中国癌症筛查及早诊早治指南——原发性肝癌
一、前言
原发性肝癌是全球三大肿瘤死因之一，2000年约54、86万人死于肝癌。原发性肝癌的预后很差，平均生存时间从诊断起不到6个月。因此，死亡率和发生率相仿。我国是肝癌的高发国家，占全球肝癌的50%以上。自20世纪90年代起，肝癌在我国肿瘤死亡率中顺位第二。
我国目前大约80%的肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染有关。在肝癌高发地区，大多数HBV感染者起自围产期或幼儿期。安全有效的乙肝疫苗出现，并在新生儿中常规接种，有望经三四十年后能明显地降低由于HBV引起的肝癌发病。近年来丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝癌的关系受到广泛的重视，而目前尚缺乏有效的措施控制HCV的感染，从而预防肝癌的发生。而通过筛查，早期发现、早期诊断、早期治疗肝癌，即肝癌的二级预防可望降低肝癌的死亡率。
近三十年来，我国对肝癌的筛查、早诊、早治进行了系统的研究。证明了甲胎蛋白（AFP）联合实时超声对肝癌高危对象进行定期检查是一个比较适合我国国情的筛查方案。
二、筛查和早诊早治的依据
此前有关原发性肝癌筛查和早诊早治评价的证据大多来自非随机对照的队伍研究和病例对照研究。所有的研究结果表明，对肝部高危对象进行定期筛查，可以发现早期肝癌，获得更多的治愈机会，从而获得较长的生存时间。但没有证据表明筛查能降低肝癌的死亡率。近期完成的2个前瞻性随机对照研究分别在江苏农村和上海城市进行。结果均表明，对肝癌高危对象进行定期筛查，可以发现早期肝癌。这些经筛查发现的肝癌，若经过积极的治疗，可以延长生命，降低肝癌的死亡率；若肝癌病人得不到充分的治疗，则不能降低肝癌死亡率。在世界范围内，对筛查是否能降低肝癌的死亡率仍存在争议。
三、常用的筛查方法
（一）AFP
自1971年以来，血清AFP检查作为肝癌筛查的手段沿用至今。血样可以是静脉血或末梢血。目前普遍应用ELISA法，有现成的试剂盒。其灵敏度高，方法简便，且价格低廉，但也易出现假阳性。有几种情况也会出现AFP升高，如肝病活动、生殖系统肿瘤、怀孕期间等，进一步检查时需要排除这些情况。如AFP增高而肝功能正常，应以影像学检查定位。若不能定位，应每月随访至AFP转至正常或确诊肝癌。利用AFP进行肿瘤筛查，安全性大，但也存在一定的问题：早期时阳性率较低，当肿瘤处于晚期时灵敏度才提高。早期肝癌的敏感度约为60%。特异度约为95%（排除肝病活动）。我国约有30%肝部病人的AFP阴性，单独用AFP检查会遗漏这部分病人。所以，通常合并超声检查以提高敏感度。
（二）实时超声
自20世纪80年代中后期起，我国的肝癌筛查开始应用联合AFP和超声显像。超声显像在肝癌早期发现中的地位近年来越来越受到重视。超声比起其他影像学检查有容易操作、无创伤性、重复性强和相对花费少等特点。日本和中国台湾地区的研究肯定地证实了超声能检测小肝癌，有些学者甚至认为它的价值超过AFP。事实上，如单独以AFP作为筛查的方法，将会遗漏40%以上的小于3cm的小肝癌。超声可检测到直径1~2cm的肝癌，它的灵敏度取决于肿瘤的回声类型、检查医生的经验、仪器的性能。肝癌在超声显像的表现有不同的回声类型：小肿瘤通常表现为低回声，而大肿瘤由于继发组织学的变化，如纤维化、脂肪变性等，常呈现出不规则的不等回声或高回声。20世纪80年代分析经普查发现的肝癌病例，发现由超声检出的病例，肿瘤中位直径已达5、5cm，而最近完成的一项研究结果表明，由超声检出的病例（AFP阴性），肿瘤中位直径为4cm，说明在上海地区超声检查发现小肝癌的技术有了明显的提高。在肝硬化病人中，定期超声检查随访，可检测到小于3cm的肝癌，而3cm被认为是一重要的关系病人预后的分界点。
