中华医学科技奖形式审查结果公布
年份2018
推荐奖种医学科学技术奖
项目名称人类重大传染病动物模型体系的建立及应用
推荐单位推荐单位：中国医学科学院
推荐意见：
动物模型是从事传染病感染与致病机制等基础研究、传播与致病力预警、疫苗和药物成果转化的重要支撑条件。2003年SARS爆发之初，由于缺乏动物模型，导致防控体系建设严重滞后，给人民健康和国家经济带来重大损失。面对重大和新发传染病的威胁，如何在第一时间研制实用性高的动物模型，是传染病防控的关键问题之一。该项目组在SARS爆发时临危受命，克服生物安全保障体系不健全的威胁，经过10余年努力，完成了动物模型关键技术体系的集成创新，建立了我国最大的传染病动物模型资源库，从根本上扭转了国内资源匮乏的局面，并率先实现了传染病动物模型的规范化，为疫苗研发、应急药物储备提供了国际先进的动物模型评价技术，是国家传染病防控体系高效运转必不可少的动物模型应急反应平台。
该项目包含了多项技术和模型的原始创新与集成，搭建了从病原鉴定和预警、到动物模型研制和应用、再到药物和疫苗评价的完善的传染病防控链条，针对重大疫情来之能战、战之能胜，在重大传染病防治研究，以及SARS、H5N1、手足口病、H1N1、H7N9等疫情防控时发挥了对疾病控制、卫生应急、科学进步及产业发展四位一体的重大保障作用，利用有限的资源资助，将该领域推进到了国际先进水平，历次获得中国实验动物学会、北京市和教育部奖励。
我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，材料真实有效；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐申报2018年中华医学科技奖。
项目简介全球每8个月就有一次新的传染病疫情。据WHO不完全统计，每年因传染病直接死亡300余万人，是威胁社会安定的重大因素。动物模型是病原确定与溯源、感染与致病研究、疫苗与药物评价等必需的保障条件。该领域一直存在两大国际难题，一是动物对人类病原易感性差、特异诊断难、模型模拟不全面等技术难题，二是模型需满足不同研究需求，资源需长期创制和积累等建设难题。该项目组经过15年的技术创新和集成，建立了系统的传染病动物模型体系，在重大传染病防治、SARS及之后的疫情防控中发挥了应急支撑作用。主要科技创新包括以下五方面：
一、建立了病原易感动物培育技术体系，包含特病病原体排除、协同重组近交、特种动物培育、大鼠基因快速敲入等7项技术的创新及集成。其中大鼠基因快速敲入技术使CRISPR/Cas9技术效率从16%提高到30%以上，解决了大鼠10%的生命关键基因不能直接敲除的难题，被写入国际基因修饰大鼠指导原则。
二、针对威胁较大的流感和冠状病毒，分别建立了其宿主候鸟和蝙蝠的监测体系，发现并鉴定新病毒50余种，根据病毒突变风险预测，创建了我国最大的病原易感动物资源库，包含对流感、乙肝、冠状病毒等分别易感的动物114种，以及国际最大的遗传多样性小鼠70种，国际第三大的基因工程大鼠资源147种，该资源储备使新模型研制周期从SARS时的“7个月”缩短至H7N9时的“1个月”，为疫情防控从动物模型环节节省了时间。
三、完成了27项动物模型关键技术的创新及集成。其中首次建立了我国的动物生物安全实验室保障体系；研发了12种动物模型特异的病原检测试剂，解决了由于物种差异、临床试剂无法用于动物检测的问题，缩短了模型研制时间。
四、建立了国际最大的人类传染病动物模型资源库，含动物模型96种，涵盖三种重大传染病和近15年国内发生和国外输入新发传染病，高致病病原数量国际最多，并通过比较医学分析建立了反映传染病全病程的动物模型体系。首次在国内建立了恒河猴艾滋病模型、甲流雪貂模型；首次在国际上建立了MERS非人灵长类动物模型、
H7N9雪貂模型、手足口病转基因小鼠模型。
五、建立了传染病动物模型评价技术平台，编写动物模型研制和应用规范25册，在疫情爆发时，从市售中成药中应急筛选有效药物，其中热毒宁、抗病毒口服液等7种进入临床应用，缓解了燃眉之急。应用动物模型评价体系促进疫苗生产工艺改进，创建了SARS灭活疫苗生产工艺，领先国际9个月完成首个SARS疫苗技术储备。该技术应用于甲流、手足口、脊灰等灭活疫苗研制，有效保障疫情防控。
该项目的20篇代表性论文包括JID、Cell Res、Lancet、Nat Biotechnol等， IF 累计140，SCI他引1352次，代表专利10项，专著14本。累计培训2.5万余人次，部分资源转化培育了国内最大的实验动物国有企业。为国内外800余个项目提供动物模型技术或资源。完成172种疫苗和药物评价，应急评价了SARS、甲流、手足口和H7N9的国际首批疫苗，避免了疫情拖延造成的巨大经济损失，促进40余家医药企业研发，其中H1N1疫苗提供2100余万剂次，保障了国庆60周年阅兵安全进行。该项目获国内外科技奖励22次。
序号类别国别授权号授权
时间
知识产权具体名称发明人
1 中国发明专利中国ZL 2010 1
0278683.9
2015
-12-
09
基于染料法的季节性流
感病毒H1N1实时荧光定
量PCR检测试剂盒
许黎黎、鲍琳
琳、秦川
2 中国发明专利中国ZL 2011 1
0026975.8
2013
-03-
20
用于扩增H5N1流感病毒
NP基因核苷酸片段的引
物及检测方法
占玲俊、鲍琳
琳、李枫棣、
吕琦、许黎
黎、秦川
3 中国发明专利中国ZL 2013 1
0095105.5
2014
-11-
19
一种仙台病毒抗原肽及
其在仙台病毒感染检测
中的应用
向志光、杨志
伟、佟巍、刘
先菊、李雨
函、魏强
4 中国发明专利中国ZL 2011 1
0002816.4
2012
-11-
14
一种含HIV-1 CRF 01-AE
亚型RT基因的杂交免疫
缺陷质粒、病毒及应用
秦川、魏强、
王卫、丛喆、
蒋虹、姚南
5 中国实用新型专
利
中国
ZL 2012 2
0513176.3
2013
-03-
13
一种负压安全柜
秦川、魏强、
田吉生、邓巍
6 中国发明专利中国ZL 2010 1
0105060.1
2012
-08-
29
人肠道病毒71型的亚单
位混合疫苗
秦川、张连
峰、刘江宁、
王卫
7 中国发明专利中国ZL 2011 1
0066315.2
2012
-12-
19
石蒜碱在制备治疗人肠
道病毒71型感染引发疾
病的药物的应用
张连峰、杨亚
军、刘江宁、
秦川、马春梅
8 中国发明专利中国ZL 2014 1
0777884.1
2016
-08-
24
流感病毒H5N1亚型和
H7N9亚型的液相芯片检
测试剂盒
许黎黎、袁
静、秦川
9 中国发明专利中国ZL 2012 1
0086721.X
2013
-10-
02
老鹳草素在制备治疗人
肠道病毒71型感染引发
疾病药物中的应用
张连峰、杨亚
军、刘江宁
10 中国发明专利中国ZL 2012 1
0086722.4
2014
-07-
16
巨噬细胞在制备治疗人
肠道病毒71型感染疾病
药物中的应用
张连峰，刘江
宁
代表性论文目录
序号论文名称刊名
年,卷
(期)及
页码
影响
因子
通讯作
者（含共
同）
SCI
他引
次数
他引
总次
数
通讯作者
单位是否
含国外单
位
1 Novel Avian-Origin
Human Influenza A
(H7N9) can be
Transmitted
Between Ferrets via
Respiratory
Droplets
Journal of
Infectious
Diseases
2014,
209(4)
:551-5
56
5.77
8
Chuan
Qin
43 43
否
2
Identification of
influenza A
nucleoprotein as an
antiviral target.
Nat Biotechnol.
Nat
Biotechnol
2010
Jun;28
(6):60
0-5
29.4
95
Richard
Y Kao
（高一
村）;Kw
ok-Yung
Yuen（袁
国勇）
117 124
否
3
MERS coronavirus
induces apoptosis
in kidney and lung
by upregulating
Smad7 and FGF2.
