供儿童免疫接种使用的肺炎球菌结合疫苗
WHO立场文件
依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。这些文件在发布前经过WHO内部和外部众多专家的审阅，并且自2006年4月以来，得到了全球免疫战略咨询专家小组(SAGE)的审核和批准。这些文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。不过，对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界和科学媒体。
此份关于肺炎球菌结合疫苗的立场文件更新和取代了此前在《疫情周报》（Weekly Epidemiological Record ）刊登的关于肺炎球菌结合疫苗在幼儿中使用的相应文件1。这些更新后的建议已于2006年11月被SAGE批准2。更新后的WHO 关于23价肺炎球菌多糖疫苗的政策将于近期由SAGE对相关数据进行审核后公布。
概要和结论
由肺炎链球菌（S. pneumoniae，即肺炎球菌）引发的疾病已成为全球一个重要的公共卫生问题。通常由肺炎球菌诱发的严重疾病包括肺炎、脑膜炎和发热性菌血症；中耳炎、鼻窦炎和气管炎更为常见，但感染的临床表现略轻。2005年，WHO估计全球每年有160万人死于肺炎球菌疾病，包括70-100万5岁以下的儿童3，其中多数生活在发展中国家。肺炎球菌的疾病负担在发展中国家的老年人中有多大目前尚不清楚。在发达国家，肺炎球菌的疾病负担主要来自于2岁以下儿童和老年人。HIV感染和其他与免疫缺陷相关的病症使罹患肺炎球菌病的几率大增。随着肺炎链球菌对常用抗生素的耐药性日益增加，当前亟需有效的疫苗来控制肺炎球菌病。
抗肺炎链球菌荚膜多糖抗原的抗体对肺炎球菌感染具有血清型特异性保护作用；肺炎球菌疫苗在开发时力图覆盖最常见的与严重肺炎球菌病相关的血清型。目前，一种7价多糖-蛋白结合疫苗（PCV-7）和一种包括23种血清型的非结合型多糖疫苗已在国际市场上供应。23价疫苗主要用于对肺炎球菌疾病处于高危状态的大龄儿童和成人。目前尚未批准该疫苗在2岁以下儿童中使用，而2岁以下儿童正是本建议的主要目标人群。因此，本立场文件对23价疫苗将不予讨论。
PCV-7包含的血清型覆盖了西方工业化国家的幼儿中65%-80%与侵袭性肺1见No. 14, 2003, pp. 110–119.
2见No. 1/2, 2007, pp. 1–16.
3预期2007年年底将对这些数字进行更新。
炎球菌疾病相关的血清型。然而，该覆盖率在不同的人群中存在较大差异，在许多发展中国家其覆盖率可能较低。其他具备较广血清型覆盖率的肺炎球菌结合疫苗，包括一种10价疫苗和一种13价疫苗，都正处于开发后期。
PCV-7在幼儿中使用耐受性好，且具有安全性。它可诱导T-淋巴细胞依赖性免疫应答，其特征是免疫记忆和在之后的肺炎球菌多糖（疫苗所含）激发时可出现增强的抗体应答。它也可刺激体液免疫，促使鼻咽部荷菌量下降。使用这种疫苗后所观察到的群体免疫效果最有可能是疫苗型肺炎球菌在社区中的带菌者数量下降、传播减少所致。PCV-7对所有年龄段都具有高度免疫原性，但目前仅批准其用于年龄在5岁以下的儿童，包括12月龄以下的婴儿。
在幼儿中，由疫苗血清型诱导的对抗侵袭性肺炎球菌疾病的保护率可超过90%；然而，对急性中耳炎的保护能力明显较低。婴儿期初免后形成的对侵袭性肺炎球疾病的保护能力可至少持续2-3年，但预期可持续更长时间。截至2007年1月，PCV-7已在70多个国家获得注册，并被纳入12个国家的免疫规划。在大多数（但不是全部）国家，采用1岁内接种3针次的免疫程序。如能根据现行“扩大免疫规划”（EPI)的接种程序提供3针次PCV-7接种，则可望对侵袭性肺炎球菌疾病有高保护水平。在部分国家，在婴儿期接种2针次PCV-7，在出生后第2年的早期接种第3针。
鉴于幼儿中肺炎球菌疾病的沉重负担以及PCV-7在该年龄段的安全性和有效性，WHO认为，应优先将PCV-7引进国家免疫接种规划，尤其是在5岁以下儿童死亡率超过50/1000活产儿或儿童年死亡人数超过50 000的国家。
肺炎球菌的疾病负担在HIV感染者中尤为严重。肺炎球菌结合疫苗已被证实在HIV感染儿童中可安全有效地使用，故WHO建议HIV患病率较高的国家优先引进PCV-7。此外，如人群有其他可能增加肺炎球菌疾病风险的基础疾病（如镰状细胞病）的患病率较高时，也应视为接种PCV-7的目标人群。
在数个发展中国家开展的试验证实婴儿3针次免疫程序具有良好效果，无需接种加强剂次。这一程序与许多发展中国家现行的国家免疫接种规划相一致。在2岁时加强接种一针是否有益的问题尚需在这些地方开展进一步的研究。类似地，替代的PCV-7疫苗接种程序（包括延迟接种第3针，在2岁时与麻疹疫苗同时接种）是否值得考虑应根据进一步的研究结果而定。
如是首次将PCV-7引进常规儿童免疫规划，对既往未接种过该疫苗的12-24月龄儿童和高危的2-5岁儿童可实施PCV-7初始强化免疫活动。
WHO鼓励各国开展适宜的肺炎球菌疾病监测，以确定疾病的基线测量值，监测疫苗接种所产生的效果。这对于首次引进PCV-7的发展中国家以及HIV感染或其他已知可增加肺炎球菌疾病风险的疾病流行的国家来说尤为重要。
鉴于结合疫苗可能造成当前流行的肺炎球菌血清型发生显著改变，继而引发严重疾病，故须对疫苗接种进行审慎的观察。不过，迄今为止尚未发现疫苗
诱生当前流行的肺炎球菌血清型变化，而造成明显的侵袭性疾病问题。
如有新的肺炎球菌疫苗能提供更广谱的血清型覆盖，当前正在使用PCV-7疫苗的国家应评估是否有必要改用这些新的疫苗。此项评估工作应考虑受累人群中引发侵袭性肺炎球菌疾病的血清型分布状况以及扩大疫苗血清型谱所能获得的额外效益。如已经在使用PCV-7疫苗，将有助于引进具有更广覆盖率的肺炎球菌结合疫苗。
背景
公共卫生影响
肺炎球菌感染是全球致病致死的重要原因。2005年，WHO估算每年有160万人死于这种疾病，其中包括70-100万5岁以下的儿童。多数死亡病例发生在贫困国家，2岁以下儿童在死亡病例中所占的比例尤高。在欧洲和美国，肺炎链球菌是社区获得性成人细菌性肺炎最主要的病因。在这些区域，侵袭性肺炎球菌疾病的年发病率为10-100例/10万人口。
肺炎同脓胸和/或菌血症、发热性菌血症和脑膜炎一起，成为侵袭性肺炎球菌疾病最常见的临床表现。肺炎球菌是非菌血症性肺炎的常见病因。在发展中国家，非菌血症性肺炎是导致儿童死于肺炎球菌性疾病的主要原因。中耳感染、鼻窦炎和支气管炎是肺炎球菌感染后非侵袭性和较不严重的临床表现，但也更为常见。
肺炎球菌的总的疾病负担很难直接计算，但现在已经有了相对准确的侵袭性肺炎球菌疾病负担计算方法。资料提示，发展中国家中5岁以下儿童中侵袭性肺炎疾病的发病率要比工业化国家高好几倍。在许多发展中国家，由于患者不易获取具备充分能力的实验室设施以及可容易获取抗生素，侵袭性肺炎球菌疾病的发病率很可能被大大低估了。由于在确定肺炎患者的细菌病因学方面存在着一些难以克服的问题，肺炎球菌性肺炎疾病负担的测定也受到了很大的阻碍。
在工业化国家，肺炎球菌病所致死亡主要见于老年人。在这些患者中，菌血症性肺炎的病例死亡率（case-fatality rates, CFRs)为10%-20%，肺炎球菌性菌血症的CFR可达60%。在有诱发因素的人群中，如免疫缺陷者、脾功能低下者或各种慢性器官衰竭者，CFR可超过50%。关于发展中国家成人和老年人肺炎球菌疾病负担的信息尚很缺乏。然而，在那些HIV感染率较高的国家，肺炎球菌感染率很可能在所有年龄段的人群中都显著升高。
在200万左右因肺炎而死亡的儿童中，肺炎球菌感染占相当大的比例；不过，使用肺炎球菌疫苗仍应被认为是其他肺炎控制措施的一个辅助手段。其他肺炎控制措施包括适宜的病例管理和减少暴露于已知的危险因素，如室内污染物、烟草烟雾、过早断奶和营养缺乏。
病原体
肺炎链球菌是一种革兰阳性、带荚膜的双球菌。多糖荚膜是造成侵袭性肺炎
球菌疾病的主要毒力因素。根据荚膜成分的差异，目前共发现约90种截然不同的肺炎球菌血清型。如使用分子技术，可进一步克隆分型。优势流行的荚膜类型可因年龄、时间和地理区域的不同而存在很大差异，但常见的血清型在全球各地都有所发现。从全球范围来看，约20种血清型与超过80%发生在各年龄段的侵袭性肺炎球菌病有关；13种最常见的血清型则是至少70%-75%儿童期侵袭性肺炎球菌疾病的病因。由于在非菌血症性肺炎病例中无法确定病因，因此很难对该类肺炎球菌疾病的血清型分布进行评估；不过，其涉及的主要血清型谱当与侵袭性肺炎球菌疾病的血清型谱相似。资料显示，由7价疫苗改用10价疫苗可将疫苗覆盖的血清型从86%提高至88%（美国）或从74%提高至84%（欧洲）；在非洲的发展中国家，相应的数据是从67%提高至81%；而在亚洲部分地区，则是从43%提高至66%。从10价疫苗改用13价疫苗可进一步将全球的肺炎球菌血清型覆盖率提高4%-7%。
肺炎球菌通过直接接触病人和健康携带者的呼吸道分泌物而传播。一过性的鼻咽部定植 — 但非疾病 — 是暴露于肺炎球菌后的正常结果。疾病的发病过程既可以是：肺炎球菌传播至邻近的鼻窦或中耳，继而吸入下呼吸道后诱发肺炎；也可以是：经过或未经继发感染灶繁殖后侵入血流。
肺炎球菌对抗生素（如青霉素、头孢菌素、复方新诺明、大环内酯类和氟喹诺酮类）的耐药性在全世界已经成了一个相当严峻的、急剧发展的现象。这也突显了采用免疫接种来防止肺炎球菌疾病的重要性。
肺炎链球菌感染的实验室诊断（基于培养基生长）在多数临床微生物学实验室是可以做到的；然而，如果之前已经使用了抗生素治疗、处理和运送标本不当以及使用了不适宜的培养基，都可导致检不出肺炎链球菌。新开发的快速诊断检测方法可望克服部分问题，从而提高检测率。血清分型和分子分型仅在参比实验室里进行。
7价肺炎球菌结合疫苗
PCV-7可诱导T-细胞依赖性免疫应答，其特征是促进保护性免疫力的形成（即使是在婴儿中）以及诱导免疫记忆。即便在各类免疫缺陷患者中也可诱导保护性抗体应答。此外，该疫苗还可预防全身性感染和粘膜感染，防止鼻咽部定植，从而减少细菌在社区人群的传播。
PCV-7目前是唯一商业化供应的肺炎球菌结合疫苗，在70多个国家已获上市许可。2000年美国将其纳入婴儿常规免疫接种规划，随后进一步进入十几个国家的常规免疫接种规划。每0.5 ml剂量的PCV-7含2 μg 血清型4、9V、14、19F和23F的荚膜多糖; 2 μg 血清型18C的寡糖；4 μg血清型6B的多糖。这些血清型中的每一型都与无毒性的白喉CRM 197蛋白结合，并由磷酸铝吸附，以加强抗体应答，没有使用硫柳汞防腐剂。
在美国，在引进该疫苗开展免疫接种之前，该疫苗中包含的血清型约占儿童侵袭性肺炎链球菌株的86%。血清型6A（PCV-7中未含）与疫苗血清型6B很接近。血清型6B对由6A引起的感染具有部分保护作用，因此也提高了该疫苗
的抗原覆盖率。
PCV-7不得在同一注射器内与其他疫苗混用。PCV-7不耐冷冻，应贮存于2-8 °C。目前市售PCV-7通常是1剂次或10剂次包装，疫苗置于单剂、预充式注射器内。这种包装形式对冷链系统能力提出了很高的要求。例如，在联用百白破（DTP）疫苗和乙肝疫苗/b型流感嗜血杆菌疫苗（五价）的免疫规划中增加PCV-7，可能需要将冷链能力提高300%。预计近期会出现其他的PCV-7包装形式。
PCV-7基础免疫为3针次肌肉内注射，每次间隔不少于4周，第一次接种时间为6周龄或更晚。疫苗可与其他EPI疫苗同时接种，但应使用单独的注射器和不同注射部位。发展中国家在第6周龄、第10周龄和第14周龄接种所形成的免疫原性与工业化国家在第2月龄、第4月龄和第6月龄接种所形成的免疫原性相当。在第12月龄后加种加强剂次可改善免疫应答，并尤其可能影响肺炎球菌的鼻咽部荷菌量。有些工业化国家采用的PCV-7免疫程序是：婴儿期接种2剂次（例如，第2月龄和第4月龄），第12-13月龄接种第3针。如PCV-7是首次引进儿童免疫接种规划，可为既往未接种过PCV-7的12-24月龄儿童以及处于高危状态的2-5岁儿童进行一针初始强化免疫。目前尚不清楚在之后的年龄段是否有必要再次接种PCV-7。