20世纪90年代，复旦大学肝癌研究所对筛查进行随机对照研究，结果提示若单独应用AFP，筛查的敏感度为69%，特异度为95%，阳性预测值为3、3%；若单独应用超声显像，筛查的敏感度为84%，特异度为97、1%，阳性预测值为6、6%；若联合AFP和超声显像（平行试验），则筛查的敏感度提高到92%，特异度为92、5%，阳性预测值为3%。
四、筛查及早诊早治方案建议
（一）筛查对象
应该对所有肝癌高危人群进行筛查。肝癌高危人群指年龄在35岁以上，有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的血清学证据，或有慢性肝炎史者。在此人群中AFP筛查肝癌的检出率为501/10万，为自然人群的34、5倍。
（二）筛查起始年龄和终止年龄
男女发病率之比为3：1，并且女性的发病年龄较男性稍晚。可以根据财力、物力和人力来决定不同的起始年龄和终止年龄。根据各地不同的经济状况，可以考虑对男性35岁或40岁以上，女性45岁或50岁以上的高危对象进行筛查。至于终止年龄，根据发病率变化的特征，建议定在65岁。
（三）筛查间隔
每3~6个月左右筛查一次应是合理的。每6个月一次的筛查，所发现的肝癌3/4以上为亚临床肝癌；若筛查间隔时间过短，如每3个月一次，则会造成受检者心理上负担过重，并且筛查成本增加。所以在实际工作中，将筛查的间隔控制在半年左右比较合适。
（四）筛查方案
筛查的方案要根据经济和医疗条件而定。理想的筛查方案是联合应用AFP和超声显像，可以极大地降低漏诊率。由于超声显像对超声医生有一定的要求，所以如果没有合格的超声医生，可以单用AFP筛查。如果经济不能保证采用联合筛查试验，可以单用超声显像筛查。
不过此两种情况皆肯定增加漏诊的可能。具体方法参考流程图。
肝癌的筛查流程图
（五）随访对象
对AFP升高而定位诊断不明确者，在排除生殖系统肿瘤、妊娠后，可以每1~2个月作一次随访。这些人群往往伴有慢性肝病活动，应同时检查其肝功能，直到排除或确诊肝癌。
对肝内有小结节病灶而AFP正常者，在仔细的定位诊断检查后，仍未能确诊者，可以每3个月左右作一次随访，重点应作超声波检查及AFP定量检查。
五、早期诊断和早期治疗原则
筛查的目的是为了早期发现病人，以使这些病人能得到早期诊断、早期治疗。但早期发现的病人尚需进一步检查确诊才能达到早期诊断。肝癌的早期诊断包括定性诊断和定位诊断两方面。
（一）肝癌的定性诊断
疾病的诊断主要是依据病人的症状和医师检查所见的体征。但对肝癌来说，一是早期无特异的症状和体征，二是若待症状体征出现，已多属晚期。所以，肿瘤的早期定性诊断主要依赖实验室检查。
1.病理组织和病理细胞学检查
病理组织学检查对肿瘤的定性诊断最有价值。取得肝癌活组织的方法是在超声引导下肝
穿刺。病理组织和病理细胞学检查对肝癌的进一步认识有重大的意义，虽属侵入性检查和有并发出血或肿瘤播散的危险，仍可选择施行。但需说明的是穿刺活检也可能出现假阴性结果。
2.常用肿瘤标记物检查
AFP：AFP是诊断肝癌标记物中最有价值的一个。如能达到400UMG/L以上，持续存在4周以上，并能排除个别假阳性的情况，甚至即可据以做出肝癌的定性诊断。AFP在肝癌早期，甚至在肝癌的症状出现之前8个月，便可出现阳性结果。所以AFP可用于肝癌的早期诊断。包括对于肝癌手术切除后的复发的早期诊断。AFP在一定量（如＞400UG/L）、一定持续时间（如4周）的前提下对肝癌的诊断有相对的特异性。
γ-GT：γ谷酰胺转肽酶（γ-GT，GGT）在许多肝胆疾病中都增高，但经聚丙酰胺凝胶电泳，可将其分为12条区带，其Ⅱ及Ⅱ,带即γ-GTⅡ，对肝癌有较高的特异性，在AFP 阴性的病例中亦有84%为阳性，有助于肝癌的定性诊断。
DCP：脱羧凝血酶原（DCP）或称为异常凝血酶原，曾被寄予很大希望。有报道DCP 在肝癌中约有80%阳性率，如与AFP联合检测，则阳性率可达87%，尤其是DCP具有很高的特异度。但DCP在小肝癌中阳性率不高，在3cm以下的肝癌中阳性率仅为20%，直接影响了其在肝癌早期诊断方面的价值。
（二）肝癌的定位诊断
