药理学抗生素类药--氨基糖苷类抗生素[最新]
第二十章抗生素类药--氨基糖苷类抗生素
基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求 [TOP]
1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。 1.2 了解氨基苷类的发展概况。
2 重点难点 [TOP]
2.1 重点
抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。
2.2 难点
常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。
3 讲授学时 [TOP]
建议3学时
4 内容提要 [TOP]
4.1 氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类:一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等;另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。
本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。
4.1.1 抗菌作用机制
氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性;对G-球菌作用较差;对MRSA 和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。
氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。
氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是:?杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关;?仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效;?PAE长，
且持续时间与浓度呈正相关;?具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死;?在碱性环境中抗菌活性增强。
4.1.2 耐药机制
细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有:
(产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷1
化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。
2(膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。
3(靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。
4.1.3 药代动力学
1(吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。
2(分布氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。
3(代谢与排泄氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。
4.1.4 临床应用
氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。
4.1.5 不良反应
氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量和疗程有关。
1(耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素,卡那霉素,链霉素,西索米星,阿米卡星?庆大霉素?妥布霉素,奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新
霉素,卡那霉素,阿米卡星,西索米星,庆大霉素,妥布霉素,奈替米星,链霉素。该毒性还能影响子宫内胎儿。
为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查。避免与其他有耳毒性的药物合用。有镇静作用的药物因可抑制病人的反应性，合用时也要慎重。
2(肾毒性氨基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素，其发生率依次为新霉素,卡那霉素,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,奈替米星,链霉素。临床用药时应定期进行肾功能检查。有条件的地方应做血药浓度监测。肾功能减退患者慎用或调整给药方案。避免合用有肾毒性的药物。
3(神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜
内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。其严重程度顺序依次为:新霉素,链霉素,卡那霉素,奈替米星,阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素。此毒性反应临床上常被误诊为过敏性休克，抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。临床用药时避免合用肌肉松弛药、全麻药等。
4(过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是
局部应用新霉素最常见的反应。链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。
4.1.4 常用药物
链霉素
链霉素(streptomycin) 是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。
-链霉素对铜绿假单孢菌和其他G杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。
庆大霉素
庆大霉素(gentamicin)口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓
-度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。
卡那霉素
卡那霉素(kanamycin)口服吸收极差，肌内注射易吸收。在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。对多数
-常见G菌和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备的患者。
妥布霉素
妥布霉素(tobramycin) 口服难吸收，肌内注射吸收迅速。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。可在肾脏中大量积聚。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常应与青霉素类或头孢菌素类药物合用。
阿米卡星
阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射，主要分布于细胞外液，
