
这是慢性髓细胞性白血病我之前讲过的这是急性髓细胞性白血病
这是慢性嗜中性粒白血病
三种不同的白血病
我们不用管这些疾病的细节
除了这个融合蛋白的结构
会促进各种骨髓干细胞的增殖
从而导致这三种疾病
我们要探讨的更重要的一点是
这些融合蛋白的性质
这种通过染色体易位得到的融合
现在显然具有了两个亲本蛋白
原本所不具有的生物性质
这些注解表示了与Abl蛋白质以及BCR蛋白质相关的
一系列不同的功能
我们不用过分深入
但要记住每一种蛋白质
都能和其他蛋白质相互作用
激活下游的信号级联
我们要讲的最重要的一点就是
这个SH-1区域也就是Src-同源区域
和Src同源相当于酪氨酸集美
因此这里试一个
比Src还要复杂得多
有着更多信号传递能力
由于这里标识出的不同区域
使得融合蛋白可以
有大量不同的信号伴侣
这样就能释放各种下有激活信号
如果研究SH-1区域的结构
它有和Src非常类似的酪氨酸激酶活性更重要的是
如果将这个融合蛋白放入逆转录病毒中现在不是Abl 而是BCR-Abl融合蛋白你可以将其放入逆转录病毒中就像这样可以用它侵染小鼠
这样就会得到和人类的慢性
髓细胞性白血病几乎没有差别的病症
如果在酪氨酸激酶区域加入一个点突变Abl蛋白质中这是酪氨酸激酶区域
SH-1 这里
这里可以看到三种融合蛋白的
酪氨酸激酶区域
记住SH-1总是酪氨酸激酶区域
如果讲一个抑制性点突变
加到酪氨酸激酶区域中去
就能立刻去除这个逆转录病毒所有
导致白血病的能力
或其他类似的融合蛋白
因此这就意味着酪氨酸激酶区域
对于肿瘤形成是非常关键的
任何对其酪氨酸激酶信号活性的影响
都会导致肿瘤的崩溃
或使逆转录病毒无法形成癌症
因此这就是人们首次
确切证明常见的人类癌症
并不罕见的慢性髓细胞性白血病
是来自于随机的
染色体易位的结果
你也许会问为什么一定会有这种易位答案是我们并不清楚
似乎就像有种特定的装置
能够使这个片段和这个片段互相识别
并进行交换
可能并不是这样
实际上有可能染色体易位
在果穗中是随机发生的
在极少数情况下就有染色体易位
刚好形成这种融合
而这种融合
就形成了这种融合蛋白
而这个融合蛋白又进而引发CML
慢性髓细胞性白血病
这也就是说它是随机的
染色体易位偶然选中了正确的基因
而获得了这种染色体易位的
细胞就会开始疯狂增殖
形成慢性髓细胞性白血病
随后就爆发为急性阶段
除了这个染色体易位
还有其他类似的基因变异
和原来的染色体易位一同
形成非常严重的疾病
迅速导致白血病患者的死亡
理论上这就提供了一种有趣的
治疗癌症的方法
因为可以想象得到我们可以制造
一种酪氨酸激酶抑制剂
记住酪氨酸激酶是一类酶
能够将磷酸加到不同蛋白质的
酪氨酸残基上
另外记住我们花了一系列
生长因子受体上面有酪氨酸激酶区域
我这样将酪氨酸激酶区域画出
当这些生长因子受体被激活时
它们会将磷酸练到这些尾巴上
我把磷酸基团画成这样
也就是说配体的结合例如表皮生长因子配体或血小板源生长因子配体会导致细胞膜上能移动的两个受体结合到一起
比起磷酸化对方
通过这样来得到激活的信号
因为一旦被加上磷酸
它们就成了其他分子
能够附着并释放下游信号的位点
事实上人类基因组共编码
90种不同的酪氨酸激酶
由于这些酪氨酸激酶
在各种癌症中都会过度活跃
理论上这就是一种很好的
治疗癌症的方法
但我们来想想这其中的问题
首先如果要研发一种抗癌的疗法
那就要特异性针对Abelson酪氨酸激酶
而不是这对另外89种
人类基因组中的酪氨酸激酶
它们是活跃地保证正常细胞代谢的
在各种正常细胞中都存在
所以我们就要考虑细胞活性的问题
怎样合成出一种低分子量的化合物
选择性地抑制Abelson酪氨酸激酶
就是这里的SH-1基团
但不会干扰其他保证
正常生理机制的酪氨酸激酶
你会说这挺简单的
我们有90个基因
每个合成特异的蛋白质
而这些蛋白质是有很大差别的
因此如果我们可以
实际上如果了解这些蛋白质的三维结构
所有酪氨酸激酶看上去都差不多
都有双叶的结构