在美国的一项大规模现场研究中，由疫苗血清型诱导的针对侵袭性肺炎球菌疾病的保护性免疫力在接种了至少3针次的儿童中可达97.4%（95%可信区间：82.7%~99.9%)[采用“符合方案分析”（有效病例分析，per-protocol analysis)],在至少接种1针次的儿童中可达93.9% (95%可信区间：79.6%~98.5%)[采用“意向性治疗分析”（intention-to-treat analysis)]。此外，在接种至少1针次该疫苗后，报告的侵袭性肺炎球菌疾病总体减少了89.1% (95%可信区间：73.7%~95.8%)。
在美国，在将PCV-7引进国家免疫接种规划1年后，由该疫苗中含有的肺炎球菌血清型所致的侵袭性肺炎球菌疾病在所有1岁以下接种者中的发病率降低了100% (95%可信区间： 87.3%~100%)。在引进该疫苗3年后，1岁以下儿童中所有侵袭性肺炎球菌疾病的发病率降低了84.1%；在20~39岁成人中降低了52%，在60岁以上个体中降低了27%。后续监测表明，在引进该疫苗2年后，侵袭性肺炎球菌疾病在5岁以下儿童中的发病率降低了75%。在5岁以上、未接种疫苗的人群中侵袭性肺炎球菌疾病发病率的下降可能是因为来自5岁以下、已接种疫苗的婴幼儿的细菌传播减少了，即所谓“间接免疫”或“群体免疫”现象。在美国，在所有被防止的侵袭性肺炎球菌疾病中约有68%可归功于这种间接效应。
目前发展中国家关于PCV-7免疫接种转归的信息相对较少。不过，在这些国家获得的有关免疫原性和效力的资料与在工业化国家中PCV-7使用的情况是相似的。此外，在发展中国家使用的候选PCV-9疫苗（PCV-7加上血清型1和5，同一疫苗生产厂商生产）的相应抗原表明可根据PCV-9的效力外推PCV-7的效力。在冈比亚开展的一项随机对照试验发现，3剂PCV-9对疫苗型侵袭性肺炎球菌疾病的有效率为77%(95%可信区间： 51%~90%)；如不考虑肺炎球菌血清型，对侵袭性疾病的有效率为50% (95%可信区间： 21%~69%)。在南非开展的一项类似研究发现，该疫苗在HIV阴性儿童中使用后对疫苗型侵袭性肺炎球菌疾病的保护
效力是83% (95%可信区间：39%~97%)，在HIV阳性儿童中使用后的保护性效力是65% (95%可信区间：24%~86%)。
在测量疫苗对经确诊的肺炎球菌性肺炎的效果时，由于在确定非菌血症性肺炎病例的病因学方面缺乏敏感性和特异性较强的方法而受到很大的限制。因此，研究主要集中在测量疫苗对于预防经放射诊断界定的肺炎（而不考虑病因学）时的总的效果。在美国，儿童在婴儿期接种3针次PCV-7，在第12~15月龄给予一次加强免疫针次，结果显示，经放射诊断证实的肺炎减少了30.3%(95%可信区间：10.7%~45.7%)（采用“符合方案分析”）和25.5% (95%可信区间：6.5%~40.7%)(采用“意向性治疗分析”)。
肺炎球菌结合疫苗预防肺炎的效力在发展中国家也已经得到了证实。在上述PCV-9研究中，如果采用WHO提出的关于经放射诊断证实的肺炎的标准，疫苗的效力在冈比亚是35% (95%可信区间：26%~43%)，在南非是20% (95%可信区间：2%~35%)4。这些研究显示疫苗对较不特异的临床肺炎观察终点（结局）很少有或没有保护效力，但冈比亚的儿童在接种PVC-9后因所有原因所致的死亡率却下降了16%(95%可信区间：3%~28%)。在菲律宾开展的现场试验中，一种11价肺炎球菌候选疫苗显示出对24月龄以下和12月龄以下的儿童可能罹患的经放射诊断证实的肺炎具有一定效力[有效率分别为22.9%（95%可信区间：1.1%~41.2%)和34%（95%可信区间：4.8%~54.3%)；试验未证实该疫苗对WHO定义的临床肺炎（咳嗽和呼吸急促）具有防护效力。
PCV-7对急性中耳炎的保护性效力为中度。在芬兰开展的一项研究中，该疫苗对经培养证实的肺炎球菌性中耳炎的效力是34%；对疫苗覆盖的血清型引发的中耳炎的保护性效力则为57%。然而，如不考虑病因，该疫苗对急性中耳炎的总的效力仅为6%~7%。在美国的一项试验中，对儿童进行了长达3.5年的随访，发生常见中耳炎的危险在完成了基础免疫的儿童中减少了10%~26%。鉴于中耳炎在幼儿中引发大量疾病，PCV-7所具有的这种中度的效力可形成相当可观的总体效益。
总的来看，耐抗生素肺炎球菌感染的发生多数是由PCV-7血清型中的5种血清型引起的。鉴于可引发侵袭性疾病的耐药性肺炎球菌的发病率日益上升，如能开发一种疫苗，既能减少侵袭性疾病，又可减少潜在耐药的致病性血清型的传播，则具有很高的公共卫生价值。美国自引进PCV-7后，由耐青霉素菌株引发的侵袭性肺炎球菌疾病在幼儿中的发病率下降了80%。在南非，一项针对候选9价结合疫苗的临床试验发现，可引发侵袭性疾病的耐青霉素菌株的检出率下降了67%，引发侵袭性疾病的耐复方新诺明株的检出率下降了56%。
对于由疫苗血清型引发的侵袭性肺炎球菌疾病，疫苗的保护效力在婴儿期PCV-7基础免疫后至少可持续2~3年。然而，从有关PCV-7免疫原性的资料以及其他结合疫苗使用的经验来看，保护期可望持续更长的时间。
4 World Health Organization Pneumonia Vaccine Trial Investigators’Group. Standardization of interpretation of chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in children. Geneva, WHO, 2001 (Document WHO/V&B/01.35). 另见：http://www.who.int/vaccines-documents。
尽管PCV-7免疫接种可防止疫苗内所含菌株在鼻咽部的定植，但肺炎球携带者的总体比率可能不会减少，因为会有一些在鼻咽部携带有非疫苗血清型的个体。这一现象在一些对照试验中都得到了证实。在芬兰开展的临床试验评估了PCV-7对急性中耳炎的效力，发现由减少疫苗血清型所致疾病后产生的效益有相当一部分被由肺炎球菌非疫苗血清型和流感嗜血杆菌所致疾病的增加所抵消。在美国，替代性疾病在临床试验中没有出现，侵袭性肺炎球菌疾病是临床观察终点（结局）。然而，在PCV-7广泛使用后开展的监测研究发现，由疫苗中未包含的血清型所致侵袭性肺炎球菌疾病的发病率持续上升；这种上升相对于疫苗中所含血清型所致疾病的发病率的显著下降而言相对较小。
导致替代性疾病出现的因素有很多，也很复杂；这一现象更可能发生在那些免疫系统受到抑制的个体中，如HIV/AIDS患者。预计替代性疾病不会导致肺炎球菌总的疾病负担的上升。不过，它可能影响引进肺炎球菌结合疫苗后所能产生的预期效益。目前尚不清楚这些疾病将在多大幅度上替代肺炎球菌性肺炎，也很难利用现有诊断方法对其进行测量。在引进疫苗后，应认真评估非疫苗血清型所致疾病的发病率，以确定这些疾病的发生是否可归因于疫苗的使用，或者可归因于这些血清型自然发生的一过性改变。对替代现象应予以认真监测，尤其是在发展中国家，因为在发展中国家鼻咽部细菌携带率和疾病负担都较高。
按现行价格，在工业化国家开展 PCV-7免疫接种，每挽救1人年所需的成本是32 000 –166 000美元，这是仅根据疫苗的直接效力计算的。如虑及疫苗的间接效益（如延伸至未接种疫苗的人群），成本效益可显著提高。2007年2月开展的一项分析表明，如肺炎球菌免疫接种的覆盖率达到DTP免疫接种的水平，在72个符合GAVI联盟支持条件的发展中国家，每年可防止262 000名3~29月龄儿童免于死亡；这占相关国家中该年龄段儿童死亡人数的7%，每年可获得834万伤残调整生命年（DALYs）。如果每一名儿童可按照WHO建议的程序接种PCV-7，每年可防止407 000名儿童死亡。按每剂5美元的成本，疫苗接种的净成本是8.38亿美元，亦即每挽回1 DALY所需的成本是100美元。如以这一价格开展疫苗接种，并以各国每挽回1 DALY所需的人均国民生产总值作为基准点，PCV-7免疫接种预期可在72个国家中的68个国家中获得较高的成本效益。鉴于每挽回1 DALY所需的成本随儿童死亡率的下降而上升，挽回1 DALY的最低成本将出现在那些儿童死亡率最高的国家。
PCV-7已通过在全球不同地区开展的试验中接受了检验，并已被证实是安全的、耐受性好，即便是在HIV患儿也是如此。在美国已有2000多万儿童接种了PCV-7，上市后监测未见明显不良事件。不过，在注射部位可有轻度肿胀和触痛，在多达4.7%的接种者中报告过≥39 °C的一过性发热。报告未见接种后续针次后不良反应的发生率和严重程度有所上升。PCV-7免疫接种唯一的禁忌症是既往接种该疫苗后出现过严重的过敏反应。WHO全球疫苗安全咨询委员会在2006年11月对PCV-7的安全性进行了评估5。委员会得出结论认为，有关PCV-7和其他肺炎球菌结合疫苗的安全性的证据是令人信服的。不过，在引进任何一种新疫苗后，应对可能出现的未预料到的效应开展持续监测。
5见No. 3, 2007, pp. 18–24
处于开发阶段的肺炎球菌疫苗
预期2008年有一种10价疫苗将获得上市许可。该疫苗使用从流感嗜血杆菌中获得的D蛋白作为蛋白载体，含有PCV-7的所有血清型再加上血清型1、5和7F。在2010年前可能还有一种13价疫苗问世。该疫苗使用与PCV-7相同的载体蛋白，含有上述10价疫苗的所有血清型再加上血清型3、6A和19A。此外，有20多种其他的结合疫苗，以及共同蛋白疫苗配方，正处于早期研发阶段。
WHO对新疫苗的总的立场
作为用于大规模公共卫生干预的疫苗应：
-符合现行的WHO质量要求6,7；
-应该是安全的，在所有目标人群中使用后能显著影响疾病的传播；
-如拟在婴儿或低龄儿童中使用，应能较方便地适应国家儿童免疫规划所规定的免疫程序和时间；
-如与其他疫苗同时使用，应不会显著干扰这些疫苗诱导的免疫应答；
-配制的疫苗适合普通的技术限制要求，如冷藏和贮存能力；
-针对不同的市场制订合理的价格。
WHO对肺炎球菌结合疫苗的立场
肺炎球菌疾病是婴幼儿发生严重疾病乃至死亡的重要病因，尤其是那些生活在贫穷国家、所获卫生保健服务不足的人群。PCV-7以及其他配方的肺炎球菌结合疫苗的安全性和有效性已经在工业化国家和发展中国家的多个地方得到了证实，即便是在HIV患儿中使用同样也是安全有效的。虽然PCV-7中未含一些在发展中国家可导致肺炎球菌疾病的部分重要的血清型，但它的确能显著防止这些国家中婴幼儿的发病率和死亡率。一旦有其他能提供相似的或更广的保护范围的肺炎球菌疫苗问世，各国可自行决定是否改用不同的配方。
WHO认为，肺炎球菌结合疫苗应优先纳入国家儿童免疫规划，尤其是那些5岁以下儿童死亡率超过50/1000活产婴儿或儿童年死亡人数超过50 000人的国家。此项建议是基于从大量不同地区获得的流行病学和疫苗效果的资料而得出的。
WHO鼓励各国开展适宜的肺炎球菌疾病监测，以确定疾病的基线测量值，监测疫苗接种产生的效果。这对于首次在国家免疫规划中引进PCV-7的发展中国家以及HIV感染或其他已知存在可增加肺炎球菌疾病风险的其他疾病的国家来说尤为重要。
可使用“可预防疾病发病率”（即，由疫苗所含血清型引发的严重疾病所占的比例乘以肺炎球菌疾病发病率所得出的值）来预测肺炎球菌结合疫苗对目标儿童人群可能产生的影响。如无法获得可预防肺炎球菌疾病的发病率的国别估算值，
6Recommendations for the production and control of pneumococcal conjugate vaccines. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO Technical Report Series, No. 927, Annex 2). http://www.who.int/vaccines-documents.
7GPV policy statement. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 Rev. 1). 另见：http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf.
则可使用来自有相似流行病学特征的人群的资料进行估算。WHO及其合作部门将为此类估算（供地方决策）提供技术援助。