-不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点是对肠道G杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点是与β-内酰胺类联合可获协同作用。
【药理学总结】氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素 分类天然来源来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素，来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星。 半合成阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B 抗菌谱对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感 抗生素后效应（PAE)细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应意义：氨基苷类对G-杆菌和G 球菌有明显的PAE，临床给药方案设计时应加以考虑 氨基糖苷类抗生素共性抗菌机制抑制细菌核糖体循环中的 多个环节，抑制蛋白质的合成，达到杀菌效果。通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡 作用机制抑制蛋白质合成环节： 耐药机制产生钝化酶（乙酰化酶，腺苷酰化酶，磷酸化酶）。主要机制细菌细胞壁通透性改变及胞内转运功能异常修饰抗生素靶位蛋白（肠球菌、结核杆菌）
临床应用敏感需氧G-杆菌所致的全身感染；严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类；联合应用 不良反应：1、耳毒性前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋。机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na -K -ATP酶功能障碍，毛细胞受损。耳毒性防治经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，进行听力监测“亚临床耳毒性” 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用，抗组胺药给药剂量，监测血药浓度，血药峰浓度不超过12 mg/L，谷浓度不高于2 mg/L 2、肾毒性药源性肾脏衰竭。表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退。 机制经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞。防治：避免合用增加肾毒性药物3、神经肌肉阻滞作用表现心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关。 机制阻滞Ca2 引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生 4、变态反应偶可见过敏性休克，尤其是链霉素。其他反应：周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害 1、链霉素（Streptomycin）抗菌谱广，对结核分支杆菌，多
氨基糖苷类药物的适应症及注意事项临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A组溶血性链球菌的抗菌作用均差。本类药物为浓度依赖性杀菌剂。 【适应证】 1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。 2.中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类 或其他抗菌药物联合应用。 3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一（非首选）。 4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联 合应用。 5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。 6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。 【注意事项】 1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用 药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A 组溶血性 链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度 监测，调整给药方案，实现个体化给药。 5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果 调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。 6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。 7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射
?临床合理用药?氨基糖苷类抗生素及耳毒性药物的临床应用 胡仪吉 一、背景材料 我国有听力语言障碍的残疾人1770万,其中聋哑儿有600万,7岁以下的聋儿可达80万,由于药物、遗传、感染、疾病、环境噪声污染、意外事故等原因,每年约新生聋儿3万余名。 为有效开展聋儿康复和预防工作,1988年聋儿康复工作作为一项抢救性工程列入国家计划,开始系统实施。 1999年卫生部颁布了“常用耳毒性药物临床使用规范”,规定了30种耳毒性药物的使用标准,指导医生正确、规范地使用,减少和避免听力语言残疾的发生。 1999年2月29日,卫生部、教育部、民政部等十部门根据政协委员在政协第九届一次会议提出的“关于建议确立爱耳日宣传活动”的提案,认真进行调查论证,决定确立每年3月3日为全国爱耳日。 2000年3月3日第1次全国爱耳日的主题:“预防耳毒性药物致聋”。 二、总论 氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇的苷键相结合易溶于水的碱性抗生素。 按照其来源可分为两类: 1.由链霉素(S treptomyces)产生的抗生素(其药物名词结尾用mycin):(1)链霉素类:包括链霉素与双氢链霉素(后者已停用);(2)新霉素类:包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素(里比霉素);(3)卡那霉素类:包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素;以及半合品双去氧卡那霉素(地贝卡星)和丁胺卡那霉素(阿米卡星);(4)核糖霉素(即威他霉素) 2.由小单孢菌(Microm onosporae)产生的抗生素(其药物名词结尾用micin)包括:(1)庆大霉素;(2)西梭霉素(西索米星)以及半合成品奈替霉素(奈替米星、乙基西梭霉素);(3)小诺霉素(沙加霉素)等。 三、氨基糖苷类抗生素的共同特点 1.水溶性好,性质稳定。 2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。 3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。 4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。 