表观遗传学和人类疾病
【摘要】表观遗传改变对于生物体各种细胞类型的发育与分化具有关键性的
作用目前表观遗传学的研究热点是在发育和疾病发生过程中，基因表达相关的染色质和染色体结构对表观遗传学机制的影响，并且对表观遗传学进行更深入的定义。但是表观遗传状态会受到环境的影响或衰老的干扰，并且癌症和其它疾病发生过程中表观遗传的变化也需要更深入的研究。
【关键词】表观遗传学遗传印迹 DNA甲基化组蛋白修饰
正文：在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们
虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过对基因DNA和组蛋白的化学修饰，RNA 干扰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期遗传给后代，这就是表观遗传学。表观遗传疾病也表现出遗传印迹，例如孕期母体的食谱以及其他作用于孕期子宫的因素能影响到子代成年或疾病。由于DNA甲基化在长时间中的错误不断积累，受到表观遗传机制影响的疾病会随着衰老而发生患病人数增加的现象。在真核细胞的正常发育中，DNA甲基化谱和染色质状态的确定和时空变化受着精细的调控。同时，组蛋白的修饰和染色质高级结构的监控机制之间有着密切联系，由此调控有关基因的表达。
1 染色质的结构
染色质是间期细胞核内能被碱性染料染色的物质，是遗传物质存在形式。染色质的基本化学成分为脱氧核糖核酸核蛋白，它是由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合物。其中DNA与组蛋白的重量比例约为1：1，非组蛋白和RNA的比例变化较大。核小体是染色质包装的基本单位。在间期核中，染色质以两种状态存在，有的伸展开呈透明状态，称为常染色质，另一种卷曲凝缩，称为异染色质。染色质是一种动态结构，其形态随细胞周期之不同而发生变化，进入有丝分裂时，染色质高度螺旋、折叠形成凝集的染色体。
2 染色质和染色体
染色质和染色体的主要成分是DNA和蛋白质，它们之间的不同不过是同一物质在细胞有丝分裂间期和分裂期的不同形态表现而已。染色质出现于间期，在光镜下呈颗粒状，不均匀地分布于细胞核中，比较集中于核膜的内表面。染色体出现于分裂期中，呈较粗的柱状和杆状等不同形状，并有基本恒定的数目(因生物的种属不同而异)。例如人体细胞有染色体23对，共计46条。染色体是由染色质浓集而成的，内部为紧密状态，呈高度螺旋卷曲的结构。根据染色体组成成分的分析，可知它在细胞分裂间期仍然存在而不是消失，只不过这时它的结构呈稀疏和分散状态。有的部分非常稀疏，因而在光镜下看不到有的部分螺旋盘绕得比较紧密，因而在适当染色后呈颗粒状，这就是染色质。
3 DNA甲基化
DNA甲基化便是其中一个为人所熟知的基因外遗传信号，即使用一个甲基基团对构成遗传密码的四个化学碱基之一的胞嘧啶进行修饰，主要发生于CpG岛区域，
这是在基因的末端存在一些富含双核苷酸“cG”的区域。在人类基因组内，存在有近5万个CpG岛；在大多数染色体上，平均每100万碱基含有5～15个cpG岛，这些cpG岛不仅是基因的一种标志，而且还参与基因表达的调控和影响染色质的结构。DNA甲基化却往往与基因表达的沉默相关，而处于活跃表达中的基因则通常处在非甲基化状态。染色质DNA的甲基化是表观遗传信息的主要形式，这样就存在巨大的DNA甲基化可能的组合，可贮存大量的信息。研究表明，一个细胞的甲基化形式大致代表了该细胞表达特征的遗传印迹。
4 组蛋白氨基端修饰
此外，染色质另一组分组蛋白的氨基端发生多重组合修饰，可调控其本身进入DNA的通道，不同的组蛋白氨基端修饰，对染色体结合蛋白产生协同或拮抗作用，从而调控染色质转录活动或沉寂状态的动力学转换。组蛋白氨基端修饰的组合方式构成“组蛋白密码”，这些信息表达和传递的交叉组合和相互调节，极大地扩大遗传密码的信息贮存。组蛋白修饰的方式可以作为基因表达的表观遗传调节的第二层次来影响染色质结构和重塑。组蛋白尾部的乙酰化和去乙酰化各自是由组蛋白乙酰化转移酶和去乙酰化酶催化的。组蛋白乙酰化转移酶可增加几种转录因子的活方，包括细胞核荷尔蒙受体，通过诱导组蛋白乙酰化使得启动子可以接近转录调控机制。
组蛋白乙酰化和去乙酰化是染色质修饰过程，对于转录调节具有重要作用。染色质转录活化区域组蛋白显示出高度乙酰化状态，而去乙酰化反应通常与转录沉默相关。许多乙酰化和去乙酰化酶在开始的时候被认为是共转录活化因子或者抑制子。因此组蛋白乙酰化和去乙酰化间的正常的平衡对于正常的细胞生长至关重要。但是，很多被称为组蛋白密码的组蛋白修饰的不同组合，其意义至今仍没有完全破解。
5 表观遗传学调控的机理
表观遗传学调控主要涉及DNA甲基化，组蛋白的修饰，染色质高级结构的重建等，以及这些机制之间的密切联系，依此实现有时间与空间特色的基因表达调控。高等真核细胞的正常发育取决于表现遗传学调控机制的准确无误的运行，该机制的失误可引起对包括肿瘤和神经退行性病变在内的多种疾病。在整个基因组中的基因表达由所有上述那些机制共同调节，同时还与其他一些罕见的现象相关，其中包括雌性哺乳动物中发生的X染色体上一个拷贝的关闭及亲本印记现象，即某个基因的活性依赖于其遗传自父亲还是母亲。
6 结语
以上种种可以表明，“表观遗传修饰"也是细胞癌变的一个重要原因。通过查阅相关资料我了解到肿瘤细胞通常有两种现象存在：一方面整个基因组甲基化程度很低，而另一方面某些抑癌基因又被错误地甲基化。根据研究者推测在细胞分裂过程中染色体甲基化程度越低，越容易发生功能异常，因此这可能是向癌变迈进的第一步。最后我希望通过人类对表观遗传现象的深入研究，能够早日找到治愈癌症的方法。
1、下面哪种酶是在重组DNA技术中不常用到的酶（） 1.限制性核酸内切酶 2.DNA聚合酶 3.DNA连接酶 4.DNA解链酶 2、长期接触X射线的人群，后代遗传病发病率明显升高，主要原因是该人群生 殖细胞发生（） 1.基因重组 2.基因突变 3.基因互换 4.基因分离 3、朊病毒的主要组成成分是：( ) 1.RNA 2.蛋白质 3.多糖 4.DNA 4、Western blot是（） 1.检测DNA的方法 2.检测RNA的方法 3.检测蛋白的方法 4.检测酶的方法 5、针对耐药菌日益增多的情况,利用噬菌体作为一种新的抗菌治疗手段的研究 备受关注。下列有关噬菌体的叙述,正确的是（） 1.利用宿主菌的氨基酸合成子代噬菌体的蛋白质 2.以宿主菌DNA为模板合成子代噬菌体的核酸 3.外壳抑制了宿主菌的蛋白质合成,使该细菌死亡 4.能在宿主菌内以二分裂方式增殖,使该细菌裂解 6、在真核细胞中肽链合成的终止原因是( ) 1.已达到mRNA分子的尽头 2.具有特异的tRNA识别终止密码子 3.终止密码子本身具有酯酶作用，可水解肽酰与tRNA之是的酯键 4.终止密码子被终止因子(RF)所识别 7、tRNA的作用是( ) 1.将一个氨基酸连接到另一个氨基酸上 2.把氨基酸带到mRNA位置上