肺炎球菌的疾病负担在HIV感染者中尤为突出。肺炎球菌结合疫苗已被证实在HIV感染儿童中可安全、有效地使用，故WHO建议HIV患病率较高的国家优先引进PCV-7。WHO鼓励各国针对HIV感染人群接种PCV-7后的效果开展评估。此外，如人群中有其他可增加肺炎球菌风险的基础疾病（如镰状细胞病）的患病率较高，则也应视为接种PCV-7的目标人群。
PCV-7可较方便地纳入常规免疫接种程序。它可以通过在不同部位注射，与其他疫苗（如，DTP、乙肝疫苗、流感嗜血杆菌疫苗和脊髓灰质炎疫苗）同时用于婴儿免疫接种规划。为充分发挥该疫苗的效益，以PCV-7开展常规免疫接种应在出生后6个月内接种，最早在6周龄即可开始接种。
目前有两种接种程序的临床效力已被证实：6周龄-10周龄-14周龄程序和2月龄-4月龄-6月龄程序；后者可在第12~15月龄时加强接种一针。随着低收入国家也开始实行PCV-7的免疫接种或考虑引进，有必要进一步探讨其他潜在的接种程序的效果和成本效益（例如，采取不同剂次，或改变剂次间的时间间隔，加或不加加强针次）。虽然延后接种时间（在12月龄左右）对于某些国家免疫接种规划来说在操作上存在一定困难，但仍会找到一些接种PCV-7的机会，如在接种麻疹疫苗的时候。一旦确定了疫苗接种的效果和程序，各国应对相关信息开展评估，并根据预期效果、成本效益和程序可行性来选择最适宜的免疫程序。
婴儿出生后24个月内始终存在发生严重肺炎球菌疾病的高风险。如是首次将PCV-7引进常规儿童免疫规划，对于既往未接种过该疫苗的12~24月龄儿童和高危的2~5岁儿童可开展一针PCV-7初始强化免疫活动，从而使个人和社区人群得到最大的保护。
有鉴于成功的疫苗对肺炎球菌疾病所能带来的巨大的公共卫生影响，WHO 认为应优先开发安全、有效、价格适中，并能为肺炎球菌疾病提供更广谱保护的肺炎球菌疫苗。同时，也应积极寻求替代的肺炎球菌疫苗开发策略，如采用共同蛋白抗原的方法。
（Weekly Epidemiological Record. No.12, 2007, pp. 93-104）
国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明 （2016年版） 2016年11月
国家免疫规划疫苗儿童免疫程序表（2016年版） 2.选择甲肝减毒活疫苗接种时，采用一剂次接种程序。选择甲肝灭活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。 2
国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明 （2016年版） 一、一般原则 （一）起始免疫年（月）龄：免疫程序表所列各疫苗剂次的接种时间，是指可以接种该剂次疫苗的最小接种年（月）龄。 （二）儿童年（月）龄达到相应疫苗的起始接种年（月）龄时，应尽早接种，建议在下述推荐的年龄之前完成国家免疫规划疫苗相应剂次的接种： 1．乙肝疫苗第1剂：出生后24小时内完成。 2．卡介苗：＜3月龄完成。 3．乙肝疫苗第3剂、脊灰疫苗第3剂、百白破疫苗第3剂、麻风疫苗、乙脑减毒活疫苗第1剂或乙脑灭活疫苗第2剂：＜12月龄完成。 4．A群流脑多糖疫苗第2剂：＜18月龄完成。 5．麻腮风疫苗、甲肝减毒活疫苗或甲肝灭活疫苗第1剂、百白破疫苗第4剂：＜24月龄完成。 6．乙脑减毒活疫苗第2剂或乙脑灭活疫苗第3剂、甲肝灭活疫苗第2剂：＜3周岁完成。 7．A群C群流脑多糖疫苗第1剂：＜4周岁完成。 8．脊灰疫苗第4剂：＜5周岁完成。 9．白破疫苗、A群C群流脑多糖疫苗第2剂、乙脑灭活疫苗第4剂：＜7周岁完成。
如果儿童未按照上述推荐的年龄及时完成接种，应根据下述疫苗补种通用原则和每种疫苗的具体补种要求尽早进行补种。 （三）国家免疫规划疫苗补种通用原则 未按照推荐年龄完成国家免疫规划规定剂次接种的14岁以下的儿童，应尽早进行补种，在补种时掌握以下原则： 1．对未曾接种某种国家免疫规划疫苗的儿童，根据儿童当时的年龄，按照该疫苗的免疫程序，以及下文对该种疫苗的具体补种原则中规定的疫苗种类、接种间隔和剂次进行补种。 2．未完成国家免疫规划规定剂次的儿童，只需补种未完成的剂次，无需重新开始全程接种。 3．应优先保证儿童及时完成国家免疫规划疫苗的全程接种，当遇到无法使用同一厂家疫苗完成全程接种情况时，可使用不同厂家的同品种疫苗完成后续接种（含补种）。疫苗使用说明书中有特别说明的情况除外。 4．针对每种疫苗的具体补种建议以及2007年国家扩大免疫规划（以下简称扩免）后新增疫苗的补种原则，详见下列具体疫苗的补种原则部分。 （四）国家免疫规划疫苗同时接种原则 1．不同疫苗同时接种：现阶段的国家免疫规划疫苗均可按照免疫程序或补种原则同时接种，两种及以上注射类疫苗应在不同部位接种。严禁将两种或多种疫苗混合吸入同一支注射器内接种。 2．不同疫苗接种间隔：两种及以上国家免疫规划使用的注射类
肺炎链球菌疫苗的研究进展 作者：薛新娜， 陈茶， XUE Xin-na， CHEN Cha 作者单位：广东省中医院大学城医院检验科,广州,510006 刊名： 现代检验医学杂志 英文刊名：JOURNAL OF MODERN LABORATORY MEDICINE 年，卷(期)：2010,25(3) 被引用次数：2次 参考文献(18条) 1.Scott JA The preventable burden of pneumococcal disease in the developing world[外文期刊] 2007(13) 2.Mahoney RT;Krattiger A;Clemens JD The introduction of new vaccines into developing countries IV:Global Access Strategies[外文期刊] 2007(20) 3.O'Brien KL;Hochman M;Goldblatt D Combined schedules of pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines:is hyporesponsiveness an issue 2007(09) 4.Hausdorff WP;Ferkin DR;Klugman KP Epidemiological differences among pneumococcal serotypes 2005(02) 5.Centers for Disease Control and Prevention Pneumococcal disease.Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases 2006 6.Singleton RJ;Hennessy TW;Bulkow LR Invasive pneumococcal disease caused by nonvaccine serotypes among alaska native children with high levels of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine coverage 2007(16) 7.Yin-Bun Cheung Nasopharyngeal Carriage of Streptococcus pneumoniae in Gambian Children who Participated in a 9-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Trial and in Their Younger Siblings 2009(11) 8.Michon F;Fusco PC;Minetti CA Multivalent pneumococcal capsular polysaccharide conjugate vaccines employing genetically detoxified pneumolysin as a carrier protein 1998 9.Paton JC;Lock RA;Hansman DJ Effect of immunization with pneumolysin on survival time of mice challenged with Streptococcus pneumoniae 1983 10.Korchev YE;Bashford CL;Pederzolli CA A conserved tryptophan in pneumolysin is a determinant of the characteristics of channels formed by pneumolysin in cells and planar lipid bilayers 1988 11.Hollingshead SK;Becker R;Briles DE Diversity of PspA:mosaic genes and evidence f0r past recombinati0n in streptococcus pneumoniae 2000(10) 12.Berry AM;Alexander JE Effect of defined point mutations in the pneumolysin gene on the virulence of Streptococcus pneumoniae[外文期刊] 1995(05) 13.Baba H;Kawamura I;Kohda C Essential role of domain 4 of pneumolysin from Streptococcus pneumoniae in cytolytic activity as determined by truncated proteins[外文期刊] 2001(01) 14.Berry AM;Paton J C Sequence heterogeneity of PsaA,a 37-kilodalton putative adhesin essential for virulence of Streptococcus pneumoniae 1996(12) 15.Briles DE;Ades E;Paton JC Intranasal immunization of mice with a mixture of the pneumococoal proteins PsaA and PspA is highly protective against nasopharyngeal Carriage of Streptococcus
儿童免疫接种常用的十种疫苗 1、麻疹疫苗： 麻疹疫苗是一种减毒活疫苗，接种反应较轻微，免疫持久性良好，婴儿出生后按期接种，可以预防麻疹。 【接种部位】上臂外侧三角肌附着处，皮下注射。 【剂量】0.2ml 【反应】注射后局部一般无反应。在6~10天时少数人可能发热，一般不超过2天，偶有散在皮疹。 【禁忌】患严重疾病、发热或有过敏史（特别是有鸡蛋过敏史者）不得接种。 【注意事项】用75%酒精消毒皮肤，要待干后再注射；注射过丙种球蛋白者接种本疫苗至少间隔6周以上，接种麻疹疫苗至少2周后方可注射丙种球蛋白。 2、脊髓灰质炎疫苗(简称脊灰糖丸)： 脊灰糖丸是一种口服疫苗制剂，白色颗粒状糖丸，接种安全。婴儿出生后按计划服用糖丸，可有效地预防脊髓灰质炎(小儿麻痹症)。 【接种部位】口服。 【剂量】糖丸剂型1粒，液体剂型2滴 【反应】只有极少数婴幼儿服用脊灰疫苗后发生一过性腹泻，可不治自愈。 【禁忌】有免疫缺陷症禁服；在接受免疫抑制剂治疗期间禁服。对牛乳及牛乳制品过敏者禁服糖丸型疫苗，可服液体疫苗。 【注意事项】本疫苗只供口服；本品系活疫苗，切勿加在热开水或热的食物内服用；偶尔超剂量多剂次服苗对人体无害。