Nat
Microbiol
2016
Feb
22;1:1
6004
Chuan
Qin;Kwo
k-Yung
Yuen（袁
国勇）
4 4
否
4 An animal model of
MERS produced by
infection of rhesus
macaques with MERS
coronavirus.
Journal of
Infectious
Diseases
2014,
209(2)
:236-4
2
5.77
8
Chuan
Qin
42 45
否
5 Generating rats
with conditional
alleles using
CRISPR/Cas9.
Cell Res
2014
Jan;24
(1):12
2-5
11.9
81
Lianfen
g
Zhang ;
Xingxu
Huang
83 96
否
6
Treatment
WithLopinavir/Rito
navir or
Interferon-β1b
Improves Outcome of
MERS-CoV Infection
J Infect
Dis
2015
Dec
15;212
(12):1
904-13
5.99
7
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
29 30
否
in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset.
7
Middle East
respiratory
syndrome
coronavirus:
another zoonotic
betacoronavirus
causing SARS-like
disease
ClinMicrob
iol Rev
2015
Apr;28
(2):46
5-522
17.4
06
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
61 72
否
8
The emergence of
influenza A H7N9 in
human beings 16
years after
influenza A H5N1: a
tale of two cities.
Lancet
Infect
Dis.
2013
Sep;13
(9):80
9-21
19.9
66
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
41 47
否
9
Broad-spectrum
antivirals for the
emerging Middle
East respiratory
syndrome
coronavirus.
J Infect.
2013
Dec;67
(6):60
6-16
4.07
3
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
57 62
否
10
Interspecies
transmission and
emergence of novel
viruses: lessons
from bats and
birds.
Trends
Microbiol.
2013
Oct;21
(10):5
44-55
8.43
4
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
43 48
否
11
Clinical
progression and
viral load in a
community outbreak
of
coronavirus-associ
ated SARS
pneumonia: a
prospective study.
Lancet
2003
May
24;
361(93
71):17
67-72
15.3
97
Kwok-Yu
ng Yuen
（袁国
勇）
709 766
否
12 Genomic Plos One 2011, 4.41Chuan 16 18 否
polymorphism of the pandemic A (H1N1) influenza viruses correlates with viral replication,
virulence, and pathogenicity in vitro and in vivo. 6(6):e
20698
1 Qin
13 Immunogenicity and
protective
efficacy of a
tuberculosis DNA
vaccine expressing
a fusion protein of
Ag85B-Esat6-HspX
in mice
Vaccine
2012,
30(14)
:2490-
7
3.76
6
Chuan
Qin
15 22
否
14 Prophylactic Use of
Ganoderma lucidum
Extract May Inhibit
Mycobacterium
tuberculosis
Replication in a
New Mouse Model of
Spontaneous Latent
Tuberculosis
Infection.
Frontiers
in
Microbiolo
gy
2016,
6:1490
4.16
5
Chuan
Qin
2 3
否
15 Combined peptides
of human
enterovirus 71
protect against
virus infection in
mice.
Vaccine
2010
Oct
28;28(
46):74
44-51
3.61
6
Chuan
Qin;Lia
nfeng
Zhang
34 39
否
16
Preliminary
Characterization
of a Leptin
Receptor Knockout
Rat Created by
CRISPR/Cas9
System.
Sci Rep
2015;
5:
15942
5.57
8
Lianfen
g Zhang
6 10
否
17
Pathological
lesions and viral
localization of
influenza A (H5N1)
virus in
experimentally
infected Chinese
rhesus macaques:
implications for
pathogenesis and
viral
transmission.
Arch Virol
2009;1
54(2):
227-33
2.02
Chuan
Qin
19 20
否
18
Challenge and
polymorphism
analysis of the
novel A (H1N1)
influenza virus to
normal animals.
Virus
Research
2010,
151(1)
:60-5
2.56
3
Chuan
Qin
4 4
否
19
Transgenic
expression of human
P-selectin
glycoprotein
ligand-1 is not
sufficient for
enterovirus 71
infection in mice.
Arch
Virol.
2012
Mar;15
7(3):5
39-43
2.11
1
Lianfen
g Zhang
27 30
否
20 Repressive effect
of primary virus
replication on
superinfection
correlated with
gut-derived
central memory
CD4(+) T cells in
SHIV-infected
Chinese rhesus
macaques.
Plos One
2013,
8(9):e
72295
3.73
Chuan
Qin;Qia
ng Wei
0 0
否
主要完成人情1.姓名：秦川
排名：1
况职称：研究员,教授
行政职务：所长
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1-5点。负责项目总
体设计、成果产出、应用推广、生物安全保障实施的总负责人。指导、组织本项目
中所有相关课题的申请、设计和实施。统筹提出、凝练各项动物模型的科学创新战
略设计、前沿方法应用、药物筛选和疫苗评价方案。总体指导技术体系建立、资源
库创建和运行，指导规范化动物模型资源建设，全国专业人员培训。并亲自参加
ABSL-3实验室关键动物实验、结果总结等。该项目占本人年度工作量75%。
佐证材料：附件1-1至1-8，4-1、4-3、4-4、4-12至4-15、4-17、4-18、4-20。
2.姓名：袁国勇
排名：2
职称：教授
行政职务：无
工作单位：香港大学
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。负责病原鉴定
和发现、病原体监测体系建立，负责科技创新点二部分的总体构思，统筹，设计课
题及论文。其研究工作代表了中国科学家对于流感病毒，冠狀病毒，及其他呼吸道
传染病所作出的杰出贡献，已在多方面达到国际领先水平。
佐证材料：附件4-2、4-3、4-6至4-11。
3.姓名：尹卫东
排名：3
职称：其他
行政职务：常务副总经理
工作单位：北京科兴生物制品有限公司
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第5点。作为疫苗研发
科研团队负责人，采用该项目建立的动物模型资源应用于SARS、甲型H1N1、手足口
病等新发突发传染病疫苗研发，总体指导疫苗从毒种筛选、细胞库建立、工艺研究、
质量评价、临床研究及产业化全过程，完成全球首创SARS病毒灭活疫苗技术体系建
立，完成全球第一支甲型H1N1流感裂解疫苗。
佐证材料：附件2-1至2-4。
4.姓名：鲍琳琳
排名：4
职称：副研究员
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第3、4、5点。1. 感染
性疾病实验平台负责人，参与动物模型规范化和成药新功能拓展等任务，负责药物、
疫苗等防治策略药效学评价的推广应用。2. 编写 ABSL-3 实验室甲流H1N1、禽流
感 H5N1、禽流感H7N9相关操作规范化 SOP。 3. 建立流感动物模型及抗流感药物
和疫苗评价技术体系，建立了流感动物预警体系，应用于新发或再发流感的预警，
病毒跨物种传播、检测病毒传播能力、预测病毒变异趋势等多个领域的研究等。
佐证材料：附件1-1、1-2、4-1、4-12、4-17、4-18、10-10、10-15
5.姓名：高一村
排名：5
职称：副教授
行政职务：无
工作单位：香港大学
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2点。创立了病毒学
研究中首个化学遗传学模型（或者在病毒学研究中首次建立化学遗传学模型），率先利用该模型进行高通量筛选针对SARS冠状病毒的抑制剂；首次发现流感病毒核蛋白可作为药物靶标，并验证小分子化合物核素（nucleozin）是抑制病毒核蛋白功能的新型抗病毒化合物；鉴定发现抑制流感病毒复制复合体的小分子化合物.
佐证材料：附件4-2。
6.姓名：高虹
排名：6
职称：研究员,教授
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、2、5点。1. 主要负责组织感染性动物试验部分的实施。2. 动物生物安全保障和管理技术体系的建立。3. 药效学评价的技术体系建立，包括动物的病毒攻击、感染动物饲养、感染动物的取材等工作。
佐证材料：附件2-1、8-4、10-10、10-15.