3.将mRNA接到核糖体上 4.增加氨基酸的有效浓度 8、“转基因动物”是指( ) 1.含有可利用基因的动物 2.基因组中插入外源基因的动物 3.本身具有抗体蛋白类的动物 4.能表达基因信息的动物 9、a和b是不同顺反子的突变，基因型ab/++和a+/+b的表型分别为（） 1.野生型和野生型 2.野生型和突变型 3.突变型和野生型 4.突变型和突变型 10、法医DNA科学涉及的学科有（） 1.分子遗传学 2.生物化学 3.生物统计学 4.以上都是 11、下列哪种碱基不属于DNA/RNA的碱基（） 1.腺嘌呤 2.鸟嘌呤 3.次黄嘌呤 4.胸腺嘧啶 12、下列哪项不是法医DNA分析技术的衍生技术（） 1.RT-PCR 2.SSP - PCR 3.PCR - SSOP 4.MVR – PCR 13、下列哪项不属于现在主要开发研究的微型化DNA分析仪器（） 1.微芯片毛细管电泳装置 2.微型热循环仪 3.杂交阵列 4.流式细胞仪 14、不属于质粒被选为基因运载体的理由是（） 1.能复制
第十一章表观遗传学 、名词解释 epige netics; huma n epige nome project,HEP; hist one code 一、A型题 1脆性X综合征是何基因发生重新甲基化而沉默导致？（D） A.H19基因 B. MeCP2基因 C. IGF2基因 D. FMR1 基因 2、对表观遗传的生物学意义的表述错误的是（D） A、补充了“中心法则”，阐明核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。 B “表观遗传修饰”可以影响基因的转录和翻译。 C表观遗传学修饰的可遗传性在基因和环境的共同作用中起重要作用。 D“表观遗传修饰”不能在个体世代间遗传。 3、 Prader-Willi （ PW$综合征是由于 __________________ 印记基因缺失引起。（A） A、父源15q11-q13缺失 B 、母源15q11-q13 缺失 C父源和母源15q11-q13缺失 D 、父源11P15.5缺失 4、 Amgelma n （AS）综合征是由于 ________________ 印记基因缺失引起。（B） A、父源15q11-q13缺失 B 、母源15q11-q13 缺失 C父源和母源15q11-q13缺失 D 、父源11P15.5缺失 5、表观遗传学三个层面的含义不包括：（D） A、可遗传性，可在细胞或个体世代间遗传； B、基因表达的可变性； C、无DNA序列的变化。 D、可遗传性，可在细胞世代间遗传但不可在个体世代间遗传； 6、 siRNA相关沉默修饰的作用机制是：（A ） A.与靶基因互补而降解靶基因 B. 抑制靶mRNA翻译 C.去除靶mRNA勺多聚腺苷酸尾巴，使其被 3 '核酸外切酶水解
表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的进展研究 本文就DNA甲基化和组蛋白乙酰化与恶性肿瘤耐药的关系及其在逆转耐药中的作用方面的研究进展述之如下。 1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后,在DNA甲基化酶的作用下,将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上,随着甲基向DNA分子的引入,改变了DNA分子的构象,直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种:一种是维持甲基转移酶;另一种是重新甲基转移酶。 组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体,核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式,它属于一种可逆的动态过程。 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样,可以导致基因沉默,学者们认为两者之间存在串扰现象。 2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药 基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调,并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1,它编码DNA错配修复酶。此外,由于表观遗传学修饰造成下调的基因,均可导致恶性肿瘤耐药。 基因上调导致耐药在恶性肿瘤中,表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调,包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为420XX的蛋白质,与肿瘤的易感性相关。20XX年,Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中,FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样,由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用 DNA甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷(5-aza-dc)。较5-氮杂胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,细胞毒性比较低,并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关 5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明,它能够恢复一些沉默基 因的表达,并且可以恢复对顺柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有关