5.血清蛋白结合率低,大多低于10%。 6.胃肠道吸收差,肌注后大部分经肾脏以原型排出。 7.具有不同程度肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力损害)并可有神经肌肉接头的阻滞作用。 四、氨基糖苷类作用机制 其抗菌作用是阻碍细菌蛋白质合成。 1.起始阶段,抑制70s始动复合物的形成。 2.选择性地与30s亚基上靶蛋白结合(如P10),使mRNA上的密码错译,导致异常的无功能的蛋白质合成。 3.阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70s核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。 4.通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。所以,氨基糖苷类又有杀菌药特点,但它对静止期细菌有较强作用,与β2内酰胺类区别。 五、常见氨基糖苷类的药代动力学 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标见表1。 表1 常见的氨基糖苷类药物的药代动力学指标[1] 抗生素IM.血药浓度 达峰时间(h) t1/2(h) 正常无尿 24h尿 排出(%) 蛋白结合率 (%) 链霉素0.5～1.5 2.0～3.050～1108035庆大霉素0.75～1.0 1.7～2.348～7270～80<10妥布霉素0.33～0.75 2.0～2.856～6080～90<10卡那霉素0.75～1.0 2.1～2.460～9084～900丁胺卡那霉素0.75～2.0 2.2～2.556～15081～98 4.0西梭霉素0.75～1.0 2.0～2.335～3785～870奈替霉素0.5～1.0 2.233 80～90<10 注:6～22d的新生儿半衰期(t1/2)可长达6h,而在早产婴儿由于肾发育不完善,其半衰期可延长至18h。氨基糖苷类抗生素对葡萄球菌和革兰阴性杆菌常有1～3h或更长的抗生素后效应(P ost2antibiotic effect)。 作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院
第四十一章氨基糖苷类抗生素 A型题 1、氨基糖苷类药物主要分布于： A.血浆 B.细胞内液 C.细胞外液 D.脑脊液 E.浆膜腔 2、对前庭功能损害作用发生率最低的氨基糖苷类药物是： A.奈替米星 B.新霉素 C.庆大霉素 D.卡那霉素 E.链霉素 3、肾脏毒性最低的氨基糖苷类药物是： A.庆大霉素 B.奈替米星 C.链霉素 D.卡那霉素 E.新霉素 4、耳、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是： A.卡那霉素 B.庆大霉素 C.西索米星 D.奈替米星 E.新霉素 5、氨基糖苷类药物存留半衰期较长的部位是： A.细胞外液 B.血液 C.脑脊液 D.内耳外淋巴液 E.结核病灶空洞中 6、鼠疫和兔热病的首选药是： A.链霉素 B.四环素 C.红霉素 D.庆大霉素 E.氯霉素 7、过敏性休克发生率仅次于青霉素的抗生素是： A.庆大霉素 B.卡那霉素 C.链霉素 D.妥布霉素 E.四环素 8、呋塞米可增加下列哪种药物的耳毒性？ A.四环素 B.青霉素 C.磺胺嘧啶 D.链霉素 E.红霉素
9、多粘菌素的适应症是： A.G+菌感染 B.G-菌感染 C.绿脓杆菌感染 D.混合感染 E.耐药金葡萄菌感染 10、庆大霉素与羧苄青霉素混合静脉滴注可： A.增强庆大霉素抗绿脓杆菌活性 B.降低庆大霉素抗绿脓杆菌活性 C.用于耐药金葡菌感染 D.用于肺炎球菌败血症 E.以上都不是 11、与琥珀胆碱合用易致呼吸麻痹的药物是： A.氨苄西林 B.米诺环素 C.链霉素 D.四环素 E.依诺沙星 12、氨基糖苷类药物分布浓度较高的部位是： A.血液 B.浆膜腔 C.脑脊液 D.肾脏皮质 E.肾脏髓质 13、下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应？ A.变态反应 B.神经肌肉阻断作用 C.骨髓抑制 D.肾毒性 E.耳毒性 14、不适当的联合用药是： A.链霉素+异烟肼治疗肺结核 B.庆大霉素+羧苄青霉素治疗绿脓杆菌感染 C.庆大霉素+链霉素治疗G-菌感染 D.SMZ+TMP治疗呼吸道感染 E.青霉素+白喉抗毒素治疗白喉 15、庆大霉素对下列何种感染无效？ A.大肠杆菌致尿路感染 B.肠球菌心内膜炎 C.G-菌感染的败血症
第四十一章氨基糖苷类抗生素 基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。 1.2 了解氨基苷类的发展概况。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。 2.2 难点 常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP] 4.1 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。 本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。 4.1.1 抗菌作用机制 氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。 氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。 氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是：①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；②仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；④具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷
类时，能被迅速杀死；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。 4.1.2 耐药机制 细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有： 1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。 2．膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。 3．靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。 4.1.3 药代动力学 1．吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 2．分布氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 3．代谢与排泄氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。 4.1.4 临床应用 氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。 4.1.5 不良反应 氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量和疗程有关。 1．耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。该毒性还能影响子宫内胎儿。 为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些