7.姓名：魏强
排名：7
职称：研究员,教授
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4、5点。1. 重点参加艾滋病、SARS、高致病性禽流感等重大传染病动物模型制备及应用、SPF动物培育。艾滋病 SIV/SHIV/SAIDS 模型的建立、应用和比较研究包括：建立中国恒河猴的 SIV 和 SHIV 病毒动物模型，研究免疫、致病机制，确定药物筛选和疫苗评价的实验指标，比较分析，动物模型的建立以及药物筛选和疫苗评价的实验指标研究。
佐证材料：附件1-3、1-4、1-5、4-20.
8.姓名：张连峰
排名：8
职称：研究员,教授
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4点。1. 建立了大鼠的基因快速敲入技术体系，该技术被写入国际基因敲除大鼠指导原则。2. 建立了手足口病的转基因模型。
佐证材料：附件1-7、4-5、4-15、4-16、4-19.
9.姓名：邓巍
排名：9
职称：助理研究员
行政职务：党委副书记、纪委书记
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、3、4点。1. 艾滋病流行机制研究。2. 负责病原敏感动物资源培育、引进和繁育。3. 参加动物模型资源库创建中禽流感各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。
4. 作为主要负责人之一参加动物模型的病理诊断，包括艾滋病、肝炎、禽流感、手
足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材并进行病理分析及报告等。
佐证材料：附件1-5、4-1。
10.姓名：陈福和
排名：10
行政职务：无
工作单位：香港大学
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。1.构思、组织、和设计了MERS冠狀病毒感染狨猴的动物模型。并且是全球首次证实洛匹那韦和β干扰素对MERS冠状病毒在狨猴动物模型体内药效的研究员。2.组织和设计寨卡病毒感染的动物模型，并且是全球首次证实α和β干扰素对寨卡病毒的体内內药效的研究員。3.负责病毒监测体系的建立，发现多种冠状病毒、流感病毒。
佐证材料：附件4-2、4-3、4-6至4-10。
11.姓名：朱华
排名：11
职称：主任技师
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第1、4、5点。1. 参加ABSL-3 实验室管理及规范的制订。2. SARS 各项动物实验，血常规、血生化等指标检测和试验结果总结。3. 艾滋病、肝炎、禽流感、手足口病等传染病动物模型的病理解剖、取材、病理组化分析等。5. 悉生动物资源培育和推广应用。
佐证材料：附件4-1、10-10、10-15.
12.姓名：杨文龙
排名：12
职称：副教授
行政职务：无
工作单位：香港大学
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4点。组织和设计MERS-CoV感染的狨猴模型，并对MERS-CoV感染所引发肺脏与肾脏损伤的相关分子机制进行深入阐释和研究。在MERS-CoV感染治疗的药物筛选方面，深入报道相关siRNA和化学制剂的作用及其机理。
佐证材料：附件4-3、4-4。
13.姓名：丛喆
排名：13
职称：副主任技师
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第3、4、5点。重点参加艾滋病动物模型制备及应用。艾滋SIV/SHIV/SAIDS模型的建立、应用和比较研究。
包括：建立中国恒河猴SIV和SHIV病毒动物模型，确定药物筛选和疫苗评价的实验指标，参与模型应用过程中的药物和疫苗评价。
佐证材料：附件1-4、4-20.
14.姓名：徐艳峰
排名：14
职称：助理研究员
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第3、4、5点。作为动物模型病理分析平台负责人，重点参加传染病动物模型的病理诊断，负责建立疾病动物模型的病理诊断标准、组织病理分析，以及传染病动物模型应用中的病理诊断。
佐证材料：附件4-1、4-3、4-4、4-12、4-13、4-19.
15.姓名：王卫
职称：副研究员
行政职务：无
工作单位：中国医学科学院医学实验动物研究所
对本项目的贡献：本人对本项目的技术贡献主要为科技创新第2、4、5点。重点参加艾滋病动物模型制备及应用。艾滋病 SIV/SHIV/SAIDS模型的建立、应用和比较研究包括：建立中国恒河猴的SIV和SHIV病毒动物模型，研究免疫、致病机制，确定药物筛选和疫苗评价的实验指标，比较分析。
佐证材料：附件1-4、1-6、4-15、4-20.
主要完成单位情况1.单位名称：中国医学科学院医学实验动物研究所
排名：1
对本项目的贡献：本单位是完成该项目的主体，认识到我国人民健康的重大传染病艾滋病、结核、SARS、肝炎、高致病性禽流感等造成的危害，全面支持传染病动物模型实验研究技术平台的建立科研工作，保障整个项目的管理、实施、应用和后勤保障、经费支持。表现为：
1）提供行政资源、领导大力支持：研究所动员、团结最优秀的科研、管理和后勤人员组成团队，特别是在 SARS 期间，克服畏难情绪，支持平台建设。
2）提供空间资源：全面提供重大传染病比较医学动物模型和应用、分析、评价体系所需生物安全实验室、动物室、分析室等。
3）提供管理资源：提供实验项目科技统一管理体制，组建动物安全和使用委员会，实现科研、财务、后勤保障等多方位、一体化管理。
4）提供资金保障：持续提供必要的基础保障资金，确保平台集约化、规模化、标准化、高效能的维持。
2.单位名称：香港大学
排名：2
对本项目的贡献：1. 发现多种人类及蝙蝠冠状病毒，并对控制其爆发。
2. 持续强调对动物的流行病调查，并发现与MERS冠状病毒高度相关的HKU4及HKU5
冠状病毒。
3. 对冠状病毒，流感病毒，及其他病毒的抗病毒药物研究上有深入研究，并受国际
广泛认可。
4 对寨卡病毒的动物模型，抗病毒，及病理研究上有重大发现。
5. 为第一完成单位的动物模型研制提供病原监测和鉴定信息指导。
3.单位名称：北京科兴生物制品有限公司
排名：3
对本项目的贡献：本单位是建立传染病疫苗的研发和生产工艺，将本项目所建立的动物模型应用于SARS、H5N1、甲型H1N1流感、手足口病等新发突发传染病疫苗的临床前研究，有力推动了相关疫苗的研发。采用第一完成单位的攻毒保护动物模型评价全球首创的SARS病毒灭活疫苗的有效性，在全球率先完成SARS病毒灭活疫苗的I期临床研究并初步证实了疫苗的安全性和免疫原性；采用第一完成单位的动物模型评价SARS疫苗、甲型H1N1流感疫苗、手足口疫苗的有效性和安全性，全球率先实现甲型H1N1流感疫苗获批上市。
这些创新成果转化为经济效益和社会效益，SARS疫苗的研发为我国抗击非典疫情提供了有力武器，作为国家应对SARS疫情战略技术储备，并及时维护了社会稳定；甲型H1N1流感在2009-2010年完成了国家工信部先后5次下达的总计2106万人份的生产任务，通过在北京、新疆、四川、天津、安徽、总后勤部、铁道部等地区和部门超过1200万人份的预防接种，有效地阻止了疫情的传播，并实现销售收入37548万元，实现利润14393万元。疫苗的率先研制成功也极大提升了我国的国际形象和声誉。
第五章 微 分 方 程 模 型 如果实际对象的某特性是随时间（或空间）变化的，那么分析它的变化规律，预测它的未来性态时，通常要建立此实际对象的动态模型，这就是微分方程模型. §1 传 染 病 模 型 建立传染病的数学模型来描述传染病的传播过程，分析受感染人数的变化规律，预报传染病高潮的到来等，一直是各国有关专家和官员关注的课题. 考虑某地区的传染病的传染情况，设该地区人口总数为N ，既不考虑生死，也不考虑迁移，时间以天为计量单位. 一. SI 模 型 假设条件： 1. 人群分为易感染者(Susceptible )和已感染者(Infective )两类人，简称为健康人 和病人，在时刻t 这两类人在总人数中所占比例分别记作()t s 和()t i . 2. 每个病人每天有效接触的平均人数是λ(常数)，λ称为日接触率，当病人与健康 人有效接触时，使健康者受感染变为病人. 试建立描述()t i 变化的数学模型. 解： ()()1=+t i t s ()()N N t i N t s =+∴ 由假设2知，每个病人每天可使()t s λ个健康者变为病人，又由于病人数为 ()t i N ，∴每天共有()()t i N t s λ个健康人被感染. 于是i s N λ就是病人数i N 的增加率，即有 i s N dt di N λ= (1)
i s dt di λ=∴ 而1=+i s . 又记初始时刻(0=t )病人的比例为0i ，则 ()()?????=-=0 01i i i i dt di λ 这就是Logistic 模型，其解为 ()t e i t i λ-??? ? ??-+= 11110 ［结果分析］ 作出()t t i ~和i dt di ~的图形如下： 1. 当2 1=i 时，dt di 取到最大值m dt di ?? ? ??，此时刻为 ??? ? ??-=-11ln 01i t m λ 2. 当∞→t 时，1→i 即所有人终将被传染，全变为病人（这是不实际的）. 二. SIS 模 型 在前面假设1、2之下，再考虑病人可以医治，并且有些传染病如伤风、痢疾等愈后免疫力很低，可以假定无免疫性，于是病人被治愈后变成健康者，健康者还可以被感染再变成病人，此模型称SIS 模型.