表观遗传学 大家晚上好！很高兴有机会和大家交流，我最近看了一些这方面的材料，借这个机会和大家交流一下，讲的不一定对，就是自己的理解，有问题的地方大家可以讨论。我想从以下几个方面进行介绍： 1、表观遗传学概念 2、表观遗传学的研究内容 一、表观遗传学概念 经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸, 生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上，碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变，而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而，随着遗传学的发展，人们发现,，DNA、组蛋白、染色质水平的修饰也会造成基因表达模式的变化，并且这种改变是可以遗传的。这种基因结构没有变化，只是其表达发生改变的遗传变化叫表观遗传改变。表观遗传学是一门研究生命有机体发育与分化过程中，导致基因发生表观遗传改变的新兴学科。 1939年，生物学家Waddington CH 首先在《现代遗传学导论》中提出了epihenetics这一术语，并于1942年定义表观遗传学为他把表观遗传学描述为一个控制从基因型到表现型的机制。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。 Allis等的一本书中可以找到两种定义，一种定义是表观遗传是与DNA突变无关的可遗传的表型变化；另一种定义是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA序列的改变。 二、表观遗传学研究内容 从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面：DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA的调控作用。这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。 DNA甲基化 组蛋白共价修饰 染色质重塑 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等 基因印记 1、DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要 是基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
一、专业术语翻译与解释(共10小题，每小题4分，共40分) 1.Exon 2.Promoter 3.Proteomics 4.Frame-shift mutation 5.Wobble hypothesis 6.Single-strand binding protein 7.Tandem affinity purification 8.Chromation remodeling 9.Single Nucleotide Polymorphisms 10.Alternative splicing 二、简答题(共5小题，每小题10分，共50分) 1.真核细胞蛋白质磷酸化主要发生在哪三种氨基酸上？催化蛋白质磷酸化和去磷酸化的酶是什么?请举两个例证说明蛋白磷酸化对功能的影响。 2.请简述三种RNA在蛋白质生物合成中的作用。 3.什么是RNA干扰（RNA interference,RNAi)?请简述RNA于扰的作用机制。 4.遗传密码有哪些特点?请简述。 5.什么是表观遗传学?为什么研究与组蛋白乙酸化修饰相关的酶是表观遗传学领域的一个热点?
三、论述题(共3小题，每小题20分，共60分) 1.1953年，沃森和克里克发现了DMA双螺旋的结构，开启了分子生物学时代。请从主链、碱基配对、大沟小沟以及结构参数等多方面介绍DNA双螺旋结构。 2.请从基本结构、作用形式、功能特点等多方面论述原核生物和真核生物mRNA的主要区别。 3.假设你想要分析在果蝇发育过程中基因的表达变化情况。为此，你从果蝇胚胎和成虫中分别提取了总mRNA，并针对果蝇发育过程中必需的基因Z的mRNA序列，利用特异识别该基因编码区中间部分的DNA标记探针进行了Northern Blot杂交实验，结果如图1所示。
表观遗传学：营养之间的新桥梁与健康 摘要：营养成分能逆转或改变表观遗传现象，如DNA甲基化和组蛋白修饰，从而改变表达与生理和病理过程，包括胚胎发育，衰老，和致癌作用有关的关键基因。它出现营养成分和生物活性食物成分能影响表观遗传现象，无论是催化DNA直接抑制酶甲基化或组蛋白修饰，或通过改变所必需的那些酶反应底物的可用性。在这方面，营养表观遗传学一直被看作是一个有吸引力的工具，以预防儿科发育疾病和癌症以及延迟衰老相关的过程。在最近几年，表观遗传学已成为广泛的疾病，例如2型糖尿病的新出现的问题糖尿病，肥胖，炎症，和神经认知障碍等。虽然开发治疗或预防发现的可能性这些疾病的措施是令人兴奋的，在营养表观遗传学当前的知识是有限的，还需要进一步的研究来扩大可利用的资源，更好地了解使用营养素或生物活性食品成分对保持我们的健康和预防疾病经过修改的表观遗传机制。 介绍： 表观遗传学可以被定义为基因的体细胞遗传状态，从不改变染色质结构产生的表达改变的DNA序列中，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑。在过去的几十年里，表观遗传学的研究主要都集中在胚胎发育，衰老和癌症。目前，表观遗传学在许多其它领域，如炎症，肥胖，胰岛素突出抵抗，2型糖尿病，心血管疾病，神经变性疾病和免疫疾病。由于后生修饰可以通过外部或内部环境的改变因素和必须改变基因表达的能力，表观遗传学是现在被认为是在不明病因的重要机制的许多疾病。这种诱导表观遗传变化可以继承在细胞分裂，造成永久的保养所获得的表型。因此，表观遗传学可以提供一个新的框架为寻求病因在环境相关疾病，以及胚胎发育和衰老，这也是已知受许多环境因素的影响。 