这是酶的活性位点
也就是说这里是催化裂缝
催化作用发生的位点
ATP的γ-磷酸被从A TP上
脱下来并加到需要被磷酸化的
底物蛋白质
其酪氨酸的羟基上
你只需要做一个低分子量的化合物特异性地针对Abl蛋白质的酪氨酸激酶区域
而这个双叶的结构
这个双叶结构中就包含了SH-1区域
它有双叶结构
但在这幅简略的图中并未表示出来
问题在于
所有SH-1区域所有酪氨酸激酶区域
都彼此紧密联系着
它们都来自于六七亿年前
就存在的酪氨酸激酶的前体
而由于基因复制时的多样性
形成90种不同的酪氨酸激酶
如果用X-射线晶体衍射观察
这些酪氨酸激酶的三位结构
它们基本都和这个类似
意即它们都有类似的催化裂缝
因为它们都来自共同的祖先
并保持了这个三位构象
因为这个三维构象对其功能的执行
似乎是非常重要的
相反你可以想象如果最原始的
酪氨酸激酶有一些后代
发生突变而失去了三维结构
这些后代激酶就会失去
将底物蛋白酪氨酸磷酸化的能力
因此就会被从基因库中除去
因为它们是有缺陷的
这就解释了这90个不同的酶的
高度保守性
它们彼此非常相似
这就给制药者制造了很大的麻烦
因为人们想设计的
适合这里的低分子量药物
我在这里画个低分子量药物
它能构象特异性地和这个反应位点
催化裂缝中的氨基酸残基反应
它可能会结合并抑制Abl的酪氨酸激酶区域但同时也有可能结合
并抑制一系列其他酪氨酸激酶
这就可能会导致灾难性的后果
比方说如果是非选择性药物
用一种低分子量的抑制剂来治疗
慢性髓细胞性白血病患者
一种低分子量化合物
会进入BCR-Abl蛋白质的催化位点
但同时也可能进入EGF受体的催化裂缝
而如果它使EGF受体关闭
就可能导致致命的腹泻
因为EGF受体
是用于维持结肠上皮细胞的结构的
因此你可能会杀死患者
仅仅因为你剥夺了
结肠细胞维持自身的能力
我们上节课还讲了造血作用
需要一系列生长因子受体
同样如果用非选择性的化合物
能够进入用于造血作用的
生长因子受体区域之一
就可能关闭整个骨髓
同样杀死那个病人
我只是给你们一些极端的例子
来证明发明药物时细胞活性是很重要的
考虑因素
另一个问题则是对靶标的亲和性
对催化位点的亲和性
亲和性是什么意思
如果观察对不同化合物的反应曲线
你会得到如下结果你可以画条主线
大概就是这样的图表
很高的药品浓度
这是10的-4次方这里则是
10的18次方10的-7次方10的-5次方10的-4次方这是药物的摩尔浓度
而这里是抑制的百分比
比方说我们能得到BCRAbl蛋白质
在试管中研究
假设我们对它的酪氨酸激酶活性
是否能响应某种我们发明的
对抗它的药物很感兴趣
这是酪氨酸激酶抑制的百分比
BCR-Abl蛋白质
我们能合成一种药之后的回应曲线
就会像这样你会说那这太好了
这是能关闭BCR-Able的药物
我们都还没管这个细胞活性的问题呢
但看看这里的药物剂量反应曲线
10的-5次方
如果换算回需要多少药物
来关闭病人的BCR-Abl蛋白质
他们每天要服用过的药片大概这么大
所以你要做的就是把药物量
减到这个范围内
因此只有得到
这样一条反应曲线时
比原本关闭激酶活性的剂量
高两到三个数量级
10的-7次方这叫做亚微摩尔浓度
微摩尔是10的-6次方
这是微摩尔的十分之一10的-7次方
就足以关闭酶的功能
如果能做到这样
那理论上就可以制成
这么小的药片给病人吃
而不是足球那么大
此外如果要合成非常复杂的
有机合成的亲和度很高的有机分子
也是很昂贵的
显然如果合成的化合物能有效一百倍
又只需要100倍的物质来运输进病人体内
那就是非常成功的治疗手段
还有另一个问题我们讲了细胞活性
讲了效能或亲和力
对底物的亲和力
这是可以接受的药物
已经是10的-7次方的浓度
也是这条曲线的转折点
而这是不能接受的药物是10的-5次方
我们还可以讲讲药物代谢动力学
我想让你们了解一下只要有多复杂
为什么它很难成功
你们知道如今生产一种有效的
临床药物并对人体检测要花多少钱吗
有人知道吗要多少钱对
大约要十亿美元九亿到十亿