3、百白破制剂： 是将百日咳菌苗，精制白喉类毒素及精制破伤风类毒素混合制成，可同时预防百日咳、白喉和破伤风。 【接种部位】臀部外上1/4或上臂三角肌，肌内注射。 【剂量】0.5ml 【反应】①局部可出现红肿、疼痛、发痒或有低热、疲倦头痛等。一般不需特殊处理即自行消退。偶见过敏性皮疹、血管性水肿。②无菌性化脓。多系注射过浅或疫苗未摇匀，硬结不能吸收而形成注射部位化脓。③若全身反应较重，应及时到医院进行诊治。 【禁忌】有癫痫、神经系统疾患及抽风史者禁用；急性传染病（包括恢复期）及发热者暂缓注射；儿童免疫制剂，成人禁用。 【注意事项】使用时必须充分摇匀；制品不能冻结，冻结后出现凝块，不能使用；采用肌内注射，局部可能有硬结，可逐步吸收，注射第2针时应更换另侧部位；应备有1:1000肾上腺素，供偶有发生休克时急救用；注射第1针后出现高热、惊厥等异常情况者，不再注射第2针。 4、卡介苗： 采用无毒牛型结核杆菌制成，安全有效。婴儿出生后按计划接种，是预防结核病的一项可靠措施。 卡介苗是一种减毒的活菌疫苗，目的是用来预防结核病的发生。一般在结核病病例较多的国家，主张新生儿在还没有感染时接种卡介苗，以便产生对结核病的抵抗力。 【接种部位】上臂外侧三角肌中部，皮内注射。 【剂量】0.1ml 【反应】接种2周左右，局部可出现红肿侵润。若随后化脓，形成小溃疡，可用1%龙胆子涂抹，以防感染。一般8~12周
乙肝疫苗接种指南 全国法定传染病疫情概况显示,病毒性肝炎依然是我国法定报告传染病中报告病例数第一的乙类传染病。据估算,我国乙肝病毒感染者约8600万人,丙肝感染者约1000万人,每年约33万人死于乙肝或丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝癌。 慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎病毒是“罪魁祸首”,仅仅42纳米的乙型肝炎病毒给人类带来了极其严重的灾难,夺走了千千万万人的性命和健康,造成了巨大的损失。 自从发现乙型肝炎病毒以后,人类就从来没有停止过征服乙肝病毒、消灭乙肝病毒的研究与斗争。很多朋友不了解乙肝疫苗,从而导致有患乙肝的可能,这让乙肝疫苗大大地“苦恼”。 注射乙肝疫苗有什么作用? 乙肝疫苗,是用于预防乙肝的特殊药物。接种疫苗后,可刺激免疫系统产生保护性抗体,这种抗体存在于人的体液中,乙肝病毒一旦出现,抗体会立即作用,将其清除,阻止感染,并且不会伤害到肝脏,从而使人体具有预防乙肝的免疫力,以达到预防乙肝感染的目的。 哪些人群需要注射乙肝疫苗? 新生儿:新生儿接种乙肝疫苗是因为乙肝疫苗可以很好地预防乙肝病毒的感染,新生儿出生后成功接种乙肝疫苗就能够大大降低将来感染乙肝的几率,因此,新生儿需要接种乙肝疫苗。 儿童和成人:儿童和成人,如果乙肝三系统检查均是阴性,转氨酶正常,可以进行乙肝疫苗接种。 注射乙肝疫苗后抗体产生情况:接种第一针乙肝疫苗后,只有30%的人产生乙肝表面抗体,而且抗体效果很不稳定;接种第二针后,有90%的人产生抗体;接种第三针后抗体的阳性率可达96%以上,而且抗体效果持续维持在较高水平。 乙肝疫苗只需要注射一次吗? 当注射乙肝疫苗后,体内就会产生抗体(一种免疫球蛋白),抗体有一定的半衰期,当下降到一定水平时,不足以起保护作用,可通过再次注射疫苗,刺激机体,产生和提高抗体水平。所以,乙肝疫苗不是只注射一针就可以了。 打乙肝疫苗加强针有必要吗? 由于在前次注射时免疫系统存有记忆细胞,当再次注射时,记忆细胞会快速发挥作用,所以加强注射只要一针,就能恢复到理想抗体水平,并且效果很好。对大多数的人而言,乙肝疫苗加强针是很有必要的。 乙肝疫苗加强针怎么打? 为保证预防效果,接种乙肝疫苗后,应抽血化验乙肝两对半,若乙肝抗体呈阳性,说明接种成功,同时还应查乙肝抗体滴度。 若乙肝抗体滴度最高值仅为10～100mIU/ml,最好在6个月后打1次;乙肝抗体滴度最高值为101～1000mIU/ml时,应于首次接种后1～2年内复测乙肝抗体滴度;
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910149597.9 (22)申请日 2019.02.28 (71)申请人 北京智飞绿竹生物制药有限公司 地址 100176 北京市大兴区经济技术开发 区同济北路22号 申请人 重庆智飞生物制品股份有限公司 安徽智飞龙科马生物制药有限公司 (72)发明人 杜琳 杜真晖 蒋凌峰 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为 孟旭 (51)Int.Cl. A61K 39/116(2006.01) A61K 39/385(2006.01) A61K 39/09(2006.01) A61K 39/39(2006.01)A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 多价肺炎球菌结合疫苗 (57)摘要 本发明提供一种多价肺炎球菌结合疫苗的 血清型组合。本发明的多价肺炎球菌结合疫苗血 清型组合中，含有肺炎球菌血清型24和35(24F和 35B)，用于预防由所包含血清型的肺炎球菌所引 起的感染。权利要求书2页 说明书6页CN 109771640 A 2019.05.21 C N 109771640 A
权 利 要 求 书1/2页CN 109771640 A 1.一种多价肺炎球菌结合疫苗，至少由选自肺炎球菌血清型24和35的肺炎球菌结合物组合制备而成。 2.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，肺炎球菌血清型24选自：24A、24B、24F 中的一种，最优选24F。 3.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，肺炎球菌血清型35选自：35A、35B、35C、35D、35F中的一种，最优选35B。 4.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，除了肺炎球菌血清型24和35的肺炎球菌结合物，还包括选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9A、9N、9V、10A、11A、12F、12A、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F、33F、45、46中的一种或多种肺炎球菌结合物。 5.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9A、9N、9V、10A、11A、12F、12A、14、15B、17F、18C、19F、19A、20、22F、23F、24F、33F、35B、45、46的肺炎球菌结合物组合制备而成。 更优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F、24F、33F、35B、45、46的肺炎球菌结合物组合制备而成。 进一步优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、12F、14、15B、18C、19F、19A、22F、23F、24F、33F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 更进一步优选，本发明所述的结合疫苗，由选自肺炎球菌血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 6.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，由选自肺炎球菌血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F、35B的肺炎球菌结合物组合制备而成。 7.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，还含有佐剂，佐剂是铝佐剂，铝佐剂是磷酸铝佐剂。 8.根据权利要求1所述的结合疫苗，其特征在于，结合物是采用肺炎球菌荚膜多糖与载体蛋白质通过化学偶联而制备的。 9.肺炎球菌24F结合物的制备，包括以下步骤： 将肺炎球菌24F的荚膜多糖以注射用水溶解为10～20mg/ml，调整pH值至9.0左右，按质量比1:0.75加入CDAP，维持pH值为9.00反应5min，与CDAP等体积加入2％三乙胺溶液，pH值为10.00-11.00，反应5min，调整pH值为8.60，按多糖蛋白质量比1:1加入载体蛋白TT，维持pH值8.6反应120分钟以上，甘氨酸终止反应，超滤后获得多糖结合物。结合物经Sepharose 4FF层析纯化，收集V0附近洗脱峰，获得肺炎球菌24F结合物。用类似条件和方法也可制备和获得肺炎球菌35B结合物。 10.权利要求1所述的结合疫苗的制备方法，包括以下步骤： 取肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19F、19A、23F、24F和35B的肺炎球菌结合物，根据以上各型结合物原液的多糖含量，精确计算至终浓度4μg/ml所需结合物原液量， 在配制容器加入生理盐水，在150rpm连续搅拌下，按计算的结合物原液量，依次缓慢滴加各型结合物原液，维持pH6.0，各型结合物原液滴加完成后，继续搅拌10分钟以上，滴加磷酸铝佐剂至铝离子含量0.4mg/ml，补充生理盐水至终体积，调整pH值至5.8，继续搅拌1小时 2
广东省儿童常用疫苗接种程序指南广东省儿童常用疫苗分为三类：计划免疫类疫苗、计划免疫管理类疫苗和扩大免疫服务类疫苗。 计划免疫用疫苗是根据国家法律、法规规定，新生儿出生后按照免疫接种程序免收疫苗费用必须接种的疫苗，而计划免疫管理类疫苗和扩大免疫服务类疫苗都属自费疫苗。 计划免疫类： 卡介苗： 用于预防结核病，新生儿要尽早接种1个剂量。 脊髓灰质炎减毒活疫苗： 婴幼儿于2、3、4月龄时各接种(口服)1次，每次间隔不少于28天，1.5~2周岁和4周岁时各进行1次加强免疫。(该疫苗属口服活疫苗，切勿加在温开水或热的食物内服用，服用时只可用凉开水送服;疫苗一定要服食到肚，如有呕出，需补服。 另外，服苗后2小时后才可吃热东西，最好在服苗后2小时内停止吸吮母乳或其他乳制品。) 百日咳、白喉、破伤风混合疫苗：
婴幼儿在3、4、5月龄时各接种1剂量，免疫程序规定两剂次间隔的时间不少于28天，1.5~2周岁加强免疫1剂量，7岁时用精制白破二联疫苗加强免疫1剂量。 麻疹减毒活疫苗： 婴幼儿于8月龄接种第1剂，4周岁时加强免疫1剂量。 乙肝疫苗： 新生儿出生后24小时内接种第1针，1月龄和6月龄时分别注射第2、3针。 乙脑疫苗： 乙脑疫苗分为乙脑减毒活疫苗和乙脑灭活疫苗，两种疫苗的免疫程序不同：乙脑减毒活疫苗： 婴幼儿满8月龄接种1剂量，满1.5周岁~2周岁和6周岁时各加强免疫1剂量。乙脑灭活疫苗： 婴幼儿满8月龄接种2剂，2剂间隔7~10天;1.5~2周岁、6周岁时各加强免疫1剂量。 计划免疫管理类： 甲型肝炎疫苗：
甲型肝炎疫苗有甲肝减毒活疫苗(包括液体型和冻干型两种剂型)和灭活疫苗两种剂型，其免疫程序不同：甲肝减毒活疫苗：儿童满2周岁时接种1剂。灭活甲肝疫苗：儿童满2周岁接种首剂，间隔6~12个月后加强免疫再接种1剂，共两剂。风疹疫苗：儿童满1周岁时接种1剂。 扩大免疫服务疫苗类： 流行性脑脊髓膜炎疫苗： 婴幼儿满6月龄后接种两剂，两剂间隔3个月，3周岁、6周岁时各加强免疫接种1剂。 B型流感嗜血杆菌疫苗： 婴幼儿2月龄、4月龄和6月龄分别接种1剂，满1周岁后再接种1剂量。 水痘疫苗：儿童满2周岁接受免疫1剂。 流行性感冒疫苗： 儿童满6月龄后即可接种，但6月龄~12周岁的儿童只可使用裂解型流感疫苗和亚单位型流感疫苗。全病毒型疫苗严禁接种于12岁以下的儿童。由于流感的严重危害和流感病毒存在变异，世界卫生组织每年都会向全球公布流感疫苗病毒组分，而且接种流感疫苗后产生的抗体有效保护期限约为1年，所以，流感疫苗每年都需要接种。