二十种常见实验动物模型 一、缺铁性贫血动物模型 缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是体内用来合成血红蛋白（HGB）的贮存铁缺乏，HGB合成减少而导致的小细胞低色素性贫血，主要发生于以下情况：（1）铁需求增加而摄入不足，见于饮食中缺铁的婴幼儿、青少年、孕妇和哺乳期妇女。（2）铁吸收不良，见于胃酸缺乏、小肠粘膜病变、肠道功能紊乱、胃空肠吻合术后以及服用抗酸和H2受体及抗剂等药物等情况。（3）铁丢失过多，见于反复多次小量失血，如钩虫病、月经量过多等。 IDA是一种多发性疾病，据报道，在多数发展中国家，约2/3的儿童和育龄妇女缺铁，其中1/3患IDA，因此，研究IDA的预防和治疗具有重要的意义。在这些研究中，缺铁性贫血的动物模型（Animal model of IDA），又是实施研究的基础工具。常见的IDA动物模型的构建技术如下： 实验动物：一般选用SD大鼠，4周龄，雌雄不拘，体重65g左右，HGB≥130g/L。 建模方法：低铁饲料加多次少量放血法。低铁饲料一般参照AOAC 配方配制，采用EDTA浸泡处理以去除饲料中的铁，饲料中的含铁量是诱导SD大鼠形成缺铁性贫血模型的关键，现有研究表明，饲喂含铁量<15.63mg/Kg的饲料35天，SD大鼠出现典型IDA表现，而饲喂
含铁40.30mg/Kg的饲料SD大鼠出现缺铁，但并不表现贫血症状。建模时一般采用去离子水作为动物饮水，以排除饮水中铁离子的影响。少量多次放血主要用于模拟反复多次小量失血导致的铁丢失，还可以加速贫血的形成。放血一般在低铁饲料饲喂2周后进行，常用尾静脉放血法，1～1.5ml/次，2次/周。 模型指标：（1）HGB≤100g/L；（2）血象：红细胞体积较正常红细胞偏小，大小不一，中心淡染区扩大，MCV减小、MCHC降低；（3）血清铁（SI）降低，常小于10μmol/L，血清总铁结合力（TIBC）增高，常大于60μmol/L。 需要指出的是，以上模型不能用于铁吸收不良相关IDA的防治研究。根据具体的研究需要，也可以适当调整建模方法。 二、白血病动物模型 用免疫耐受性强的人类胎儿骨片植入重症联合免疫缺陷病(SCID)小鼠皮下，出于人类造血细胞与造血微环境均植入小鼠，建立具有人类造血功能的SCID小鼠模型称为SCID－hu小鼠。再将髓系白血病患者的骨髓细胞植入SCID－hu小鼠皮下的人类胎儿骨片内，植入的髓系白血病细胞选择性生长在SCID－hu小鼠体内的人类造血微环境中，即为人类髓系白血病的小鼠模型。SCID小鼠是由于其scid所致。T、B淋巴细胞功能联合缺陷，这种小鼠能接受人类器官移植物。 造模方法：
传染病的传播 摘要：本文先根据材料提供的数据建立了指数模型，并且全面地评价了该模型的合理性与实用性。而后对模型与数据做了较为扼要地分析了指数模型的不妥之处。并在对问题进行较为全面评价的基础上引入更为全面合理的假设和建立系统分析模型。运用联立微分方程组体现疫情发展过程中各类人的内在因果联系，并在此基础上建立方程求解算法结合
MATLAB 编程(程序在附件二)拟合出与实际较为符合的曲线并进行了疫情预测。同时运用双线性函数模型对卫生部的措施进行了评价并给出建议以及指出建立一个真正能够预测以及能为预防和控制提供可靠、足够的信息的模型，这样做的困难本文的最后，通过本次建模过程中的切身体会，说明建立如SARS 预测模型之类的传染病预测模型的重要意义。 关键词：微分方程 SARS 数学模型 感染率 1问题的重述 SARS （Severe Acute Respiratory Syndrome ，严重急性呼吸道综合症, 俗称：非典型肺炎）是21世纪第一个在世界范围内传播的传染病。SARS 的爆发和蔓延给我国的经济发展和人民生活带来了很大影响，我们从中得到了许多重要的经验和教训，认识到定量地研究传染病的传播规律、为预测和控制传染病蔓延创造条件的重要性。请你们对SARS 的传播建立数学模型，具体要求如下： 1)建立传染病传播的指数模型，评价其合理性和实用性。 2)建立你们自己的模型，说明为什么优于指数模型；特别要说明怎样才能建立一个真正能够预测以及能为预防和控制提供可靠、足够的信息的模型，这样做的困难在哪里？对于卫生部门所采取的措施做出评论，如：提前或延后5天采取严格的隔离措施，对疫情传播所造成的影响做出估计。附件1提供的数据供参考。 3)说明建立传染病数学模型的重要性。 2 定义与符号说明 N …………………………………表示为SARS 病人的总数； K （感染率）……………………表示为平均每天每人的传染他人的人数； L …………………………………表示为每个病人可能传染他人的天数； dt d N(t)………………………… 表示为每天（单位时间）发病人数； N(t)-N(t-L)………………………表示可传染他人的病人的总数减去失去传染能力的病人数； t …………………………………表示时间； R 2 ………………………………表示拟合的均方差； 3 建立传染病传播的指数模型 3.1模型假设 1) 该疫情有很强的传播性，病人（带菌者）通过接触（空气，食物，……）将病菌传播给健康者。单位时间（一天）内一个病人能传播的人数是常数k ； 2) 在 所传染的人当中不考虑已治愈的人是否被再次被传播，治愈的人数占该地区的总人数是绝对的少数，治愈者不会再被传播并不影响疫情在该时间内的感染率常数k; 3) 病者在潜伏期传播可能性很小， 仍按健康人处理； 4) SARS 对不同的年龄组的感染率略有不同（相差不大），但我们只考虑它健康人的感染率是一样的；
传染病模型 摘要 当今社会，人们开始意识到通过定量地研究传染病的传播规律，建立传染病的传播模型，可以为预测和控制传染病提供可靠、足够的信息。本文利用微分方程稳定性理论对传统传染病动力学建模方式进行综述，且针对甲流，SARS等新生传染病模型进行建模和分析。 不同类型的传染病的传播过程有其各自不同的特点，我们不是从医学的角度一一分析各种传染病的传播，而是从一般的传播机理分析建立各种模型，如简单模型，SI模型，SIS模型，SIR模型等。本文中，我们应用传染病动力学模型来描述疾病发展变化的过程和传播规律，运用联立微分方程组体现疫情发展过程中各类人的内在因果联系，并在此基础上建立方程求解算法。然后，通过借助Matlab程序拟合出与实际较为符合的曲线并进行了疫情预测，评估各种控制措施的效果，从而不断完善文中的模型。 本文由简到难、全面地评价了该模型的合理性与实用性，而后对模型和数据也做了较为扼要的分析，进一步改进了模型的不妥之处。同时，在对问题进行较为全面评价的基础上又引入更为全面合理的假设，运用双线性函数模型对卫生部的措施进行了评价并给出建议，做好模型的完善与优化工作。 关键词：传染病模型,简单模型，SI，SIS,SIR，微分方程，Matlab。
一、问题重述 有一种传染病（如SARS、甲型H1N1）正在流行，现在希望建立适当的数学模型，利用已经掌握的一些数据资料对该传染病进行有效地研究，以期对其传播蔓延进行必要的控制，减少人民生命财产的损失。考虑如下的几个问题，建立适当的数学模型，并进行一定的比较分析和评价展望。 1、不考虑环境的限制，设单位时间内感染人数的增长率是常数，建立模型求t 时刻的感染人数。 2、假设单位时间内感染人数的增长率是感染人数的线性函数，最大感染时的增长率为零。建立模型求t时刻的感染人数。 3、假设总人口可分为传染病患者和易感染者，易感染者因与患病者接触而得病，而患病者会因治愈而减少且对该传染病具有很强的免疫功能，建立模型分析t 时刻患病者与易感染者的关系，并对传染情况（如流行趋势，是否最终消灭）进行预测。 二、问题分析 1、这是一个涉及传染病传播情况的实际问题，其中涉及传染病感染人数随时间的变化情况及一些初始资料，可通过建立相应的微分方程模型加以解决。 2、问题表述中已给出了各子问题的一些相应的假设。 3、在实际中，感染人数是离散变量，不具有连续可微性，不利于建立微分方程模型。但由于短时间内改变的是少数人口，这种变化与整体人口相比是微小的。 因此，为了利用数学工具建立微分方程模型，我们还需要一个基本假设：感染人数是时间的连续可微函数。