1.超声显像
实时超声检查俗称B超检查是肝癌定位诊断中最为简便易行的方法。超声检查为非侵入性、无损伤检查，可反复实施。故为肝癌定位检查首选之检查方法。
2.计算机断层扫描（CT）
肝癌在CT片上多呈圆形工椭圆形低密度病灶，边界大多清楚，甚至可见假包膜，较大的病灶常可见更低密度的坏死区。为使病灶显示更清楚，可经静脉注射碘造影剂后再行扫描，称为增强扫描。CT除可显示肝癌病灶所在的部位、癌结节的数量、大小及与大血管、胆管的关系外，尚可显示肝门静脉癌栓、肝门淋巴结转移、肝脏附近组织或器官癌的侵袭或转移。此外，CT尚可显示肝脏的外形、脾脏的肿大、有无腹水，对于较全面地了解肝癌和肝脏的情况十分有益。
增强扫描不仅使肝癌病灶显示更为清晰，而且可用根据造影剂进入病灶及滞留的情况来与肝囊肿、血管瘤作鉴别诊断。
3.核碰共振（MRI）
MRI的特点是一种无损伤性检查方法，可以从横断面、冠状面及矢状面三维成像。运用不同的脉冲序列可产生不同的磁共振信号，而获得不同的MR图像。根据不同的脉冲周期重复时间和回波延迟时间可得到不同的加权图（T1、T2、质子密度加权图）。MRI诊断肝癌的临床用途与CT相仿，并可互补。由于MRI比CT有更多的显像参数，理论上说，MRI 在肝脏病变诊断中的地位，特别对肝癌的早期诊断显得更加重要。
（三）肝癌的诊断标准
肝癌的诊断标准可以参阅中国抗癌协会肝癌专业委员会提出的诊断标准，其基本内容如下。
1.病理诊断
肝内或肝外病理学检查证实为原发性肝癌。
2.临床诊断
AFP≥400μg/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。
AFP＜400μg/L，有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标志物（AFP异质体、异常凝血酶原、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ及α-L-岩藻糖苷酶等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。
有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中找到癌细胞）并能排除转移性肝癌者。
（四）肝癌的早期治疗方法
筛查的目的是为了发现亚临床期的肝癌，然后对其进行早期诊断、早期治疗，从而获得良好的治疗效果。从目前各种治疗方法的远期疗效来看，早期肝癌的治疗仍以手术切除为首选，对不适合做手术切除的病人，如肿瘤较小（直径＜3cm），可以采用瘤内无水酒精注射（percutaneous ethanol injection,PEI）或肝动脉栓塞化疗（tranxcatheter arterial chemoembolization,TACE）。新的局部治疗手段如射频消融治疗（RFA）和冷冻治疗等对直径小于3cm以下的肝癌可以达到根治。肝移植在治疗小肝癌取得良好的疗效，但其地位尚待进一步评价。综合治疗仍然为临床常用的疗法。
六、结语
HBV疫苗在全球范围的广泛应用，预期在若干年后肝癌发生率会有一定的下降。而目前对HCV尚无明确的预防措施。相信原发性肝癌的筛查工作在近期仍是提高肝癌疗效的有效手段。
我国肝癌的早期发现工作居世界前列，但各地发展很不平衡，主要取决于对此项工作的重视程度和实施。目前我国肝癌筛查工作尚只在少数肝癌高发区小规模地进行，能被发现的病例只是少数。我国肝癌筛查工作尚存在许多不足之处，有待改进：①我国早期发现的肝癌主要来自健康检查，在肝病随访中发现的病例，大约只占20%。②我国各种形式的肝癌筛查目前多系每年一次。间隔一年的肝癌筛查并不能保证一定人群中的肝癌病例皆能在早期被检出。③广大医务人员和群众对肝癌早期发现的意义认识尚不足，需进一步加强医学科学普及宣传和健康教育。
————摘自董志伟《中国癌症筛查及早诊早治指南》（2005年4月第1版）