在营养领域，表观遗传学是格外重要的，因为营养物质和生物活性食物成分可以修改后生现象和改变的基因的表达在转录水平。叶酸，维生素B-12，甲硫氨酸，胆碱，和甜菜碱可以影响通过改变DNA甲基化和组蛋白甲基化1 - 碳代谢。两个代谢物的1-碳代谢可以影响DNA 和组蛋白的甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（的AdoMet）5，这是一个甲基供体为甲基化反应，并S-腺苷高半胱氨酸（的AdoHcy），这是一种产物抑制剂的甲基化。因此，理论上，任何营养素，生物活性组件或条件可影响的AdoMet或的AdoHcy水平在组织中可以改变DNA和组蛋白的甲基化。其他水溶性维生素B像生物素，烟酸和泛酸也发挥组蛋白修饰重要的作用。生物素是组蛋白生物素化的底物。烟酸参与组蛋白ADPribosylation如聚（ADP-核糖）的基板聚合酶作为以及组蛋白乙酰为底物Sirt1的，其功能作为组蛋白乙酰化酶（HDAC）（1）。泛酸是的一部分辅酶A以形成乙酰CoA，这是乙酰基的中组蛋白乙酰化的源。生物活性食物成分直接影响酶参与表观遗传机制。例如，染料木黄酮和茶儿茶素会影响DNA甲基（转移酶）。白藜芦醇，丁酸盐，萝卜硫素，和二烯丙基硫化物抑制HDAC和姜黄素抑制组蛋白乙酰转移酶（HAT）。改变酶activit这些化合物可能我们的有生之年通过改变基因表达过程中影响到生理和病理过程。 在这次审查中，我们更新了关于最新知识营养表观遗传学，这将是一个有助于理解如何营养素有助于我们的健康。 知识的现状 DNA甲基化 DNA甲基化，它修改在CpG二残基与甲基的胞嘧啶碱基，通过转移酶催化和通过改变染色质结构调节基因表达模式。目前，5个不同的转移酶被称为：DNMT1，DNMT2转移酶3A，DNMT3B和DnmtL。DNMT1是一个维护转移酶和转移酶图3a，3b和L分别从头转移酶。DNMT2的功能尚不明确。通过在我们的一生，营养成分影响这些转移酶和生物活性食物成分可以改变全球DNA甲基化，这是与染色体完整性以及genespecific启动子DNA甲基化，
浅谈表观遗传学 摘要：表观遗传学改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等，产生基因组印记、母性影响、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活等效应。表观遗传变异是环境因素和细胞内遗传物质间交互作用的结果，其效应通过调节基因表达，控制生物学表型来实现。本文则从以上几个方面简述了表观遗传学的改变以及基本原理。 经典遗传学认为，核酸是遗传的分子基础，生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列。每个个体内虽然所有细胞所含有的遗传信息是相通的，但由于基因的选择性表达，即不同细胞所表达的基因种类不同，这些来源相同的细胞经过增殖分化后将变成功能形态各不相同的细胞，从而组成机体内不同的组织和器官。几年来发现，在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达也可发生能够遗传的改变，这种现象就被定义为表观遗传。它的主要论点是生命有机体的大部分性状是由DNA序列中编码蛋白质的基因传递的，但是DNA序列以外的化学标记编码的表观遗传密码，对于生命有机体的健康及其表型特征，同样也有深刻的影响。 表观遗传学的调节机制主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA作用等，通过这些调节模式，影响基因转录和(或)表达，从而参与调控机体的生长、发育、衰老及病理过程。这些调节模式相比核酸蛋白质的经典遗传途径更容易受环境的影响，因此表观遗传学更加关注环境诱导的表观遗传变异。因为表观遗传的这些调节机制易受环境影响，而任何一种调节机制发生异常都可能导致细胞状态、功能等发生紊乱，进而引起各种疾病，同时又由于许多表观遗传变异是可逆的，导致表观遗传异常引发的疾病相对容易治疗，因此近年来表观遗传学致病的研究成为了热门的话题之一。 组蛋白在DNA组装中发挥了关键作用, 利用核心组蛋白的共价修饰包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸残基N-末端的SUMO化传递表观遗传学信息。修饰的主要靶点是组蛋白氨基末端上的赖氨酸、精氨酸残基，这些组蛋白翻译后修饰对基因特异性表达的调控，是其表观遗传学的重要标志。正常机体内，组蛋白修饰保持着可逆的动态平衡，当平衡打破，组蛋白去乙酰化则使得乙酰基从乙酰化组蛋白转移到乙酰辅酶A上,形成了致密的染色质状态, 从而使基因转录下降或沉默。
生物学教学2019年（第44卷）第7期?59? 表观遗传学的试题例析 肖安庆1颜培辉2 （1广东省深圳市盐田高级中学深圳518083；2广东省深圳市教育科学研究院深圳51800） 摘要通过高考模拟试题例析了DNA甲基化、组蛋白修饰与染色质重塑、基因组印记、染色体失活和非编码RNA调控5种表观遗传学方式。 关键词表观遗传学例析高考模拟题 表观遗传学是指生物体基因序列保持不变、但基因表达和表现型发生可遗传的现象。该知识点是2017年版高中生物学课程标准新增加的重要概念，对学生形成正确的生命观念和科学思维具有重要意义。笔者收集和改编了有关表观遗传的试题,分析了DNA 甲基化、组蛋白修饰与染色质重塑、基因组印记、染色体失活和非编码RNA调控这5种方式。 1DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶催化下，将DNA中的某些胞嘧啶甲基化的过程，是表观遗传学最常见的方式。 例1（北京市海淀区2018届高三第二次模拟考试第2题）许多基因的启动子内富含CG重复序列。若其中部分胞嘧啶甲基化转化成5-甲基胞嘧啶,就会抑制基因的转录。下列叙述中，正确的是（C） A.DNA单链上相邻的C和G之间通过氢键连接 B.胞嘧啶甲基化导致表达的蛋白质结构改变 C.胞嘧啶甲基化会阻碍RNA聚合酶与启动子结合 D.基因的表达水平与基因的甲基化程度无关 解析：本题以DNA甲基化抑制基因的转录为背景,考查了学生理解能力和获取信息的能力。