这可不是小数目
比你我赚的钱的总和还多
言归正传什么是药物代谢动力学
很高兴我问了这个问题
药物在服用后会在你体内留存多久
如果你是癌症患者的话
如果药物在摄入几分钟后
就被肾脏排出的话怎么办
不管是注射还是口服的
我们可以想象一下药物浓度
也就是血液中的药物浓度这是时间
有些药物是这样的用药方式是
比方说口服它们是这样的
假设这是有效的药物浓度有效浓度
我们可以通过这种测量方法知道有效浓度
只需测量出来即可
假设我们做了一种针对BCR-Abl蛋白的药物它在血液中的代谢动力学是怎样的呢
可能像这样这是1小时
这是2小时这是3小时4小时
它维持的时间够不够久事实上
如果要杀死癌细胞
这也是最终目的
你希望它能够留存一会儿
因为我们知道CML癌细胞
白血病细胞的持续生长是依赖于
BCR-Abl激酶的持续作用的
事实上我们知道
如果关闭了慢性髓细胞性白血病细胞中这些酪氨酸激酶细胞就会内爆
这就说明实际上BCR-Abl蛋白质
不仅负责推动细胞增殖
也为它们提供了抗凋亡信号
使它们不至于坠入凋亡的深渊
制止它们自杀
这对肿瘤增殖的能力来说是很关键的使患者体内的细胞数量增加
实际上及时给这些癌细胞提供
有效的方法来关闭BCR-ABL蛋白
30到50分钟对它们是没什么作用的你必须保持用药很长的时间
15到20个小时
所以你需要这样的药物代谢
它必须能留存很长一段时间
活着最好是这样
它能留存在血液中很长时间
有些药物会在血液循环中留存很久
有些则只能留存很短的时间
还有一个问题我们还没讲过
就是药物的代谢
事实上很多给病人服用的药物
都很快的呗肝脏中的酶分解了
肝脏一般是用来中和进入身体的
有毒物质的
因此很多进入身体的药物
或快或慢地都会被转化成别的东西
失去毒性从而失效
你这时会说这也不是不能解决的
但还有一个麻烦
因为人类是多态性的种群
因为人类彼此在遗传上
是非常不同的有些人代谢药物
比别人快很多
此时的情况是
大多数人都会迅速地代谢一种药物
因此医生会想给我们开
很高剂量的药使我们体内
在足够长的时间里都有足够的药量
来起作用
比方说97%的人都会迅速代谢药物
因此开药的剂量就很大
来保证有足够的药量到达肿瘤
以补偿这个药物被肝脏代谢
迅速消耗的缺陷
它会被分解成为别的无害的化合物
你会说这挺好的
就把剂量弄大点好了
但想想剩下的3%的人
分解这种药物的速率非常低
像那97%一样这些人也会北开大剂量的药因为经验告诉我们大多数人
都会很快地代谢掉这种药物
而这些人的代谢是非常缓慢的
那他们会怎样呢
他们可能会挂掉为什么
因为药物会在很长一段时间内
在他们体内起着活跃的作用
从而引发致命的结果
因此我们要注意药物代谢的
多样性代谢的多样性
因为不同的人对药物的代谢是不同的
在药物代谢方面的多样性是很大的
人将我们代谢药物的方式
和小白鼠代谢的方式对比的话
你会问为什么要管小白鼠是如何
代谢药物的呢为什么它那么重要
事实是药物的第一步实验就是小鼠
使它们患上特定的癌症
然后注射药物
看肿瘤是否会萎缩
但如果小鼠代谢药物的方式
和人类非常不同
那么小鼠的试验结果
就会非常具有误导性
这些只是药物设计和试验中的
一部分问题而已
约在1994年
诺华公司的前身
当时叫Ciba-Geigy 在瑞士的巴塞尔
他们研制出了高度特异性的抗Abel的
低分子量化合物也叫Leveck
或者在欧洲叫Gleevec
发音是一样的只是拼写不一样
事实上研发这种药物的困难之一
如下
制药公司为这个项目出钱的高层
一直都想让这个项目下马
为什么因为全世界患慢性
髓细胞性白细胞病的人相对很少
每年美国有多少人
我也不知道10到15000个
所以问题在于从经济上讲
这个很少人患的疾病
是否能说服他们投资十亿元来研制新药
也许他们一代人都得不到
任何初始投资的回报
于是他们试了一次又一次
来对这个项目喊停
因为它似乎完全没有长期的经济效益
当然我们现在讲的不是生物
而是经济学理性经济学
像这样的制药公司是不会这里花十亿
那里花十亿的