第章实验动物模型 第一节实验动物选择的原则 第二节生物科学研究中的动物模型
实验动物模型 选择什么样的实验动物作实验是生物医学研究工作中一个重要环节，不能随便选用一种实验动物来作科学研究，因为在不适当的动物身上进行实验，常可导致实验结果的不可靠，甚至使整个实验徒劳无功，直接关系到科学研究的成败和质量。事实上，每一项科学实验都有其最适宜的实验动物。
第一节实验动物选择的原则 ?科学研究工作中实验动物的选择，首先应根据实验目的和要求来选择，其次再参考是否容易获得、是否经济，是否容易饲养和管理等情况。 ?在实验动物选择上必须注意三点，即实验动物的种类（Species）；品种（Breed）或品系（Strain）；质量和实验动物的健康状态。
尽量选择与研究对象的机能、代谢、结构及疾病特点相似的实验动物； ?生物医学研究的根本目的是要解决人类疾病的预防和治疗问题。因此，在选择实验动物时应优先考虑的问题是动物的种系发展阶段。在可能的条件下，尽量选择那些机能、代谢、结构和人类相似的实验动物作实验。一般来说，实验动物愈高等，进化愈高，其机能、代谢、结构愈复杂，反应就愈接近人类，猴、狒狒、猩猩、长臂猿等灵长类动物是最近似于人类的理想动物。
第二节生物科学研究中的动物模型 一、动物模型的意义和优越性 ?生物科学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行。可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥秘，以控制人类的疾病的衰老，延长人类的寿命。
第二节传染病传播的数学模型很多医学工作者试图从医学的不同角度来解释传染病传播时的一种现象，这种现象就是在某一民族或地区，某种传染病传播时，每次所涉及的人数大体上是一常数。结果都不能令人满意，后来由于数学工作者的参与，用建立数学模型来对这一现象进行模拟和论证，得到了较满意的解答。 一种疾病的传播过程是一种非常复杂的过程，它受很多社会因素的制约和影响，如传染病人的多少，易受传染者的多少，传染率的大小，排除率的大小，人口的出生和死亡，还有人员的迁入和迁出，潜伏期的长短，预防疾病的宣传以及人的个体差异等。如何建立一个与实际比较吻合的数学模型，开始显然不能将所有因素都考虑进去。为此，必须从诸多因素中，抓住主要因素，去掉次要因素。先把问题简化，建立相应的数学模型。将所得结果与实际比较，找出问题，修改原有假设，再建立一个与实际比较吻合的模型。从而使模型逐步完善。下面是一个由简单到复杂的建模过程，很有代表性，读者应从中体会这一建模过程的方法和思路。 一.最简单的模型 假设：(1) 每个病人在单位时间内传染的人数是常数k；(2) 一个人得病后经久不愈，并在传染期内不会死亡。 以i(t)表示t时刻的病人数， k表示每个病人单位时间内传染的人 数，i(0)= i表示最初时有0i个传染病人，则在t?时间内增加的病人 数为 ()()() i t t i t k i t t +?-=?
两边除以t ?，并令t ?→0得微分方程 ()()()000di t k i t dt i i ?=???=? ………… （2.1） 其解为 ()00 k t i t i e = 这表明传染病的转播是按指数函数增加的。这结果与传染病传播初期比较吻合，传染病传播初期，传播很快，被传染人数按指数函数增长。但由(2.1)的解可知，当t →∞时，i(t)→∞，这显然不符合实际情况。最多所有的人都传染上就是了。那么问题在那里呢？问题是就出在于两条假设对时间较长时不合理。特别是假设(1)，每个病人单位时间内传染的人数是常数与实际情况不符。因为随着时间的推移，病人越来越多，而未被传染的人数却越来越少，因而不同时期的传播情况是不同的。为了与实际情况较吻合，我们在原有的基础上修改假设建立新的模型。 二. 模型的修改 将人群分成两类：一类为传染病人，另一类为未被传染的人，分别用i(t)和s(t)表示t 时刻这两类人的人数。i (0)= 0i 。 假设：(1) 每个病人单位时间内传染的人数与这时未被传染的人数成正比。即()0k ks t =； (2) 一人得病后，经久不愈，并在传染期内不会死亡。 由以上假设可得微分方程
1、建立动物模型 实验组：采用腹腔注射法定期注射定量抗生素到5只大鼠体内，，然后每只大鼠注射等量的LPS到体内，注射一周后观察大鼠体征（体重、食欲、运动情况），检测肠道菌群和SYN。 对照组：采用腹腔注射法定期注射定量抗生素到5只大鼠体内，确保肠道无菌，然后每只大鼠注射等量的安慰剂到体内，注射一周后观察大鼠体征（体重、食欲、运动情况），检测肠道菌群和SYN。 2、观察动物体征 体重：每天称量每一只大鼠的体重，并记录，进行横纵比较。 食欲：每只给相同足量食物，计量每只老鼠的摄入量，记录进行横纵比较。 运动情况：在固定时间给予相同刺激，观察每只老鼠的反应情况和运动能力。 3、肠道菌群检测 肠道菌群失调检测： 早期诊断菌群失调是正确有效治疗的前提。 菌群失调的诊断包括三部分： ①有无菌群失调。②菌群失调的程度。③菌群失调的诱因。 菌群失调患者常表现为严重腹泻或慢性腹泻，在应用抗生素治疗过程中，如突然发生腹泻，或原有腹泻加重，即有可能已发生了菌群失调。 菌群失调的程度可分为三度: Ⅰ度（轻度）为可逆性轻度菌群失调，去除致病因素后即可恢复好转，症状消失，临床上多见于急性疾病引起的肠道功能紊乱； Ⅱ度（中度）菌群失调较重，去除病因常不能恢复，多有慢性肠道症状； Ⅲ度（重度）菌群失调，表现为菌群交替或二重感染。详细地了解粪便性状并结合实验室检查可以确定一些有特异性诱因的菌群失调，如志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌、艰难梭菌和轮状病毒感染等。 粪便切片观察： 4、syn检测 利用免疫荧光手段，通过激光扫描共焦显微镜检测了过表达α-syn各片段后与线粒体分布情况。结果证明，α-synN端能够与线粒体共定位；JC1染色流式细胞术检测结果提示，该组细胞线粒体存在膜电位降低趋势。同时被截去N末端的突触核蛋白不会形成高分子量复合体，也不会影响线粒体功能。
实验动物模型设计原则_ 实验动物模型设计原则生物医学科研专业设计中常要 考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。 一、相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律。外推法（Extrapolation）要冒风险，因为动物与人到底不是一种生物。例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之也然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。 例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原发 性高血压的理想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。 为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。例