在DNA 单链上相邻的C和G之间通过“脱氧核糖一磷酸一脱氧核糖”连接，而不通过氢键连接;胞嘧啶甲基化导致的是基因转录被抑制，不能指导蛋白质合成；由于基因的表达水平与基因的转录有关,所以与基因的甲基化程度有关;从题干中获取有效信息是解决本题C选项的关键。题干中“胞嘧啶甲基化会抑制基因的转录”这一信息，可理解为：阻碍RNA聚合酶与启动子结合,C正确' 2组蛋白修饰与染色质重塑 组蛋白是染色体上基本的结构蛋白。组蛋白的修饰有甲基化、乙酰化与去乙酰化等方式。这些修饰方式与基因的失活与开启、基因转录的调控、细胞周期和死亡等生理活动有关' 染色质重塑是指染色质位置和结构的变化。当染色质处于解螺旋状态，有利于RNA聚合酶与启动子结合，但在组蛋白修饰等方式作用下,发生染色体重塑。 例2（浙江省嘉兴市2017届高三9月模拟考试第33题改编）组蛋白去乙酰酶抑制剂MS-275是一种广谱抗肿瘤药物，已证实MS-275可以抑制膀胱癌。研究发现，将MS-275与阿霉素（ADM）合用将产生更好的疗效。通过测定对膀胱癌细胞的抑制率可判断疗效。请根据以下材料用具，回答问题。 材料与用具：膀胱癌细胞，细胞培养液，浓度分别为91、叫的MS-275溶液,浓度为n1、n2的ADM溶液，培养皿若干,CO2培养箱等。 （1）分组设计如下表' 表1MS-275与ADM联合抑癌实验分组表组别MS-275浓度ADM浓度 100 2m〔n1 （2）实验思路：①取一定数量的培养皿分成若干组并编号;②每个培养皿中均加入等量的________和________，分别按上述分组设计加入相应试剂;③把培养皿放入_______中,培养适当时间;④分别测定各培养皿中癌细胞的抑制率,统计分析数据，得出结论。 （3）研究表明，MS-275可使癌细胞染色质难以螺旋化。因此MS-275抑制癌细胞增殖,是通过MS-275使膀胱癌细胞停留在细胞周期的_______期。 解析：本题以组蛋白修饰为背景,考查学生的综合应用能力。为验证MS-275与阿霉素合用对膀胱癌细胞的抑制率，题②中应设置细胞培养液对照组和膀胱癌细胞组。为维持培养液的pH,题③中动物细胞培养应放在CO2培养箱中。综合运用有丝分裂的知识，根据题干有关组蛋白修饰的信息，是分析本题（3）的关键。题干“MS-275可使癌细胞染色质难以螺旋化”，可理解为：MS-275使膀胱癌细胞处于解螺旋状态，不进入分裂期,停留在间期。 参考答案：膀胱癌细胞细胞培养液CO2培养箱间。
表观遗传学 比较通俗的讲表观遗传学是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。也指生物发育过程中包含的程序的研究。在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到（细胞或生物体的）下一代这个问题。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。所谓DNA甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。 几十年来，ＤＮＡ一直被认为是决定生命遗传信息的核心物质，但是近些年新的研究表明，生命遗传信息从来就不是基因所能完全决定的，比如科学家们发现，可以在不影响ＤＮＡ序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。这种在基因组的水平上研究表观遗传修饰的领域被称为“表观基因组学(epigenomics）”。表观基因组学使人们对基因组的认识又增加了一个新视点：对基因组而言，不仅仅是序列包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。 摘要表观遗传学是研究没有DNA 序列变化的可遗传的基因表达的改变。遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。表观遗传学信息的改变，可导致基因转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活以及肿瘤发生等。 关键词表观遗传学；甲基化；组蛋白修饰；染色质重塑；非编码RNA 调控；副突变 表观遗传学( epigenetics) 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达的改变。它最早是在1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。1996 年，国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。 1 表观遗传学调控的分子机制 基因表达正确与否，既受控于DNA 序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。 1.1 DNA 甲基化DNA 甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5' 位上，形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，
浙江大学2012年秋冬学期生命科学考前复习重点内容 考试（2012年秋冬学期） 简述6 5 论述10 4 单选判断填空 名词解释；区分名词；是非；填空；论述；自由发挥 什么是合成生物学？你所了解的合成生物学10’ 上课要求找的资料： 生物芯片的应用：DNA序列分析；基因表达分析；基因诊断；药物筛选 芯片实验室：在同一芯片上细胞分离、基因扩增及产物电泳等联用装置，实现Lab-on-a-chip 技术 基因芯片：将大量探针分子固定在支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的种类和数量 生物芯片（来自百度百科）又称DNA芯片或基因芯片，它们是DNA杂交探针技术与半导体工业技术相结合的结晶。该技术系指将大量探针分子固定于支持物上后与带荧光标记的DNA 样品分子进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品分子的数量和序列信息。 杂交技术：核酸杂交技术 探针标记技术：萤光探针标记法