但却没有任何财政风险的
Gllevec对Abl激酶有高度特异性
而对其他两个激酶也是一样
另一种激酶也是酪氨酸激酶受体叫KIT
这是受体酪氨酸激酶
而另一个拉萨激酶受体叫做PDGF受体
我们以前也是讲过的
着另外两种生长因子受体
KIT和PDGF受体都有酪氨酸激酶区域
因此它们符合这一系列过程
实际上由于进化的巧合
它们的酪氨酸激酶区域
和Abl的酪氨酸激酶区域非常相似
因此形成了BCR-Abl
事实上他们还没有真正形成转移性的药
智慧攻击90个酪氨酸激酶的
其中一个
而是攻击90种酪氨酸激酶里的三种Abl KIT 以及PDGF受体
而这本身
就已经敲响了这个蛋白质的丧钟
直到他们在人体上试验
然后发现了神奇的反应
原来大多数CML患者
服务药用浓度的Gleevec后
都会缓和慢性髓细胞性白血病
最终完全没有病症
这是你今天的问题
Gleevec会进入Abl酪氨酸激酶的催化裂缝阻挡ATP结合位点要记住
这些酶必须抢夺A TP的γ-磷酸
并转到蛋白质底物上
它是通过和催化裂缝表面的氨基酸
形成氢键来完成的
换言之这里的催化裂缝
显然是由氨基酸组成的
Gleevec可以与之形成氢键
和催化两边的氨基酸形成氢键
我应该带张图来的
类似的氢键也可以在
PDGF受体和KIT的催化裂缝
表面的氨基酸上形成
而这个氢键可以在任何浓度形成
亚微摩尔少于10的-6到-7次方
甚至在特定条件下可以是10的-8次方
所以它具有很高的亲和力是相对专一的
90种里只结合三种
我们可以作如下实验
如果将Gleevec加入BCR-Abl的细胞中
这是BCR-Abl可能的反应
这是EGF受体可能的反应
所以如果用这个浓度给病人服用
Gleevec会使BCR-Abl蛋白质关闭
但它不会关闭EGF受体
因为需要更高浓度的药物
来关闭其酪氨酸激酶区域
这里就可以体现所谓的选择性
这个酶在极少量时就能反应
而这个酶EGF受体及其酪氨酸激酶
他也是个生长因子受体
则需要大量的药物
才能得到显著效果
所以慢性髓细胞性白血病患者
他们大多数约70-80%
都能显著地缓解病情
通常这种疾病可以在显微镜下监控
我们可以看到它们血液中未成熟的髓样细胞发现它们之前极其大量
而现在几乎检测不到
然而在那些病情似乎得到缓解的病人中
还是可以用PCR试验来证明
他们血液中仍有残留的癌细胞
怎么做到的呢
假设这是个BCR-Abl融合蛋白
这是BCR这是Abl
你可以设计PCR引物一段特异性针对BCR序列另一个则特异性针对Abl序列
而得到PCR产物的唯一方法就是
如果这两段序列在同一段mRNA上
也就是逆转录成cDNA
甚至也可以用经验组DNA做
于是人们可以用PCR来检测
这些细胞的存在以及染色体易位的发生
如果一段PCR产物针对BCR另一段针对Abl 这两段引物之间的距离不是很远
不会超过一千对碱基
这样PCR扩增就会很高效
事实上大多数从细胞学角度上讲
被治好的人
细胞学就是指对细胞的分析
包括在显微镜中看到了什么
于是这些病人如果你观察其血液样本
从细胞学上讲他们被治愈了
但如果用更为灵敏的PCR分析
就能检测到残余的癌细胞
可能10的5或6次方中有一个细胞
存在于血液中在一些列复杂的
细胞混合物中用光学显微镜
几乎是完全不可见的
因此这些病人会复发
在数年之后
一些病人开始回复其CML状况
实际上一个最近的欧洲研究
表明每年都有10-12%
用Gleevec治疗的CML病人复发
复发是什么意思呢
意思就是重新出现病症
疾病又回来了
他们重新患上这个疾病有趣的是
如果此时再观察其癌细胞
会看到什么
几乎每一粒都能发现BCR-Abl蛋白的改变
在大多数情况下
都有Abl激酶催化位点的
氨基酸残基发生的点突变
这些氨基酸替换不会抑制这个酶的酪氨酸激酶活性
但它们会阻止Gleevec结合
此时这些病人
其肿瘤就不再对Gleevec有反应
此时人们就要发明一种新的
化合物来结合这个催化位点
几十存在这样的氨基酸替换
从而重新治疗这些病人
我们周三再见