如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。 如果动物型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之也然。例如，动物内毒性性休克（Endotoxin Shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克（Septic Shock）就不完全一样，因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似。 为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查。例如有人检查了动物压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH、动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与
甲型H1N1流感传播模型研究 摘要 本文采用了SIR模型对的甲型h1n1流感病毒的传播规律进行了研究和预测，文章收集了美国地区的甲流实验室确认病例数量的数据，对模型进行了验证，并提出了如何降低流感在人群中发病率的俩种可靠方法。 一、问题重述 近年来由墨西哥发端的甲型h1n1型流感（又称猪流感）正成为人们关注的焦点，通过相关网站获得数据，建立一个模型对甲型h1n1流感的走势进行预测。 二、问题分析 甲型h1n1流感的传播是一道传染病问题。在数学建模领域已经有很多关于这方面的研究，其中SIR模型是比较完整的模型。SIR模型通过建立微分方程组，按照一般的传播机理建立集中模型。本文选取美国地区的甲流实验室确认病例数量，建立SIR模型，对甲型h1n1流感的传播规律进行预测。
三、建立模型 （一）、不考虑潜伏期的数学模型 1、模型假设 （1）、在甲型H1N1流感传播期内，美国境内的总人数为N 亿不变，既不考虑生死，也不 考虑迁移，人群分为易感染者S ，发病人群I 和退出人群R(括死亡者和治愈者)四类，时刻t 内这三类人在总人数中所占比例分别为s(t)、i(t)、r(t)。 （2）、i(t)关于时间的增长率与s(t)成正比，比例常数为λ。 病人的数量减少速度与当时的病人总人数成正比，比例常数为ν。治愈 的病人具有了免疫力，即治愈后不再会成为二次患者。 （3）、s(t)、r(t)、i(t)之和是一个常数1。 2、模型构成 易感者和发病者有效接触后成为发病者者。设每个发病者平均每天有效接触的易感者数为()S t λ，()NI t 个发病者平均每天能使()()S t NI t λ个易感者成为病毒潜伏者。 所以有： ()()()dS t S t I t dt λ=- （1） 单位时间内退出者的变化等于发病人群的减少，即 ()()dR t I t dt ν= （2） 发病人群的变化等于易感人群转入的数量，即 ()()()()dI t S t I t I t dt λν=- （3） 记初始时刻的健康者和病人的比例分别为0S 、0R （不妨设0R =0）。 3、模型求解 方程组（1）、（2）、（3）无法求出解析解，我们定义一个新的变量 /σλν=，于是可以求出方程的解为： 000 1()ln s i s i s s σ=+-+ （4） 下面分析s(t)、i(t)、r(t)的变化情况： a 、不论初始条件0S 、0R 如何，病人最终将消失，即0i ∞=。 b 、最终未被感染者的健康者的比例是s ∞，是方程 0001()ln 0s s i s s σ +-+=在(0,1/)σ内的根。
1建立全脑缺血再灌注动物模型的实验研 究进展
医学院检验系，广东广州510182;2.广州医学院第一附属医院，广东广州510120) 【关键词】全脑缺血再灌注动物模型实验研究进展 心脏骤停(CA)是急诊医学常见的急症之一，因其居高不下的致死率及致残率给社会和家庭造成严重威胁，所以心肺脑复苏是现代医学研究的热点课题。心搏骤停是指心跳及呼吸突然停止，血液循环终止。由于脑细胞对缺氧十分敏感，循环停止4～6 min脑组织即可出现不可逆性损害[1]。面对突如其来的心脏骤停，目前最有效的治疗方法是心肺复苏。但是即使复苏后，心脏恢复了搏动，但脑功能的恢复是心肺复苏成功的关键。一般心脏停止搏动，脑缺血、缺氧立即发生，如超过4～6 min就可以出现不可逆的大脑损害。心脏停搏时间长，如>8 min以上，大脑功能很难恢复，成功率极小。有学者研究认为，心脏停搏后，约50%左右患者死于中枢神经系统损害，即脑死亡。即使心、肺复苏成功，生命保留，仍约有20%～50%左右存在着不同程度的脑功能障碍，成为植物状态(植物人)或痴残等[2]。 在成功进行心肺复苏后有20%～40%的患者遗留下永久性神经损害[3]。鉴于脑保护和脑复苏的重要性，近年来对缺血性脑损伤的机制进行了大量的研究，脑是一个血流量大、代谢旺盛的器官，其功能几乎全靠葡萄糖的氧化代谢。心脏骤停后引起的脑损害的病理生理主要是缺血缺氧性脑损伤以及自主循环恢复后的大脑缺血再灌注损伤，其中涉及兴奋性氨基酸的神经毒性、钙离子稳态失调、神经元凋亡等机制[4]。所以心肺复苏的最终目的是脑复苏。 大量研究旨在寻找可减轻或预防脑缺血再灌注损伤的方法或药物，并且已经在动物模型上获得一定成功，但是这些方法和药物很少能成功用于临床。缺血预处理对心脏和神经系统缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，但是在临床实践中预处理只适用于缺血再灌注可预期的情况。尽快恢复灌注是减轻缺血导致的损伤和行为障碍的最有效方法，然而再灌注也可能加重损伤。在再灌注早期，大量活性氧自由基的产生和钙超载导致了缺血再灌注损伤。所以近年来围绕心肺脑复苏的保护机制及其方法成为专家学者们研究的热门，而建立有效、稳定的全脑缺血再灌注模型是实验研究的基础。 针对建立全脑缺血再灌注模型的实验方法有多种，包括：二血管阻断加低血压法、四血管阻断法、三血管阻断法、颈动脉负压分流法。国内文献报道用四血管阻断法比较多[5]，国外四血管阻断法、二血管阻断加低血压法均有应用及报道，但更偏向于后者[6]。对比不同建模方法在实验过程中所显露出的特性，分析并总结各自的优缺点。选择能较好地建立大鼠全脑缺血再灌注模型的方法，为脑复苏的深入研究提供良好的实验基础。本文将从实验的可操作性、成功率、发展前景等方面对各类建模方法进行综述。 1制作全脑缺血再灌注动物模型及效果的判定 1.1全脑缺血再灌注模型模拟心搏骤停
传染病模型 摘要 “传染病的传播过程”数学模型是通过控制已感染人群来实现的。利用隔离等手段来保护未被感染的人群，减少其对健康人群的危害。由于传染病具有研究新型病例有着重要的意义，利用数学知识联系实际问题，作出相应的解答和处理。问题一：描述传染病的传播过程，将分析受感染人数的变化规律，预报传染病高潮到来的时刻，在传染病过程中，建立传染病影响健康人的数学模型。问题二，在区分健康人群和已经感染人群的情况下，要建立适合总人数不变，区分已经感染的人群和的数学模型，必须在问题一的条件下作出合理假设，同时得出该模型，最后结合已知数据可算出每个已感染人群每天接触健康人群的函数和数学模型。问题三，传染病无免疫性——病人治愈成为健康人，健康人可再次被感染，问题三加入健康人可以再次感染，一个感染期内每个病人的有效接触人数，称为接触数。 一种疾病的传播过程是一种非常复杂的过程，它受很多社会因素的制约和影响，如传染病人的多少，易受传染者的多少，传染率的大小，排除率的大小，人口的出生和死亡，还有人员的迁入和迁出，潜伏期的长短，预防疾病的宣传以及人的个体差异等。如何建立一个与实际比较吻合的数学模型，开始显然不能将所有因素都考虑进去。为此，必须从诸多因素中，抓住主要因素，去掉次要因素。先把