检测技术：激光共聚焦检测技术 特殊之处：微阵列技术和微点样技术 蛋白芯片：蛋白质芯片是一种高通量的蛋白功能分析技术，可用于蛋白质表达谱分析，研究蛋白质与蛋白质的相互作用，甚至DNA－蛋白质、RNA－蛋白质的相互作用，筛选药物作用的蛋白靶点等。 探针：低密度蛋白质芯片的探针包括特定的抗原、抗体、酶、吸水或疏水物质、结合某些阳离子或阴离子的化学集团、受体和免疫复合物等具有生物活性的蛋白质。 应用：诊断疾病：如传染病、肿瘤、遗传病及心血管疾病等；蛋白质相互作用研究；蛋白质与DNA相互作用研究 1:获取基因的方法有哪些 1.从基因文库中获取目的基因 2.化学合成法。已知目的基因的核苷酸序列，可用DNA合成仪直接合成。 3.用PCR技术扩增技术提取。 4.cDNA文库法（逆转录法）：cDNA文库，是指汇集以某生物成熟mRNA为模板逆转录而成的cDNA序列的重组DNA群体。 5.鸟枪法 2:合成生物学 （1）合成生物学是在分子水平上对生命系统的重新设计和改造，基因工程、蛋白质工程等技术是其核心的技术手段。 （2）合成生物学是生物技术在基因组时代的延伸。 （3）它将原有的生物技术上升到工程化、系统化、标准化的工程高度，并正在学科交叉与技术整合的基础上，孕育技术创新飞跃。 （4）主要研究内容：合成新的生物元器件、有目的地对生物元器件进行组装、生产出能满足人类需要的新的生命系统。 （5）合成生物学的目的：从冰箱里取出相应的生物零件，把他们组装起来，成为一个微小
表观遗传学及其与有关疾病的联系 刘松鹤 （山东理工大学生命科学学院，山东淄博255000） 摘要：表观遗传学是指以不涉及到核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的生物现象为内容的生命学科。本文将细致的介绍表观遗传学所涉及的调控机制来加以对其了解，并将阐述其与有关疾病的关系。 关键词：表观遗传学、调控机制、疾病 Epigenetics and it with the relationship between the Disease LIU Song-he （Shandong University of Technology School of Life Sciences，Shandong Zibo 255000） Abstract: Epigenetics refers to not related to the sequence of nucleotides changed, but can be by mitosis and meiosis of genetic biological phenomenon for content of life science. This paper will introduce the meticulous epigenetics involves the regulatory mechanisms to be the understanding, and describes the relationship with the disease. Keywords: epigenetics, control mechanism, disease 引言 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigenefie variation)是指，在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。早在1942年的时候，C．H．Waddington就首次提出了Epigenetics一词，并指出表观遗传与遗传是相对的，主要研究基因型和表型的关系。几十年后，霍利迪(R．Holiday)针对Epigenetics提出了更新的系统性论断，也就是人们现在比较统一的认识，即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”。（1）表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等内容(2)。 1调控机制 表观遗传学通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控4种方式来控制表观遗传的沉默。（3）可以说，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。1．1 DNA的甲基化 在DNA共价修饰中，最主要的是DNA甲基化，它普遍存在于动植物细胞以及细菌中，是表观遗传学的重要研究内容之一。它由DNA甲基转移酶(Dnmt)家族以S一腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体，将C转变为5一甲基胞嘧啶(5MC)，在真核生物DNA中，5一甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基。cG二核苷酸是最主要的甲基化位点。由于DNA甲
表观遗传学与癌症肿瘤 卢向成20121220 摘要：表观遗传学是指研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化,但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传现象的遗传学分支领域。其研究对象是表观遗传修饰,目前认识到的表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。近年来,随着人们对表观遗传学认识的深入,尤其是DNA甲基转移酶抑制物、组蛋白乙酰化抑制剂等在治疗肿瘤患者的成功临床应用,表观遗传学逐渐成为肿瘤研究的热点。主要对DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传修饰的分子调控机制、与肿瘤发生的关系及其在肿瘤的表观遗传治疗中的研究进展作一综述。 关键词：表观遗传学、癌症、肿瘤 1表观遗传学表 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。 2癌症肿瘤中存在表观遗传修饰的异常 2.1 DNA甲基化修饰与癌症肿瘤 DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下,将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域,在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系,例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女性侵袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默,基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8],都会导致细胞癌变，进而导致癌症的产生。 2.2 组蛋白修饰与癌症肿瘤 组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,组成各种组蛋白密码。其中,研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各