一、名词解释： 抗生素后效应(抗生素的后续作用 post-antibiotiC effeCt ,PAE) 二、填空题 1.链霉素过敏性休克发作时，首选静脉注射________________。 2.氨基苷类的不良反应有____________、_____________和____________等。 3.对肾功能不良的患者绿脓杆菌感染可选用的抗生素有_______、_______和_______等。 三、是非题 四、选择题 A型题 1.下列哪项不是氨基苷类共同的特点? A.由氨基糖分子和非糖部分的苷元结合而成 B.水溶性好、性质稳定 C.对G+菌具有高度抗菌活性 D.对G-需氧杆菌具有高度抗菌活性 E.与核蛋白体30S亚基结合,抑制蛋白质合成的杀菌剂 2.耐庆大霉素的革兰阴性菌感染可选用: A.链霉素 B.氨苄西林 C.奈替米星
D.双氯西林 E.红霉素 3.庆大霉素无治疗价值的感染是: A.绿脓杆菌感染 B.结核性脑膜炎 C.大肠杆菌所致尿路感染 D.G-杆菌感染的败血症 E.细菌性心内膜炎 4.肾功能不良的病人绿脓杆菌感染时可选用: A.多粘菌素E B.头孢哌酮 C.氨苄西林 D.庆大霉素 E.克林霉素 5.下列哪种药物与呋塞米(速尿)合用会增强耳毒性? A.红霉素 B.氨基苷类 C.四环素 D.氯霉素 E.氨苄西林 6.庆大霉素与羧苄西林混合静脉滴注:
A.协同抗绿脓杆菌作用 B.相互作用导致药效降低 C.用于急性细菌性心内膜炎 D.用于耐药金黄色葡萄球菌感染 E.以上都不是 7.氨基苷类药物中,耳和肾毒性最小的是: A.庆大霉素 B.卡那霉素 C.新霉素 D.奈替米星 E.链霉素 8.指出下列应用错误的是: A.布氏杆菌病可选择链霉素与四环素合用 B.细菌性心内膜炎可选链霉素加青霉素G合用 C.结核病选用链霉素时应加用其他抗结核药 D.绿脓杆菌感染首选卡那霉素,鼠疫首选链霉素 E.绿脓杆菌感染常选庆大霉素与羧苄西林合用 9.链霉素过敏性休克时,其抢救药为: A.匹鲁卡品 B.肾上腺素 C.葡萄糖酸钙
氨基糖苷类抗菌药的特点及注意事项 氨基糖苷类抗菌药的特点及注意事项 链霉素 对多种G—杆菌如大肠杆菌、鼠疫杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用;对结核杆菌有强大的抗菌作用。他细菌易对链霉素产生耐药性，且长期应用易引起耳毒性和肾毒性。故临床上用于鼠疫和兔热病及抗结核病。 庆大霉素 抗菌谱较链霉素广而抗菌活性高，对绿脓杆菌和金葡菌均有效，细菌对庆大霉素耐药产生慢。是目前临床应用最广泛的氨基糖苷类抗生素。用于G—杆菌感染、绿脓杆菌感染、心内膜炎，口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。前庭神经损害较耳蜗神经明显，但较链霉素少见。 阿米卡星 对本类药物过敏者禁用。重症肌无力或帕金森病患者应尽量避免使用本类药物。本类药物毒性的产生与服药剂量和时程有关，也随药物不同而异，甚至在停药以后，也可出现不可逆的毒性反应。如果一旦发现功能紊乱的.早期指征就立即停药。氨基糖苷类药物不可与其他有神经肌肉阻滞剂合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。用药前、用药过程中应定期进行尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素(或去甲万古霉素)等合用时，可能增加耳毒性与肾毒性。与多黏菌素合用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。氨基糖苷类与β-内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合时可导致相互失活。 氨基糖苷类的主要不良反应是肾毒性和耳毒性，尤其在儿童和老年人更易引起。
1.耳毒性 包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍主要表现为头晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，主要为眩晕;耳蜗听神经损伤主要表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋。前庭功能障碍多见于新霉素、卡那霉素、链霉素和庆大霉素;耳蜗听神经损伤多见于新霉素、卡那霉素和阿米卡星;其他品种也可引起耳毒性。由于妊娠期妇女注射本类药物可能导致新生儿听力受损，因此孕妇应禁用。 2.肾毒性 氨基糖苷类是诱发药源性肾脏衰竭的常见病因，通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可发生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类血浆浓度升高，又进一步加重肾功能减退和耳毒性。 3.神经肌肉麻痹 可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。可以使用新斯的明和钙剂对抗治疗。 4.变态反应
氨基糖苷类抗生素配伍禁忌 药物学上将具有两个或两个以上的氨基糖分子并有配糖链相互连接的一类抗生素，统称为氨基糖苷类抗生素。这类药物是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。由于它们在化学结构上颇为相似，都具有氨基糖甙结构，所以它们的药物作用、用途及不良反应等方面有多种共同之处。 目前，临床上常用的氨基糖苷类抗生素有：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。 因此，使用时应予以高度注意。 1.强利尿药氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋喃
苯酸、利尿酸等)联用能加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。 2.红霉素红霉素在长期大量及静脉快速滴注给药 时也可发生耳毒性作用。因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。合用需慎重。 3.头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ、洁霉素、二性霉素B、右旋糖酐等氨基糖苷类抗生素与上述药物联用可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。 4.乙醚、地西泮、肌松剂氨基糖苷类抗生素与这些药物合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。 5.碱性药氨基糖苷类抗生素与碱性药(如碳酸氢
钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。 6.一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类 抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。 胃复安不能与解痉药合用 胃复安又名灭吐灵，有促进胃蠕动、加快胃内容物排空、改善胃功能及止吐等作用，用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐、腹胀、嗳气、胆汁反流等症状。常用解痉药有阿托品、胃疡平，可缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。