问题简化，建立相应的数学模型。将所得结果与实际比较，找出问题，修改原有假设，再建立一个与实际比较吻合的模型。从而使模型逐步完善。下面是一个由简单到复杂的建模过程，很有代表性，读者应从中体会这一建模过程的方法和思路。
一．问题的提出 描述传染病的传播过程，将分析受感染人数的变化规律，预报传染病高潮到来的时刻，在传染病过程中，建立传染病影响健康人的数学模型。问题二，在区分健康人群和已经感染人群的情况下，要建立适合总人数不变，区分已经感染的人群和的数学模型，必须在问题一的条件下作出合理假设，同时得出该模型，最后结合已知数据可算出每个已感染人群每天接触健康人群的函数和数学模型。问题三，传染病无免疫性——病人治愈成为健康人，健康人可再次被感染，问题三加入健康人可以再次感染，一个感染期内每个病人的有效接触人数，称为接触数。 二．问题的分析 2.1 问题分析 描述传染病的传播过程，将分析受感染人数的变化规律，预报传染病高潮到来的时刻，在传染病过程中，建立传染病影响健康人的数学模型。 2.2模型分工
中华医学科技奖形式审查结果公布 年份2018 推荐奖种医学科学技术奖 项目名称人类重大传染病动物模型体系的建立及应用 推荐单位推荐单位：中国医学科学院 推荐意见： 动物模型是从事传染病感染与致病机制等基础研究、传播与致病力预警、疫苗和药物成果转化的重要支撑条件。2003年SARS爆发之初，由于缺乏动物模型，导致防控体系建设严重滞后，给人民健康和国家经济带来重大损失。面对重大和新发传染病的威胁，如何在第一时间研制实用性高的动物模型，是传染病防控的关键问题之一。该项目组在SARS爆发时临危受命，克服生物安全保障体系不健全的威胁，经过10余年努力，完成了动物模型关键技术体系的集成创新，建立了我国最大的传染病动物模型资源库，从根本上扭转了国内资源匮乏的局面，并率先实现了传染病动物模型的规范化，为疫苗研发、应急药物储备提供了国际先进的动物模型评价技术，是国家传染病防控体系高效运转必不可少的动物模型应急反应平台。 该项目包含了多项技术和模型的原始创新与集成，搭建了从病原鉴定和预警、到动物模型研制和应用、再到药物和疫苗评价的完善的传染病防控链条，针对重大疫情来之能战、战之能胜，在重大传染病防治研究，以及SARS、H5N1、手足口病、H1N1、H7N9等疫情防控时发挥了对疾病控制、卫生应急、科学进步及产业发展四位一体的重大保障作用，利用有限的资源资助，将该领域推进到了国际先进水平，历次获得中国实验动物学会、北京市和教育部奖励。 我单位认真审阅了该项目推荐书及附件材料，材料真实有效；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐申报2018年中华医学科技奖。 项目简介全球每8个月就有一次新的传染病疫情。据WHO不完全统计，每年因传染病直接死亡300余万人，是威胁社会安定的重大因素。动物模型是病原确定与溯源、感染与致病研究、疫苗与药物评价等必需的保障条件。该领域一直存在两大国际难题，一是动物对人类病原易感性差、特异诊断难、模型模拟不全面等技术难题，二是模型需满足不同研究需求，资源需长期创制和积累等建设难题。该项目组经过15年的技术创新和集成，建立了系统的传染病动物模型体系，在重大传染病防治、SARS及之后的疫情防控中发挥了应急支撑作用。主要科技创新包括以下五方面： 一、建立了病原易感动物培育技术体系，包含特病病原体排除、协同重组近交、特种动物培育、大鼠基因快速敲入等7项技术的创新及集成。其中大鼠基因快速敲入技术使CRISPR/Cas9技术效率从16%提高到30%以上，解决了大鼠10%的生命关键基因不能直接敲除的难题，被写入国际基因修饰大鼠指导原则。 二、针对威胁较大的流感和冠状病毒，分别建立了其宿主候鸟和蝙蝠的监测体系，发现并鉴定新病毒50余种，根据病毒突变风险预测，创建了我国最大的病原易感动物资源库，包含对流感、乙肝、冠状病毒等分别易感的动物114种，以及国际最大的遗传多样性小鼠70种，国际第三大的基因工程大鼠资源147种，该资源储备使新模型研制周期从SARS时的“7个月”缩短至H7N9时的“1个月”，为疫情防控从动物模型环节节省了时间。 三、完成了27项动物模型关键技术的创新及集成。其中首次建立了我国的动物生物安全实验室保障体系；研发了12种动物模型特异的病原检测试剂，解决了由于物种差异、临床试剂无法用于动物检测的问题，缩短了模型研制时间。 四、建立了国际最大的人类传染病动物模型资源库，含动物模型96种，涵盖三种重大传染病和近15年国内发生和国外输入新发传染病，高致病病原数量国际最多，并通过比较医学分析建立了反映传染病全病程的动物模型体系。首次在国内建立了恒河猴艾滋病模型、甲流雪貂模型；首次在国际上建立了MERS非人灵长类动物模型、
疾病动物模型 1复制方法和应用 动物疾病模型的复制，是用人为的方法，使动物在一定的致病因素（物理的、化学的、生物的）作用下，造成动物组织、器官或全身一定损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢、形态结构方面的变化或各种疾病，通过这种手段来研究人类疾病的发生、发展规律，为研究人类疾病的预防、治疗（包括新药物试用）提供理论依据。所以动物疾病模型的复制，在医学科学研究中占有十分重要的地位。 目前我国生物医学科学研究中，动物疾病模型主要用于三个方面：即实验生物学、实验病理学和实验治疗学（新药筛选亦属于实验治疗学范畴）。由于研究目的不同，对于疾病模型的要求也有所区别。如实验病理学，它着重于研究用某种特定方法复制出某些疾病。整个疾病复制过程，就是它的研究内容，目的是通过疾病的复制去探讨疾病的病因学和发病原。而实验治疗学则完全不同，疾病的复制仅是它研究的开始，因为它的主要目的是为了阐明在该病的发生发展过程中，某些治疗措施或药物的疗效如何。 诱发性动物模型的复制方法不外是用生物的、物理的、化学的和各种环境因子作用于动物而产生。 生物学因素包括细菌、病毒、寄生虫、细胞、生物毒素、激素等各种致病原，通过接种而使正常动物发生疾病。如接种细菌、病毒于敏感动物使其产生各种传染病。目前已知的150余种人畜共患病提供了极有意义的传染病材料。从流行病学、病理学或并发症等不同角度研究，首先要充分了解动物与人在疾病易感性和临床表现等方面的同异处。例如轮状病毒可引起婴儿急性坏死性肠类，犬感染轮状病毒后的表现只是亚临床的。然而严重威胁幼犬的肠道病毒是细小病毒，而人对细小病毒则并不易感。 物理因素是多方面的。例如在机械力作用下产生各种外伤性脑损伤、骨折等模型，气压变动复制高空病、潜水病；温度改变产生各种烧伤和冻伤；放射线照射可复制各型放射病，引起免疫功能抑制或诱发Spragae-Dawley系大鼠乳腺癌；闪光刺激诱发癫痫模型；噪音刺激引起听源性高血压及改变行为记忆功能等。复
肿瘤动物模型的建立可以： （1）评价抗肿瘤免疫治疗的疗效； （2）作为抗肿瘤药物筛选模型； （3）为肿瘤转移研究提供更好的研究平台； （4）为研发抗肿瘤转移性药物提供良好的实验工具。 实验方法：诱发性肿瘤动物模型 实验方法原理：诱发性肿瘤动物模型是指研究者用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。 实验材料：肿瘤细胞小鼠 试剂、试剂盒、无血清培养基质、3%中性甲醇石腊 仪器、耗材、低温离心机、血球计数器、游标卡尺 实验步骤 一、肝癌 1．二乙基亚硝胺（DEN）诱发大白鼠肝癌 （1）取体重250 g左右的封闭群大白鼠，雌雄不拘； （2）按性别分笼饲养。除给普通食物外，饲以致癌物，即用0.25%DEN水溶液灌胃，剂量为10 mg/kg，每周一次，其余5天用0.025%DEN水溶液放入水瓶中，任其自由饮用； （3）共约4个月可诱发成肝癌； （4）也可以单用0.005%掺入饮水中口吸服8个月诱发肝癌。 2．4-2甲基氨基氮苯（DBA）诱发大鼠肝癌 （1）用含0.06%DBA的饲料喂养大鼠，饲料中维生素B2不应超过1.5～2 mg/kg； （2）4～6月就有大量的肝癌诱发成功。 3．2-乙酰氨基酸（2AAF）诱发小鼠、狗、猫、鸡、兔肝癌 （1）给成年大鼠含0.03% 2AAF标准饲料；