肺炎球菌多糖疫苗Ⅳ期临床研究-大面积安全性观察 [摘要] 目的进行国产23价肺炎球菌多糖疫苗Ⅳ期临床研究，评价其在大面积使用后的临床安全性和不良反应发生率，发现疫苗接种后罕见不良反应。方法对接种23价肺炎球菌多糖疫苗的受种者发放疫苗接种监测卡，30d以后回收监测卡，统计局部及全身反应情况，收集罕见不良反应。结果本次观察共接种121255人次，回收有效监测卡114172张，局部反应发生率0.34%，全身反应发生率0.29%，未见罕见和极罕见不良反应。结论国产23价肺炎球菌多糖疫苗上市后大面积使用是安全的，未发现疫苗接种后罕见不良反应。 肺炎球菌是人体上呼吸道正常定植菌之一，其致病菌株不仅可以直接由鼻咽部入侵中耳、鼻窦、支气管、肺部等引起粘膜感染发病，还可经血流传播导致中枢神经系统、腹腔、关节、心瓣膜、心包等无菌部位的侵袭性肺炎球菌疾病（invasive pneumococcal diseases, IPD）。各个年龄段的人都会被肺炎球菌感染，尤其儿童和老人是感染的高危人群。肺炎球菌至今仍为细菌性肺炎最常见的病因，同时也是细菌性脑膜炎的第2位的病因[1]。WHO估计肺炎球菌感染每年至少导致160万人死亡，并且90%以上死亡病例发生在发展中国家[2]。23价肺炎球菌多糖疫苗对控制和预防肺炎球菌感染（特别是老年人肺部感染，儿童中耳炎和脑膜炎）效果明显[3]。国产23价肺炎球菌多糖疫苗2006年在国内上市，尚无大面积临床使用安全性观察资料，为了评价国产23价肺炎球菌多糖疫苗大面积使用的临床安全性和不良反应发生率，发现疫苗接种后罕见不良反应，2009-2010年，我们组织全国18个省区市参与国产23价肺炎球菌多糖疫苗大面积使用临床安全性观察，观察样本量接近15万人，现将观察结果报告如下。 1 材料与方法 1.1 疫苗国产23价肺炎球菌多糖疫苗批号：20080606，20080608，20080911，20081213，20090102，20090203，20090305，20090507，20090710，成都生物制品研究所（现更名为成都生物制品研究所有限责任公司）生产，并已获得国家批签发合格证。疫苗的运输、储存、现场使用均严格按照《疫苗储存和运输管理规范》和《预防接种工作规范》的规定进行。1.2 观察对象符合说明书接种条件的2岁以上易感人群进行疫苗接种后，自愿参加疫苗接种后安全性观察者。全国选取河南、福建、吉林、黑龙江、陕西、宁夏、新疆、四川、广西、江苏、湖北、湖南、浙江、云南、江西、安徽、广东、上海共18个省区市的使用23价肺炎球菌多糖疫苗的接种点作为观察点。
儿科学考点速记口诀，临床医师必备！ 1.小儿运动发育：三抬四翻六会坐，七滚八爬周会走 【注释】 1.抬头 3个月 2.翻身 4个月 3.坐 6个月能坐一会，还不稳，7个月就能坐稳了。 4.滚 7个月 5.爬 8个月 6.走 1岁 7.跳 2岁 2.出生乙肝卡介苗，2月脊灰炎症好，345月百白破，8月麻疹岁乙脑 【注释】 刚出生 卡介苗，乙肝疫苗（第1次） 1个月 乙肝疫苗（第2次）出生乙肝卡介苗 2个月 脊髓灰质炎糖丸（第1次） 2月脊灰炎症好 3个月 脊髓灰质炎糖丸（第2次）百白破（第1次） 345月百白破 4个月
脊髓灰质炎糖丸（第3次）百白破（第2次） 5个月 百白破（第3次） 6个月 乙肝疫苗（第3次） 8个月 麻疹疫苗 8月麻疹 1.5-2岁 百白破（复种） 2岁 乙脑疫苗岁乙脑 3岁 乙脑疫苗（复种） 4岁 脊髓灰质炎糖丸（复种） 6-7岁 麻疹疫苗（复种），百白破（复种）乙脑疫苗*（复种）3.过度期食物添加：支离破碎（汁泥破碎） 【注释】 月龄 添加辅食 1～3个月
汁状食物：菜汤、水果汁 4～6个月 泥状食物：米汤、米糊、稀粥、蛋黄、鱼泥、菜泥 7～9 个月 末状食物：粥、烂面、碎菜、蛋、鱼、肝泥，肉朱、饼干 10～12个月 碎状食物：粥、软饭、烂面条、豆制品、碎菜、碎肉等 4.新生儿保暖 （1）暖箱湿度：相对湿度50%～60% （2）暖箱温度： 1kg的婴儿出生10天以内，需要温度35度（2斤10天需35）1.5kg的婴儿出生10天以内，需要温度34度（3斤10天需34）2kg的婴儿出生2天以内，需要温度34度（4斤2天需34） 5.新生儿寒冷损伤综合征 硬肿发生的顺序：小腿→大腿外侧→整个下肢→臀部→面颊→上肢→全身 （小腿大腿都是下肢，臀面上肢都是全身） 硬肿范围可按：头颈部20%，双上肢18%，前胸及腹部14%，背及腰骶部14%，臀部8%，双下肢26%计算（头颈20，双9上，臀8下肢为26） 6.风湿热诊断标准：五(舞蹈病)环（环形红斑）星（心脏炎）光（多关节炎）下（皮下小结）
1岁以内宝宝疫苗（预防针）接种的时间安排 1、宝宝出生接种乙肝疫苗第1针和卡介苗，预防乙型肝炎和结核病。 乙肝疫苗和卡介苗一般在出生24小时内接种。左、右胳膊各打1针。 2、宝宝1月龄（满月）接种乙肝疫苗第2针。 乙肝第2针应该和第1针间隔28天到60天。最短间隔28天，最好不要超过60天。 3、宝宝2月龄，接种脊灰疫苗第1针，预防脊髓灰质炎（小儿麻痹）。 （1）接种脊灰疫苗不能提前，可以推后一段时间，在2-3月龄之间（1个月内）接种都是及时的。 （2）脊灰疫苗有2种，1种是脊灰减毒活疫苗（液体脊灰疫苗，OPV），口服的，免费接种。1种是脊灰灭活疫苗（IPV或五联疫苗），注射的。 4、宝宝3月龄，接种脊灰疫苗第2针，百白破疫苗第1针。 （1）脊灰疫苗第2针和第1针应该间隔28天以上，间隔不能缩短，可以适当延长（最好间隔28天到60天）。 （2）百白破疫苗预防百日咳、白喉和破伤风3种传染病。百白破疫苗不能提前接种，应该在宝宝3-4月龄之间（1个月内）接种。 （3）脊灰疫苗（液体剂型）和百白破疫苗同时接种。1种口服，1种注射。 （4）如果宝宝自费打灭活脊灰疫苗（五联疫苗），原则上免费疫苗和自费疫苗不同时接种，优先打免费疫苗。3月龄宝宝可以先打百白破疫苗第1针，间隔14天后，再自费打灭活脊灰疫苗（第2针）。 5、4月龄宝宝接种脊灰疫苗第3针，百白破疫苗第2针。
（1）脊灰疫苗第3针和第2针应该间隔28天以上（最好间隔28天到60天）。 （2）百白破疫苗第2针和第1针应该间隔28天以上（最好间隔28天到60天）。 （3）脊灰疫苗（液体剂型）和百白破疫苗同时接种。1种口服，1种注射。 （4）如果宝宝自费打灭活脊灰疫苗（五联疫苗）。4月龄宝宝可以先打百白破疫苗第2针，间隔14天后，再自费打灭活脊灰疫苗（第3针）。 6、宝宝5月龄，接种百白破疫苗第3针。 百白破疫苗第3针和第2针应该间隔28天以上（最好间隔28天到60天）。 7、宝宝6月龄，接种乙肝疫苗第3针，A群流脑疫苗第1针。 （1）乙肝疫苗第3针，应该和第2针间隔在60天以上，最好在宝宝5-8月龄之间接种。 （2）A群流脑疫苗应该在6-7月龄之间接种，不能提前。该疫苗预防流行性脑脊髓膜炎。 （3）乙肝疫苗和流脑疫苗可以同时接种，左右胳膊各打1针。也可以先打1种疫苗，间隔14天后再打另1种。 8、宝宝7月龄，没有免费的疫苗接种。 9、宝宝8月龄，接种麻风（或麻疹）疫苗。 （1）麻风疫苗预防麻疹和风疹2种传染病。麻疹疫苗只预防麻疹。麻风（或麻疹）疫苗应该在8-9月龄之间完成接种，不能提前。 （2）部分省市，8月龄宝宝还接种乙脑疫苗第1针。北京市满1岁接种乙脑疫苗。 10、宝宝9月龄，接种A群流脑疫苗第2针。 流脑疫苗第2针，应该和第1针至少间隔3个月。
附件：国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2016年版） 一、一般原则 （一）起始免疫年（月）龄：免疫程序表所列各疫苗剂次的接种时间，是指可以接种该剂次疫苗的最小接种年（月）龄。 （二）儿童年（月）龄达到相应疫苗的起始接种年（月）龄时，应尽早接种，建议在下述推荐的年龄之前完成国家免疫规划疫苗相应剂次的接种：1．乙肝疫苗第1剂：出生后24小时内完成。 2．卡介苗：＜3月龄完成。 3．乙肝疫苗第3剂、脊灰疫苗第3剂、百白破疫苗第3剂、麻风疫苗、乙脑减毒活疫苗第1剂或乙脑灭活疫苗第2剂：＜12月龄完成。 4．A群流脑多糖疫苗第2剂：＜18月龄完成。 5．麻腮风疫苗、甲肝减毒活疫苗或甲肝灭活疫苗第1剂、百白破疫苗第4剂：＜24月龄完成。 6．乙脑减毒活疫苗第2剂或乙脑灭活疫苗第3剂、甲肝灭活疫苗第2剂：＜3周岁完成。 7．A群C群流脑多糖疫苗第1剂：＜4周岁完成。 8．脊灰疫苗第4剂：＜5周岁完成。 9．白破疫苗、A群C群流脑多糖疫苗第2剂、乙脑灭活疫苗第4剂：＜7周岁完成。 如果儿童未按照上述推荐的年龄及时完成接种，应根据下述疫苗补种通用原则和每种疫苗的具体补种要求尽早进行补种。 （三）国家免疫规划疫苗补种通用原则 未按照推荐年龄完成国家免疫规划规定剂次接种的14岁以下的儿童，应尽早进行补种，在补种时掌握以下原则： 1．对未曾接种某种国家免疫规划疫苗的儿童，根据儿童当时的年龄，按照该疫苗的免疫程序，以及下文对该种疫苗的具体补种原则中规定的疫苗种类、接种间隔和剂次进行补种。 2．未完成国家免疫规划规定剂次的儿童，只需补种未完成的剂次，无需重新开始全程接种。 3．应优先保证儿童及时完成国家免疫规划疫苗的全程接种，当遇到无法使用同一厂家疫苗完成全程接种情况时，可使用不同厂家的同品种疫苗完成后续接种（含补种）。疫苗使用说明书中有特别说明的情况除外。 4．针对每种疫苗的具体补种建议以及2007年国家扩大免疫规划（以下简称扩免）后新增疫苗的补种原则，详见下列具体疫苗的补种原则部分。 （四）国家免疫规划疫苗同时接种原则 1．不同疫苗同时接种：现阶段的国家免疫规划疫苗均可按照免疫程序或补种原则同时接种，两种及以上注射类疫苗应在不同部位接种。严禁将两种或多种疫苗混合吸入同一支注射器内接种。 2．不同疫苗接种间隔：两种及以上国家免疫规划使用的注射类减毒活疫苗，如果未同时接种，应间隔≥28天进行接种。国家免疫规划使用的灭活疫苗和口服脊灰减毒活疫苗，如果与其他种类国家免疫规划疫苗（包括减毒和灭活）未同时接种，对接种间隔不做限制。
成人肺炎链球菌疫苗指南概述 来源：作者：jennifer_jjy 美国免疫实践指南咨询委员会（ACIP）于2014年9月对2010年版的《成人肺炎链球菌疫苗指南》进行了更新，来自芝加哥大学医学部的Pisano等在JAMA杂志上发表了临床指南纲要，旨在评估13价肺炎链球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎链球菌多糖疫苗（PPSV23）在年龄≥65岁成年人中的应用。 主要推荐 1. 年龄≥65岁、未接种肺炎链球菌疫苗的成年人（或者年龄≥65岁、肺炎疫苗接种史不明的成年人）应接种1剂PCV13，6到12个月后再接种1剂PPSV23（PCV13和PPSV23接种的最短间隔为8周）。 2. 既往接种过1剂或以上PPSV23、年龄≥65岁的成年人应接种1剂PCV13。PPSV23和PCV13接种的最短间隔为1年。 3. 对于65岁前接种过PPSV23的成年人，应该在65岁后接种PCV13（PPSV23和PCV13接种的最短间隔为1年）。PCV13接种6到12个月后，应再次接种PPSV23（再次PPSV23接种与首剂PPSV23接种的最短间隔为5年）。 临床总结 肺炎链球菌是引起上呼吸道感染和社区获得性肺炎（CAP）的常见病因。肺炎链球菌也会导致侵袭性肺炎链球菌感染（IPD），如菌血症、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎和骨髓炎。 2012年，全美约有31600例肺炎链球菌感染病例和3300例肺炎链球菌相关死亡病例。儿童和年龄≥65岁的成人是感染率最高的年龄段。
1983年，PPSV23在美国获准上市。2013年发表的一篇meta分析指出，接种PPSV23 可以减少IPD的发生，但是尚无一致证据表明接种PPSV23可以减少肺炎死亡率或全因死亡率。 2000年，美国食品药品管理局（FDA）批准7价PCV（PCV7）应用于儿童疫苗计划中。PCV7的应用使成人和儿童PD的发生率均有所下降。 PCV13是另一种肺炎链球菌结合疫苗，由13种肺炎链球菌血清型荚膜多糖抗原所构成（包括血清型6A，这种血清型并未包括在PPSV23中），与灭活白喉破伤风类毒素结合。 PPSV23通过非T细胞通路发挥作用，而结合疫苗制剂则作用于T细胞相关免疫应答。 证据基础 2011年，美国FDA批准PCV13应用于所有年龄≥50岁的成年人。2个在美国进行的多中心随机双盲临床研究比较了单剂接种PCV13和单剂接种PPSV23的免疫原性。 其中一项研究将PCV13和PPSV23随机接种于831名之前未接种过肺炎链球菌疫苗、年龄60-64岁的成年人。疫苗接种1个月后，PCV13组和PPSV23组4种共有血清型（3，5，14，19F）抗肺炎链球菌调理吞噬活性（OPA）无显着差异，PCV13组的6A血清型和其他8种共有血清型（1，4，6B，7F，9V，18C，19A，23F）的OPA显着改善。 另一个研究共招募了936名年龄≥70岁、既往接种过PPSV23的受试者，随机接种PCV13或PPSV23。研究发现，接种PCV13后，10种血清型（PCV13和PPSV23共有血清型）的OPA无显着改变。 2014年9月，ACIP指南建议将PCV13接种范围扩展应用于所有年龄≥65岁的成年人。
沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗 衛署菌疫輸字第000906號 本藥須由醫師處方使用 1. 產品名稱 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗 2. 成分 每0.5 ml的沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中，含有： 血清型1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F,與23F之肺炎鏈球菌的莢膜多醣體各2.2μg 血清型6B的肺炎鏈球菌莢膜多醣體4.4μg 這些莢膜多醣體均與白喉CRM197蛋白質載體接合並吸附於磷酸鋁上(含有0.125 mg的鋁)。 賦形劑的詳細成分參見第6.1節。 3. 劑型 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗為注射懸浮製劑。 此疫苗呈白色均勻懸浮液。 4. 臨床特性 4.1 臨床適應症 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可用於出生2個月至5歲大嬰幼兒的主動免疫接種，以預防血清型1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F及23F肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的侵入性疾病(參見第4.2節與第5.1節的說明)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗也可用於預防2歲以下嬰幼兒血清型4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F及23F肺炎鏈球菌引起的中耳炎。 本疫苗可用於50歲(含)以上之成人的主動免疫接種，以預防血清型1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F及23F肺炎鏈球菌引起的侵入性疾病。不同年齡層嬰幼兒施打沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗所需的時程與劑量請參見第4.2節的說明4.2 用法與用量 請遵循相關衛生主管機關建議的疫苗接種時程，按時接種沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗。 若非使用白喉CRM197為蛋白質載體的他廠肺炎鏈球菌疫苗，其與沛兒?肺炎 鏈球菌七價結合型疫苗或沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的交替接種相關 資料尚未建立。 疫苗接種 兩個月大嬰兒~五歲幼童 建議選用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗接種第一劑的嬰幼兒，最好能 以此疫苗完成整個疫苗接種時程。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗基礎劑應接種三劑，每劑0.5 ml。通常 嬰兒出生2個月時接種第一劑，各劑之間至少間隔1個月。第一劑的施打時 間最早可在出生後6週施打；並建議於年滿12-15個月時施打第四劑。 此外，若將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗納入一般嬰幼兒的常規疫苗 接種計畫時，可以考慮將基礎接種次數改為二劑：滿2個月時接種第一劑， 並間隔至少2個月再施打第二劑，年滿12-15個月時再給予第三劑(追加劑) 即可(參見第5.1節)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗基礎劑應接種二劑，每次接種劑量為 0.5 ml，兩劑間隔至少1個月；並建議於年滿1歲時接種第三劑。 接種二劑，每次接種劑量為0.5 ml，每次間隔至少2個月。 接種單一劑量0.5 ml即可。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中含有與沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型 疫苗相同的肺炎鏈球菌莢膜多醣體，且二者的研製技術相同，均是以白喉 CRM197蛋白質為載體。之前曾以沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗進行接種 的兒童於疫苗接種時程內，可隨時以沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗取 代完成疫苗接種時程。 先前曾接種過一劑(含)以上之沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的幼兒，可 使用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗來完成疫苗接種時程。對15個月大 至5歲已完成沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之接種的兒童，可接種一劑 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗，藉以誘發對另外六種血清型的免疫反 應。此追加(增補)接種的沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗應於施打最後 一劑沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之後間隔至少8週再行施打。和接種4劑 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗(於2、4、6及12至15個月大時施打)後所 達到的抗體濃度相比較，這種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗接種時程 在誘發免疫反應後所生成的可對抗另外6種血清型(血清型1、3、5、6A、7F 與19A)抗體的濃度可能會較低。 50歲(含)以上的成人 接種單一劑量0.5 ml即可。 後續再接種一劑沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的必要性尚未確立。 不論先前是否曾接種肺炎鏈球菌疫苗，若適合順序使用沛兒十三價結合型 疫苗與23價多醣體疫苗時，應先使用沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗(參 見第4.5節與第5.1節)。 用法 本疫苗應以肌肉注射方式投予。最好注射在嬰兒之大腿前外側的股外側肌 (vastus lateralis muscle)，或是幼童及成人之上臂的三角肌。沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗不可以靜脈輸注方式投予。 4.3 禁忌 對此疫苗任一成分或賦形劑過敏或對白喉類毒素過敏的人，均禁止使用沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗。(賦形劑成分參見第6.1節) 和其他疫苗一樣，若有急性嚴重發燒疾病時，應暫緩接種沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗。不過，如果是像感冒這類的輕微感染，則不須因而延後 接種疫苗。 4.4 警告事項 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗不可靜脈注射投予。 儘管沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗發生過敏反應的情況並不常見，但 如同注射其他疫苗一樣，醫護人員仍應事先準備好相關的藥品與醫療措施， 以因應注射後發生嚴重過敏反應的突發事件。 一般有血小板減少症或任何凝血異常等疾病的個體並不適宜接受肌肉注射 藥物，因此不建議這類病人以肌肉注射的方式接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗，但如果潛在效益明顯超越危險性時，或可以皮下注射的方式 施打本疫苗(參見第5.1節)。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗僅可用於預防此疫苗所涵蓋之血清型肺炎 鏈球菌所引起的肺炎鏈球菌疾病，無法預防由其他致病菌引起的疾病；如同 其他疫苗一樣，並非所有接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的人都一定 能預防肺炎鏈球菌所導致的疾病。 免疫功能缺損的人，不論是導因於接受免疫抑制療法、遺傳缺陷、人類免 疫不全病毒(HIV)感染症、或是其它因素，都可能使他們降低疫苗接種產生 抗體的免疫反應。 對特定的免疫功能不全族群(如先天性或後天性脾臟機能不全、感染HIV、 惡性腫瘤、造血幹細胞移植、腎病症候群)，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結 合型疫苗的安全性及免疫生成性方面的資料尚未建立，因此應依據個別的 狀況來考慮是否接種疫苗。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 在臨床研究中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可誘發身體對疫苗中的 十三種血清型都產生免疫反應。但接種追加劑量之後，身體對血清型3所產 生的免疫反應並不會升高至超過完成基礎劑後所達到的程度；目前這項和 血清型3免疫記憶誘發有關之觀察，其與臨床關聯性並不清楚(參見第5.1節)。 接種者對血清型1、3及5產生功能性抗體反應(OPA效價≥1 : 8)的比例相當 高。不過，這些OPA幾何平均效價都低於對其餘疫苗血清型所產生之抗體 反應的幾何平均效價；目前並不清楚這項觀察和保護效果的臨床關聯性( 參見第5.1節)。 有限的資料已證明，患有鐮刀型血球疾病的嬰幼兒使用沛兒?肺炎鏈球菌 七價結合型疫苗(接種三劑)可引發足夠之免疫反應，並與其他族群擁有相似 的安全性(參見第5.1節)。 年齡在24個月以下的幼童應依其年齡接受適當時程與劑量的沛兒肺炎鏈球 菌十三價結合型疫苗接種(參見第4.2節)。對24個月以上並患有鐮刀型血球 疾病、無脾症、HIV感染症、慢性病或是免疫功能不全的兒童，都屬於肺炎 鏈球菌引起侵入性疾病的高危險群；由於肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗並 不能取代23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗在這群高危險兒童的免疫療效，如果 有相關建議，對於已接種過肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗且年齡在24個月 以上的高危險孩童，仍應再接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗。建議接種肺炎 鏈球菌十三價結合型疫苗與23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗的時間最好能間隔 8週以上；由於資料有限，目前仍不清楚未完成接種或已完成十三價結合型 疫苗的兒童，再接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗後，是否會降低在其後接 種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的免疫療效。 懷孕28週以下的早產兒在接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗後的48-72 小時內，應特別留意觀察其呼吸情形以及是否有呼吸暫停的現象，特別是 曾有呼吸機能發育不全病史的嬰幼兒。由於接種疫苗對這群嬰幼兒產生的 效益相當高，因此建議這群嬰幼兒應依時程接種疫苗，不宜延後或暫停疫苗 接種。 就疫苗血清型而言，一般認為其對中耳炎的預防效果要低於對侵入性疾病 的預防效果。由於除了疫苗中所涵蓋的肺炎鏈球菌血清型之外，許多其它 的病原菌也會引起中耳炎，因此，一般認為對所有中耳炎的預防效果也很 低(參見第5.1節)。 對患有痙攣相關疾病或先前有熱痙攣病史的兒童，以及所有同時接種沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與全細胞型百日咳疫苗的兒童，應依據當地 的治療基準給予退燒藥物。 4.5 藥物交互作用 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可與以下疫苗(包括單一疫苗或混合型疫 苗)同時接種：白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗(非細胞型或全細胞型)、 b型嗜血桿菌疫苗、不活化小兒麻痺疫苗、B型肝炎疫苗、C群腦膜炎球菌 疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、德國麻疹疫苗、水痘疫苗等。臨床研究顯示 這些疫苗的作用並不會因此受到干擾，也不影響其安全性。 同時投予輪狀病毒疫苗與沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗也能有類似的 免疫預防效果，但現有臨床試驗顯示這樣的疫苗組合並不會影響彼此的安 全性。 五十歲(含)以上之成人 兩項針對50-59歲及65歲(含)以上之成人所進行的研究顯示，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗可與三價去活化流行性感冒疫苗(TIV)同時接種。在單獨 接種TIV或與沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗同時接種時，身體對三種 TIV抗原所產生的反應都大致相當。 將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與TIV同時接種時，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗所誘發的免疫反應要比單獨接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗時低。目前並不確知這種現象的臨床意義。 目前尚未進行過與其它疫苗併用的研究。 同時注射不同的疫苗時，必須接種於不同部位。 目前尚未進行過將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與23價多醣體疫苗同 時接種的研究。臨床研究顯示，和對先前未接種23價多醣體疫苗之受試者 施打沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗時相比較，於接種23價多醣體疫苗 1年後再接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗時，所有血清型的免疫反應 都較低。目前並不確知這種現象的臨床意義。 4.6 生育力、懷孕與授乳 生育力與懷孕 目前並無任何對孕婦使用肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的資料可供參考。 在生殖毒性方面，動物研究並未發現任何直接或間接的有害影響。 授乳 目前並不確知肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗是否會分泌進入人類的乳汁。 4.7 操縱或駕駛其他機械 無相關 4.8 不良反應 在所有臨床試驗及上市後監視報告中，不分年齡層被通報的不良反應，依 發生部位與發生頻率的定義如下： 極常見：≥ 1/10；常見：≥ 1/100且須< 1/10；少見：≥ 1/1,000且須< 1/100； 罕見：≥ 1/10,000且須< 1/1,000；極罕見：≤ 1/10,000。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童 共有4,429名健康的嬰兒在出生後6週至18個月內參與沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗的臨床安全性對照試驗，總計接種14,267劑，分別在出生後6週 時接種第一劑，並於11-16個月大時接種追加劑。在所有的嬰兒研究中， 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗都是與其他常規的嬰幼兒疫苗同時接種 (參見第4.5節)。 另有未曾接種過疫苗的354名嬰幼兒(年齡在7個月至5歲大不等)接受沛兒肺炎 鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床安全性評估試驗。 最主要的副作用是注射部位的局部反應、發燒、不安、食慾減少、睡眠時間 增加或減少等。 報告指出，和接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗進行基礎劑的嬰兒相 比，12個月大以上之兒童注射部位之局部反應發生率相對較高。 在各組發生頻率中，將依嚴重度遞減依序列出各項不良反應。 臨床試驗中的不良反應 在臨床試驗中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的安全性與沛兒?肺炎鏈 球菌七價結合型疫苗的安全性相似。以下列出沛兒肺炎鏈球菌十三價結合 型疫苗臨床試驗中的各項不良反應。 免疫系統： 罕見：嚴重急性過敏反應，包括：臉部水腫、呼吸困難、支氣管痙攣 神經系統： 罕見：痙攣(包括熱痙攣)、低張力低反應性事件(Hypotonic-Hyporesponsive episode) 消化系統： 較常見：食慾減少 少見：嘔吐、腹瀉 皮膚與皮下組織： 罕見：皮疹、蕁麻疹、類蕁麻疹的皮疹 全身性反應與注射部位局部反應： 極常見：發燒、不安、注射部位出現紅斑、硬塊/腫脹或疼痛/觸痛、嗜睡、 睡眠品質不佳、注射部位出現直徑2.5-7.0公分的紅斑、硬塊/腫脹 等局部反應(在幼兒〔2至5歲〕接種追加劑後) 常見：發燒超過39°C、注射部位因疼痛而影響肢體活動、注射部位出現 直徑2.5-7.0公分的紅斑、硬塊/腫脹等局部反應(於嬰兒時期接種疫 苗) 少見：注射部位出現直徑超過7.0公分的紅斑或腫脹/硬塊、哭鬧 以下的不良反應資料是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的臨床試驗 資料，並未出現在沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床試驗中，但仍 被視為可能是沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗與沛兒肺炎鏈球菌十三價結 合型疫苗共有的不良反應。發生的頻率是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合 型疫苗的臨床試驗資料： 全身性疾病與注射部位的局部不良反應 罕見：低張力低反應性事件 沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗上市後的不良反應通報資料 以下的不良反應資料是引用自沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的上市後不 良反應通報資料，並未出現在沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的臨床試驗 中，但仍被視為可能是沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗與沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗共有的不良反應。 血液與淋巴系統疾病 極罕見：淋巴系統疾病(侷限於注射部位附近) 免疫系系統疾病 罕見：過敏性/嚴重急性過敏性反應(包括休克)、血管水腫 皮膚與皮下組織疾病 極罕見：多形性紅斑 全身性疾病與注射部位的局部反應 罕見：注射部位蕁麻疹；注射部位皮膚炎；注射部位搔癢；潮紅 特殊族群 極度早產兒(未滿28週出生)有可能發生呼吸暫停的不良反應(參見第4.4節) 50歲(含)以上的成人 曾在6項總共涵蓋6,198位50至95歲之成人的臨床研究中進行過安全性評估。 共有5,667位成人接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗；其中有2,616位 (46.2%)的年齡為50至64歲，並有3,051位(53.8%)的年齡為65歲(含)以上。在 接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的成人中，有1,916位在接種研究疫 苗的至少3年之前曾接種23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗，並有3,751位先前未曾 接種23價多醣體疫苗。不論先前是否曾接種肺炎鏈球菌疫苗，65歲以上之 受試者所通報的不良反應都要比較年輕的成人少。整體而言，這兩個年齡 群中的發生頻率類別大致相當。 所有的臨床研究都是於每次接種疫苗後連續14天每天以徵詢的方式收集局部 反應與全身性事件方面的資料。下列發生頻率係以發生於成人且經評估認為 與接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗有關的不良反應為基礎： 代謝與營養疾患： 極常見：食慾降低 神經系統疾患： 極常見：頭痛 胃腸道疾患： 極常見：腹瀉 常見：嘔吐 少見：噁心 免疫系統疾患： 少見：過敏反應，包括臉部水腫、呼吸困難、支氣管痙攣 皮膚與皮下組織疾患： 極常見：皮疹 全身性疾患與投藥部位症狀： 極常見：寒顫、疲倦、注射部位紅斑、注射部位硬塊/腫脹、注射部位疼痛/ 觸痛、手臂動作受限 常見：發燒 少見：局限於注射部位區域的淋巴結病變 肌肉骨骼與結締組織疾患： 極常見：關節痛、肌痛 整體而言，對先前曾接種肺炎鏈球菌多醣體疫苗的成人施打沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗時，不良反應的發生頻率並未出現任何明顯差異。 將沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗與三價去活化流行性感冒疫苗(TIV)同 時接種時，有些徵詢而得之不良反應的發生頻率要比單獨接種TIV時(頭痛、 寒顫、皮疹、食慾降低、關節痛及肌痛)或單獨接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗時(頭痛、疲倦、寒顫、食慾降低及關節痛)高。 