药理学抗生素类药--氨基糖苷类抗生素[最新] 第二十章抗生素类药--氨基糖苷类抗生素 基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。 1.2 了解氨基苷类的发展概况。
2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。 2.2 难点 常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。 3 讲授学时 [TOP] 建议3学时
4 内容提要 [TOP] 4.1 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类:一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等;另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。 本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。 4.1.1 抗菌作用机制
氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性;对G-球菌作用较差;对MRSA 和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。 氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。 氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是:?杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关;?仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效;?PAE长，
且持续时间与浓度呈正相关;?具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死;?在碱性环境中抗菌活性增强。 4.1.2 耐药机制 细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有: (产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷1 化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。
氨基糖苷类药物的合理用药 一、用药原则 1．抗菌谱和耐药性氨基糖苷类对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙雷菌属、沙门菌属等。对产碱杆菌属、莫拉菌(Moraxella)属、枸橼酸菌属、不动杆菌属、布鲁菌属、嗜血杆菌属及分枝杆菌属等亦有一定抗菌活性。氨基糖苷类对淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌的作用较差，对各组链球菌(如A组链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌)的作用弱，肠球菌属对之多数耐药，结核分枝杆菌对链霉素较敏感。氨基糖苷类在碱性环境中抗菌作用较强，Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+、K+等阳离子可抑制其抗菌活性。 细菌对氨基糖苷类产生耐药性的主要机制有： (1)细菌产生氨基糖苷类钝化酶，这是临床菌株对本类药物产生耐药性的最主要原因。多种细菌可产生钝化酶，使药物失效。现已知的氨基糖苷类钝化酶有乙酰转移酶(AAC)3种、核苷转移酶(AAD)4种、磷酸转移酶（(APH)7种。这些不同的酶作用于氨基糖苷类不同的碳原子上，使抗生素不能再与细菌核糖体相结合。 各种氨基糖苷类药物对不同的酶的敏感性很不一致。有的可受多种酶影响，有的只被少数酶所钝化，故其耐药性表现不同，受多种酶钝化影响的药物，细菌的耐药现象较严重。 本类药物间显示一定的交叉耐药。当两种药物可被同一酶所钝化时，则两药就呈交叉耐药。卡那霉素被7种酶钝化。庆大霉素则受5种酶影响。而其中有4种酶是相同的。因此，两药间存在着较密切的交叉耐药关系。但尚有1-3种酶只对两药之一起作用。此时，细菌对其中之一耐药，而对另—药物仍呈敏感。即呈部分交叉耐药。 （2）细胞壁渗透性改变或细胞内转运异常，使药物不能进入细菌体内，临床上对阿米卡星耐药的细菌大多缘于此。 （3）作用靶位的改变，使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用，这种情况较少见。 2. 体内分布氨基糖苷类口服吸收不良，仅适用于肠道感染；注射后可分布到体内许多重要器官中，可渗入胸腔或腹腔积液中。本类药物主要经肾排泄，在尿中有较高浓度，有利于尿路感染的治疗。它们在胆汁中浓度较低，对胆道感染的疗效差，并不易透过血-脑脊液屏障，不适用于中枢感染。 3. 适应证目前氨基糖苷类仍然是国内临床上常用的药物，主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重全身感染，包括胆道感染、骨和关节感染、肺炎、败血症、尿路感染、皮肤软组织感染等。但处理病原菌尚未查明的严重感染或败血症，或严重革兰阴性杆菌败血症、肺炎、脑膜炎或金葡菌或肠球菌属感染时，本类药物常与其他抗生素联合应用。氨基糖苷类对于链球菌的抗菌作用很差。而链球菌是引起上呼吸道感染的主要细菌之一。因此本类药物用于治疗是不合理的，不仅贻误治疗，而且增加了不良反应的发生。 4. 用药方法处理严重感染时，不论患者肾功能正常与否，均应给予首次冲击量（见表2-2)，以保证组织和体液中迅速达到有效浓度。给剂量应按去脂肪后的体重（或标准体重)+40％x超重部分计算，由于在不同病人中所达到的血药浓度和半衰期往往波动很大，有条件时应进行血药浓度监测，据以调整剂量，做到给药个体化。 表2-2 氨基糖苷类的首次冲击量 药物首次冲击量(10mg／kg) 庆大霉素、妥布霉素 1.5-2 卡那霉素、阿米卡星 5-7.5 奈替米星 1.3-3.25 5. 联合用药原则氨基糖苷类与青霉素类或头孢菌素类联合常可获得协同作用。青霉素和链霉素联合对于草绿色链球菌亦具协同作用。其他可能有协同作用的联合有：与耐酶半合成青霉素(如苯唑西林)联合作用于金葡菌；与青霉素(或氨苄西林)或万古霉素联合作用于肠球菌属；与头孢菌素类联合作用于肺炎克雷伯菌；与青霉素或氨苄西林联合作用于李斯特菌属；与羧苄西林或哌拉西林联合作用于铜绿假单胞菌等。 二、注意事项 1．不良反应及解决方法 (1)耳毒性：所有的氨基糖苷类药物都有一定的耳毒性，但强弱程度各不相同。较易引起前庭功能失调的药物有卡那霉素、链霉素、西梭米星、庆大霉素、妥布霉素等。较易引起耳蜗神经损害的药物有卡那霉素、丁胺卡那霉素等。
氨基糖苷类抗生素的适应证和注意事项 临床常用的氨基糖苷类抗生素主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗 菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。 一、适应证 中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。1. 2. 中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3. 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。 4. 链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。 5. 链霉素可用于结核病联合疗法。