遗传学进展概述 作者：戴宝生 克隆水稻分蘖的主控基因MOC1 据国家自然科学基金委员会2003年5月23日报道，最近，我国科学家成功分离和克隆了水稻分蘖的主控基因MOC1，该成果是由中国科学院遗传与发育研究所李家洋院士及其合作者在国内独立完成的。该研究结果已发表在Nature，2003，422：618上，这是我国分子遗传学基础研究领域的第一篇源自国内的Nature文章，标志着我国植物功能基因研究取得了重大突破。 分蘖是水稻等禾本科作物在发育过程中的一个重要的分枝现象，也是一个重要的农艺性状，它直接确定作物的穗数并进而影响产量。虽然对水稻分蘖的形态学、组织学及突变体都有过很多描述，但是控制分蘖的分子机制一直没有弄清。自1996年起，在国家科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院的共同资助下，李家洋和中国农业科学院国家水稻研究所的钱前博士等开始进行此方面的研究。经过不懈努力，项目组鉴定了一株分蘖的极端突变体——单杆突变体MOC1。通过遗传图谱定位克隆技术，分离鉴定了在水稻分蘖调控中起重要作用的基因MOC1，它的缺失可造成分蘖的停止。进一步的功能分析表明，该基因可编码一个属于GRAS家族的转录因子，该转录因子主要在腋芽中表达，功能是促进分蘖和促进腋芽的生长。对这一重要基因的深入研究，将有望解释禾本科作物分蘖调控的分子机制，对于水稻高产品种的培育有重要的理论和应用价值 走出“基因决定论”的误区 自从基因一词在20世纪初进入科学家的词汇表以来，它不仅是生物学家最为常用的词汇之一，也成为当今普通大众最为熟悉的科学术语之一。随着遗传学和分子生物学的进步，人们不仅知道了基因的化学性质——DNA序列，而且还认识到了基因的功能——编码蛋白质的氨基酸序列。由此，逐渐形成了一种广为流行的“基因决定论”：生命的各种性质和活动都是受基因控制的，甚至人类的精神活动也在基因的控制之下。不久前，芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在某些患有诵读困难的病人中，发现了一种名为“DYXC1”的基因发生了突变。也就是说，人类的阅读可能受到这种“DYXC1”基因的控制。不可否认，基因对生命具有非常重要的作用，基因的异常通常就会导致生命的异常。但是，作为开放的复杂系统，生命活动从来就不是由一种因素就能完全决定的。当前越来越多的证据，正在向“基因决定论”挑战。科学家正在以一种全新的视野来理解生命现象。 不再是“垃圾” 随着基因组研究的深入，人们发现，在多细胞真核生物的基因组中，基因仅是其全部DNA 序列的一小部分。在人类基因组中，全部基因序列只占基因组的2％左右。基因组内的非基因序列曾一度被研究者称为“垃圾DNA”（junk DNA）。这些“垃圾DNA”中至少有一半是
基因组学 1. 简述基因组的概念和其对生命科学的影响。 基因组：指一个物种的全套染色体和基因。广义的基因组：核基因组，线粒体基因组，叶绿体基因组等。 基因组计划对生命科学的影响： ①研究策略的高通量，彻底认识生命规律：基因组研究高通量，研究手段和 研究策略的更新，加强了生命科学研究的分工与协作，从不同层次深入研究生命现象。 ②促进了相关学科的发展：分子生物学遗传学生物信息学生物化学细胞生 物学生理学表观遗传学等 ③物种的起源与进化： Ⅰ.重要基因的发掘、分离和利用：遗传疾病相关基因，控制衰老的基因，工业价值的细菌基因，重要农艺性状基因等。 Ⅱ.充分认识生命现象：基因的表达、调控，基因间的相互作用，不同物种基因组的比较研究，揭示基因组序列的共性，探讨物种的起源和进化。 ④伦理学法律问题：伦理问题，知识产权问题，法律问题，社会保险问题。 2. Ac/Ds转座因子 Ac因子有4563bp，它的大部分序列编码了一个由5个外显子组成的转座酶基因，成熟的mRNA有3500bp。该因子本身的两边为11bp的反向重复末端（IR），发生错位酶切的靶序列长度8bp。Ds因子较Ac因子短，它是由Ac因子转座酶基因发生缺失而形成的。不同的Ds因子的长度差异由Ac因子发生不同缺失所致。 Ac/Ds因子转座引起的插入突变方式：玉米Bz基因是使糊粉层表现古铜色的基因，当Ac/Ds转座插入到Bz基因座后，糊粉层无色。当Ac/Ds因子在籽粒发育过程，部分细胞发生转座，使Bz靶基因发生回复突变，从而形成斑点。 Ac/Ds两因子系统遗传特点： 1）Ac具有活化周期效应，有活性的Ac+因子被甲基化修饰后会形成无活性的ac-因子，反之无活性的ac-因子去甲基化成有活性的Ac+因子。 2）Ac与Ds因子有时表现连锁遗传但更多表现独立遗传。 3）Ac对Ds的控制具有负剂量效应。 4）Ac/Ds可引发靶基因表现为插入钝化、活性改变、表达水平改变和缺失突变等。 5）Ds的结构不同，插入同一靶基因的位点可能不同，形成的易变基因的表型也不同。（分子生物学79-81） 3. 正向遗传与反向遗传 正向遗传学研究指从突变体开始的遗传学研究，关心的问题是突变体表型的变化是由哪一个基因功能丧失后引起。 反向遗传学研究指从基因序列开始的遗传学研究，关心的问题是基因功能丧失后会使植物的表型产生什么样的变化。