4.9 過量 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗是預先填充於注射器的包裝方式，因此 不易發生藥物過量的情形。曾有個案因二次接種的時間間隔較建議時程短， 而以藥物過量的形式通報。一般而言，藥物過量的不良反應徵狀與一般沛兒 肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗依時程接種所產生的不良反應資料相似。 5. 藥理學特性 5.1 藥效學特性 藥物治療學分類：肺炎疫苗，ATC code：J07AL02 作用機轉 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗共含有13種血清型肺炎鏈球菌莢膜多醣 體，除了沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的7種血清型(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F與23F)外，另有1, 3, 5, 6A, 7F與19A等6種血清型，均結合於白喉CRM197 蛋白質載體上。 兩個月至五歲之嬰兒或幼童的疾病負擔 根據沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗在上市前於歐洲進行的肺炎鏈球菌流 行病學調查研究結果顯示，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可涵蓋大約 73-100%血清型之肺炎鏈球菌所引起的5歲以下之嬰幼兒發生侵入性肺炎鏈球 菌疾病(依國家不同而略有差異)。而在此年齡群中，視國家、研究時間、以 及使用沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗的情形而異，所發生的侵入性疾病 有15.6%至59.7%可歸因於血清型1、3、5、6A、7F及19A。 急性中耳炎(AOM)是一種常見的兒童疾病，並且有多種不同的病因。臨床上 的AOM病例有60-70%可歸因於細菌感染。全世界S. pneumoniae是細菌性 AOM最常見的導因之一。 此外，針對具有抗藥性的肺炎鏈球菌引起之侵襲性疾病，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗估計可產生大約90%的預防成效。 50歲(含)以上之成人的疾病負擔 侵入性肺炎鏈球菌疾病(IPD)在成人中的發生率會隨年齡超過50歲、危險因 子(抽菸狀態或喝酒)、以及既有的合併症(慢性心血管疾病、慢性肺病(包括 氣喘)、腎臟疾病、糖尿病、以及慢性肝臟疾病(包括酒精性肝臟病變)而升 高。在50歲(含)以上的成人中，菌血性肺炎、無病灶性菌血症、以及腦膜炎 乃是最為常見的IPD表現。根據監視資料，50歲以上之成人所發生的IPD至 少有50-76% (因國家而異)是沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中的肺炎鏈 球菌血清型所引起的。成人所發生的IPD約有80%為菌血性肺炎。 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗在嬰兒及幼童的免疫生成性臨床試驗 目前尚無肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗對侵入性肺炎鏈球菌感染症(IPD)的 臨床預防成效。依據世界衛生組織(WHO)的建議，肺炎鏈球菌十三價結合型 疫苗對IPD之可能預防成效的評估，是根據沛兒肺炎鏈球菌七價結合型疫苗 當中七種與肺炎鏈球菌十三價結合性疫苗共同的血清型，所引發的免疫反 應，相互比較所得的結果。至於六種新增的血清型所引發的免疫反應，也 另外進行評估。 完成三劑基礎劑後的免疫反應 曾在許多歐洲國家與美國採用各種基礎劑之接種時程進行臨床研究，包括 兩項隨機不劣性研究(採用2、3、4個月基礎劑接種時程的德國研究[006]及 採用2、4、6個月基礎劑接種時程的美國研究[004])。這兩項研究係利用一套 不劣性標準來比較肺炎鏈球菌免疫反應，包括完成基礎疫劑一個月後，血清 抗多醣體血清型特異性IgG ≥ 0.35 μg/ml的受試者比例，以及IgG幾何平均濃 度(ELISA GMCs)的比較結果；另外也針對接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合 型疫苗及接種沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之受試者的功能性抗體效 價(OPA)進行比較。就新增6種血清型而言，則是將這些數值與接種沛兒? 肺炎鏈球菌七價結合型疫苗之受試者中的七種共同血清型的最低反應進行 比較。 研究006中的不劣性免疫反應比較結果如表一所示，比較的基礎為達到抗多 醣體IgG抗體濃度≥ 0.35 μg/ml的嬰兒比例，研究004的結果也大致相同；就 所有的七種共同血清型而言，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的不劣性 已經獲得證實(在達到0.35 μg/ml的嬰兒比例百分比方面，兩組間之差異的 95% CI的下限為> -10%)，唯研究006中的血清型6B與研究004中的血清型 6B及9V因極小的差距而未達到標準。所有的七種共同血清型都符合預設的 IgG ELISA GMCs不劣性標準；就七種共同血清型而言，沛兒肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗所誘發的抗體濃度雖然略為較低，但大致與沛兒?肺炎鏈 球菌七價結合型疫苗相當。目前並不確知這些差異的臨床關聯性。 在研究006中，以達到抗體濃度≥ 0.35 μg/ml之效果的嬰兒比例以及IgG ELISA GMCs的比較結果為評估基礎，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗新增6種 血清型也符合不劣性的標準；在研究004中，除了血清型3之外，這6種血清 型有5種符合不劣性的標準。就血清型3而言，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗之受試者達到血清IgG ≥ 0.35 μg/ml之效果的比例為98.2% (研究 006)與63.5% (研究004)。 表一：接種第3劑基礎劑後達到肺炎鏈球菌抗多醣體IgG抗體濃度 ≥ 0.35 μg/ml之效果的受試者比例的比較 – 研究006 2 ~ 6個月大的嬰兒 出生7個月以上且未曾接種過疫苗的嬰兒及幼兒 出生7-11個月的嬰兒 12-23個月大的幼兒 2-5歲的幼兒(未滿6歲) 先前曾接種過沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗(含血清型4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F與23F肺炎鏈球菌)改接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的幼兒 臨床研究中的不良反應 接受二劑或三劑基礎後，再給予免疫加強劑量的免疫反應 完成二劑基礎劑後的免疫反應 血清型沛兒肺炎鏈球菌沛兒?肺炎鏈球菌 十三價結合型疫苗 七價結合型疫苗差異 % % (95% CI) (N=282-285) (N=277-279) 沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗中的血清型 4 98.2 98.2 0.0 (-2.5, 2.6) 6B 77.5 87.1 -9.6 (-16.0, -3.3) 9V 98.6 96.4 2.2 (-0.4, 5.2) 14 98.9 97.5 1.5 (-0.9, 4.1) 18C 97.2 98.6 -1.4 (-4.2, 1.2) 19F 95.8 96 -0.3 (-3.8, 3.3) 23F 88.7 89.5 -0.8 (-6.0, 4.5) 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗中的其它血清型 1 96.1 87.1* 9.1 (4.5, 13.9) 3 98.2 87.1 11.2 (7.0, 15.8) 5 93.0 87.1 5.9 (0.8, 11.1) 6A 91.9 87.1 4.8 (-0.3, 10.1) 7F 98.6 87.1 11.5 (7.4, 16.1) 19A 99.3 87.1 12.2 (8.3,16.8) * 在研究006中，沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫苗中反應率最低的血 清型為6B (87.1%) 在研究004與006中，沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗可誘發接種者對 13種疫苗血清型都產生功能性抗體。就7種共同血清型而言，兩組間在 達到OPA效價≥ 1 : 8之效果的受試者比例方面並無任何差異。就個別的 7種共同血清型而言，在研究006與004中，接種沛兒肺炎鏈球菌十三價 結合型疫苗的受試者分別有>96%及>90%於完成基礎劑一個月後達到 OPA效價≥ 1 : 8的效果。 就個別的6種新增血清型而言，在研究004/006中，沛兒肺炎鏈球菌十三 價結合型疫苗可誘發91.4%至100%的接種者在完成基礎疫苗接種系列 一個月後達到OPA效價≥ 1 : 8的效果。對血清型1、3和5所產生的功能性 抗體(OPA)幾何平均效價要比對個別其它新增血清型所產生者低；目前 並不清楚這項觀察結果的臨床關聯性。 已有四項臨床試驗證實沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗二劑疫苗接種 時程的免疫生成能力。就13種疫苗血清型中的11種而言，於接種第二劑 一個月後達到肺炎鏈球菌抗莢膜多醣體IgG抗體濃度≥ 0.35 μg/ml之效果 的嬰兒比例為79.6%至98.5%。在所有採用第2、4個月接種時程的研究 中，血清型6B (27.9%至57.3%)與23F (55.8%至68.1%)的抗體濃度達到此 閾值的嬰兒比例都較低；在一項採用第3、5個月接種時程的研究中，血 清型6B與23F的抗體濃度達到此閾值的嬰兒比例分別為58.4%與68.6%。 接種追加劑之後，所有疫苗血清型(包括6B與23F)的免疫反應都與完成 兩劑基礎劑後所產生的足夠免疫刺激相當。在一項英國研究中，於2個月 大與4個月大時接種基礎劑之後，以及於12個月大時接種追加劑之後， 沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗組與沛兒?肺炎鏈球菌七價結合型疫 苗組對7種共同血清型(包括6B與23F)所產生的功能性抗體(OPA)反應都 大致相當。在接種沛兒肺炎鏈球菌十三價結合型疫苗的受試者中，接種 嬰兒系列後達到OPA效價≥ 1 : 8之效果的反應者比例為至少87%，接種 免疫加強劑量後則為至少93%。對血清型1、3和5所產生的OPA幾何平 均效價要比對個別其它新增血清型所產生者低；目前並不清楚這項觀察 結果的臨床關聯性。 接種追加劑之後，所有13種血清型的抗體濃度都有較接種追加劑之前升 高的現象。在接種追加劑之後，有12種血清型的抗體濃度高於接種基礎 劑後所達到的抗體濃度。這些觀察結果都達到產生足夠免疫刺激(引發 免疫記憶)的程度。接種追加劑之後，血清型3的免疫反應並未升高超過 接種基礎劑後所產生的免疫反應；目前並不清楚這項關於誘發血清型3 免疫記憶方面之觀察結果的臨床關聯性。 在所有的13種疫苗血清型中，接種兩劑或接種三劑基礎劑後再接種追加 劑所產生的免疫反應都大致相同。 出生7個月至5歲大的嬰幼兒若分別依其年齡配合適當的沛兒肺炎鏈球 菌十三價結合型疫苗接種時程(參見第4.2節)完成接種後，所產生的13 種肺炎鏈球菌莢膜多醣體的IgG抗體濃度與完成三劑基礎劑的嬰兒相 當。