6. 新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药。 7. 巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。 8. 大观霉素仅适用于单纯性淋病。 二、注意事项 1. 对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 2. 任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不 良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。 3. 氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。 4. 肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测调整给药方案，实现个体化给药。 5. 新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素（Streptomycin），卡那霉素（Kanamycin）及半合成的阿米卡星（Amikacin）等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素（Gentamicin），小诺米星（Micronomicin，沙加霉素）等。一、链霉素（Streptomycin）性质： 1.分子中含有碱性基团胍基和甲氨基，可与酸成盐，硫酸链霉素（Streptomycinsulfate）用于临床。 2.在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚。 3.链霉素加氢氧化钠试液，加热水解生成的麦芽酚，与Fe3+（硫酸铁铵试液）反应生成紫红色络合物，这是链霉素的特有反应，可用于鉴别。 4.链霉素加氢氧化钠试液水解生成的链霉胍，可于8-羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红色。用途：主要用作抗结核药。常与异烟肼等联用。对第八对颅神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，应予注意。二、卡那霉素（Kanamycin）卡那霉素是链霉菌产生的抗生素，是卡那霉素A、卡那霉素B、卡那霉素C组成的混合物，市售的以卡那霉素A为主，含有少量的B 和C.卡那霉素化学结构中含有两个氨基糖和一个氨基醇，具有碱性。供药用的硫酸卡那霉素是由单硫酸卡那霉素或卡那霉素加一定的硫酸制得。为广谱抗生素，对革兰阴性杆菌阳性菌及结核杆菌有效。细菌易对其产生耐药性。对卡那霉素进行结构改造，发展了半合成氨基糖苷类抗生素，阿米卡星（Amikacin）等用于临床。三、阿米卡星（Amikacin）阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素。主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性杆菌所致的感染。四、庆大霉素（Gentamicin）庆大霉素是由小单孢菌产生的抗生素，为庆大霉素C1、庆大霉素C1a、庆大霉素C2的混合物。临床用其硫酸盐。主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌引起的系统或局部感染。
--氨基糖苷类抗生素基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。 1.2 了解氨基苷类的发展概况。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。 2.2 难点 常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。 3 讲授学时[TOP] 建议3学时 4 内容提要[TOP] 4.1 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。 本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。 4.1.1 抗菌作用机制 氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。 氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。 氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是：①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；②仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；③PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；④具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷
类时，能被迅速杀死；⑤在碱性环境中抗菌活性增强。 4.1.2 耐药机制 细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有： 1．产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。 2．膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。 3．靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。 4.1.3 药代动力学 1．吸收氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 2．分布氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 3．代谢与排泄氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。 4.1.4 临床应用 氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。 4.1.5 不良反应 氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量和疗程有关。 1．耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。该毒性还能影响子宫内胎儿。 为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些
氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。 虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。 药理作用 氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。 发展历史 人类[1]历史上第一个氨基糖苷类抗生素是1940年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。 作用机理与特点