1.表观遗传学概念 表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学内容包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节。研究表明，这些表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映，且均为维持机体内环境稳定所必需。它们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥，然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。因此，进一步了解表观遗传学机 制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。 别名：实验胚胎学、拟遗传学、、外遗传学以及后遗传学 表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。 2.表观遗传学现象 （1）DNA甲基化 是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56%的人类基因组编码基因相关。人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分每1 Mb就有5—15个CpG岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。 （2）基因组印记 基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。在形成早期，来自父方和母方的印记将全部被消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式，但在受精时这种甲基化模式还将发生改变；母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成，因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。目前发现的大约80%成簇，这些成簇的基因被位于同一条链上的所调控，该位点被称做印记中心(imprinting center, IC)。印记基因的存在反映了性别的竞争，从目前发现的印记基因来看，父方对的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度，亲代通过印记基因来影响其下一代，使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在中的优势。印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。研究发现许多印记基因对胚胎和胎
项目名称：肿瘤发生发展的表观遗传学机制及治疗学基础 推荐单位：中华医学会 项目简介： 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。随着分子医学和分子生物学的发展，抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性靶向抗癌药物发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是科学界所公认的一类对肿瘤治疗十分有效且比较特异的药物。随着组蛋白去乙酰化酶抑制剂越来越多的作用被人们发现，理论方面仍然存在许多迫切需要解决的问题，去乙酰化酶抑制剂的深入研究对肿瘤的临床诊断、治疗和预防都将具有重要的意义。 近年来朱卫国教授课题组一直致力于表观遗传与肿瘤发生发展的研究，主要研究方向是针对组蛋白去乙酰化酶活性及去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对肿瘤发生在肿瘤治疗方面的机制研究。经过多年研究探索，取得了一系列的科学进展。主要创新点包括：1.在生化与分子生物学及细胞生物学领域，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂不仅可以诱导组蛋白乙酰化，还可以诱导非组蛋白发生乙酰化，其抑制肿瘤作用可能与HDACi诱导的乙酰化p53及FoxO1有关。并且发现第三类组蛋白去乙酰化酶SIRT2参与抑制肿瘤细胞自噬的生物学过程（代表性论文1,2,3,4,7)。2.在表观遗传学领域，提出组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制DNA甲基化的新机制，认为DNA甲基化也可能是基因失活的伴随现象，组蛋白修饰引起的染色质变化可能是基因失活的关键（代表性论文5）。3.在肿瘤治疗学领域，阐明了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）和去组蛋白乙酰化酶抑制剂广泛诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制，证明5-氮脱氧胞苷在该模型中并不完全依赖于调节DNA甲基化，而是与诱导DNA损伤有关（代表性论文6,8）。课题组在HDACi研究方面取得了原创性研究成果，在国际上独树一帜，其科学意义在于：1.对表观遗传治疗肿瘤的模型建立做出了贡献。在首次用去甲基化药物5-氮脱氧胞苷和HDACi联用诱发肿瘤细胞凋亡的基础上，探索了其机制，使肿瘤表观遗传治疗的理论基础进一步扩展。2.有机的将DNA甲基化与组蛋白修饰联系起来，对表观遗传机制的研究有促进作用。3.将组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制深化并与非组蛋白乙酰化的效应（如自噬等）有机联系起来。 课题组在该项目上共发表SCI论文15篇，其中八篇代表性论文总被引用次数达440次，其中他引396次，单篇最高他引116次。主要论文受到Nature、Science及Cell系列多篇文章的引用和支持。我们的研究在国际国内同领域内受到关注与重视，2010年发表的NCB论文和2008年发表的JBC论文均被Nature China列为研究亮点。第一完成人朱卫国教授被邀在JBC、Oncogene、Cancer Research等主流杂志审稿数十篇，也应邀在多个国际学术大会上做主题发言。培养35名研究生，其中已毕业15名博士研究生。 主要完成人及学术贡献： 姓名：朱卫国 排名：1 技术职称：教授 工作单位：北京大学医学部 对本项目贡献：负责课题的总体设计、实施，数据分析撰写论文，是新理论或发现的主要贡献人，对三个发现点做出重要贡献。 经过近十年的研究，在国际上首次报道和建立了去甲基化药物-核苷衍生物（5-氮脱氧胞苷）