（2）每日每平均2～3 mg 2AAF（也可将2AAF混于油中灌喂），3～4月后有80～90%动物产生肝肿瘤。 4．二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌： （1）用剂量为每日0.3～14 mg/kg体重，混于饲料或饮水中给予； （2）6～9个月后255/300大鼠发生了肝癌。 5．亚胺基偶氮甲苯（OAAT）诱发小鼠肝癌 （1）用1%OAAF苯溶液（约0.1 ml含1 mg）涂在动物的两肩胛间皮肤上，隔日一次，每次2～3滴，一般涂100次。 （2）实验后7～8周即而出现第一个肝肿瘤，7个月以上可诱发小鼠肝肿瘤约55%。 （3）或用2.5 mg OAAT溶于葵瓜子油中，给C3H小鼠皮下注射4次，每日间隔10天，也可诱发成肝癌。 6．黄曲霉素诱发大鼠肝癌 （1）每日饲料中含0.001～0.015 ppm，混入饲料中喂6个月后，肝癌诱发率达80％。 二、胃癌 1．甲基胆蒽诱发小鼠胃癌 （1）取20 g左右的小鼠，无菌手术下，在腺胃粘膜面穿挂含甲基胆蒽（MC）线结。 （2）含MC的线结是用普通细线，在一端打结后，将线结置于盛有MC小玻璃试管内，在酒精灯上微微加温，使MC液化渗入线结。MC浓度为0.05～0.1 g 20-甲基胆蒽内浸入10～20根线。 （3）手术埋线后4～8个月可诱发成功胃癌。 2．不对称亚硝胺诱发小鼠胃癌 剂量为0.25 ml/kg体重，3个月后全部动物发生前胃乳头状癌，7～8个月后有85～100%发生前胃癌。昆明种最敏感。A系次之，615系小鼠敏感性最差。 3．甲基亚硝基醋酸尿素诱发小鼠胃癌 给BD大鼠饮水中加甲基亚硝基醋酸尿素，剂量为2 mg/kg体重，每周饮用5次，520天后全部大鼠均发生了腺胃癌。
小鼠乳腺癌模型的建立 乳腺癌是一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤，目前，国内外乳腺癌发病率均呈显著上升趋势，在西方发达国家和我国主要城市女性乳腺癌发病率已居妇女恶性肿瘤的首位。与某些恶性肿瘤不同的是，及时正确的诊断与干预能显著改善乳腺癌患者的生存率及生活质量，甚至能获得终生治愈的效果。为了探索乳腺癌的生物学特征和探讨新的治疗方法，国内外研究者借助乳腺癌动物模型，对乳腺癌的病因、发病机制、早期诊断和治疗等方面开展研究。 目前乳腺癌动物模型的建立可分为自发型、诱发型和移植型三种，每种方法各有利弊，实验室使用最多的是移植型。自发型乳腺癌模型多采用近交系小鼠，如C3H，其生长到一定年龄便自然发生乳腺肿瘤。这种模型最大的特点是实验动物未经任何有意识的人工处理，其发生的条件比较自然，与人类患病过程更为相似。目前此种动物模型是乳腺肿瘤多级预防、治疗和研究发病机制的良好模型。但自发型乳腺癌模型生长缓慢，不易同时获得大批病程基本一致的动物，观察时间长，实验耗费大。诱发型乳腺癌模型是通过经口、涂抹、注射和埋藏等方法应用于实验动物，使之发生乳腺癌。用二甲基苯蒽为诱癌剂诱发乳腺癌，是应用较多的一种方法。这种方法形成的肿瘤与人体肿瘤增殖动力学基本类似，但诱癌过程较长，成功率不高，肿瘤发生的潜伏期个体变异较大，不易同时获得病程或肿块大小均一的模型。相比之下，移植型动物模型克服了上述缺点。迄今，进入移植型动物
模型实验研究的人乳腺癌细胞系有20多种，其中较为常用的有MCF7、MDA．MB-231和MDA．MB-435等。采用移植法建立的乳腺癌模型周期短，成本低，可使实验动物均带有同样的肿瘤，生长速度也较一致，个体差异小，无自发缓解，成瘤率高，是目前实验室应用最多的模型。 对此，重点查阅资料关于移植性乳腺癌动物模型制作的具体步骤。 材料与方法 （1）实验材料 a.动物及分组：取20只昆明鼠随机分成A组（10只），B组（5只），C 组对照组（5只），编号饲养。 b.试剂：无菌水，生理盐水，台酚蓝，2%冰醋酸，甲醛，乙醇，二甲苯，石蜡等。 c.仪器：离心机，显微镜，计数板，电子称，超净工作台，温箱，切片机等。 （2）实验方法 a.模型建立：取H22肿瘤细胞，3000转离心分钟，再用无菌生理盐水洗涤肿瘤细胞3次，并做适当稀释，取40微升细胞悬液加入10微升0.4%台酚蓝染色并镜检计数，制成浓度为3*106个/ml的肿瘤细胞悬液，每只小鼠右腋皮下接种肿瘤细胞悬液0.2毫升。 b.细胞计数：细胞计数液2%冰醋酸溶液。取50微升细胞悬液加入450微升的细胞计数液中计数。 （3）记录： 接种完成后,逐日观察接种部位有无感染,肿瘤生长后有无自然消退,
. 传染病传播的数学模型 很多医学工作者试图从医学的不同角度来解释传染病传播时的一种 现象，这种现象就是在某一民族或地区，某种传染病传播时，每次所涉及的人数大体上是一常数。结果都不能令人满意，后来由于数学工作者的参与，用建立数学模型来对这一现象进行模拟和论证，得到了较满意的解答。 一种疾病的传播过程是一种非常复杂的过程，它受很多社会因素的制约和影响，如传染病人的多少，易受传染者的多少，传染率的大小，排除率的大小，人口的出生和死亡，还有人员的迁入和迁出，潜伏期的长短，预防疾病的宣传以及人的个体差异等。如何建立一个与实际比较吻合的数学模型，开始显然不能将所有因素都考虑进去。为此，必须从诸多因素中，抓住主要因素，去掉次要因素。先把问题简化，建立相应的数学模型。将所得结果与实际比较，找出问题，修改原有假设，再建立一个与实际比较吻合的模型。从而使模型逐步完善。下面是一个由简单到复杂的建模过程，很有代表性，读者应从中体会这一建模过程的方法和思路。 一.最简单的模型 假设：(1) 每个病人在单位时间内传染的人数是常数k；(2) 一个人得病后经久不愈，并在传染期内不会死亡。 以i(t)表示t时刻的病人数，表示每个病人单位时间内传染的人数，k0i(0)= 表示最初时有个传染病人，则在时间内增加的病人数为ii t 001 /
11 . ???????ttt?i?t?tk?ii0?t?t→0得微分方程，并令两边除以??tdi???ti?k?0dt?…………（2.1 ）????i0i?0??kt ei?ti0其解为0这表明传染病的转播是按指数函数增加的。这结果与传染病传播初期比较吻合，传染病传播初期，传播很快，被传染人数按指数函数增长。但由(2.1)的解可知，当t→∞时，i(t)→∞，这显然不符合实际情况。最多所有的人都传染上就是了。那么问题在那里呢？问题是就出在于两条假设对时间较长时不合理。特别是假设(1)，每个病人单位时间内传染的人数是常数与实际情况不符。因为随着时间的推移，病人越来越多，而未被传染的人数却越来越少，因而不同时期的传播情况是不同的。为了与实际情况较吻合，我们在原有的基础上修改假设建立新的模型。 二. 模型的修改 将人群分成两类：一类为传染病人，另一类为未被传染的人，i。时刻这两类人的人数。表示ti (0)= 和分别用i(t)s(t)0假设：(1) 每个病人单位时间内传染的人数与这时未被传染的??t?kks；人数成正比。即0(2) 一人得病后，经久不愈，并在传染期内不会死亡。 由以上假设可得微分方程 2 / 11 . ??tdi?????ttksi??
肿瘤动物模型的构建——白血病篇 导读白血病（Leukemia）是一种常见的恶性血液疾病，俗称血癌。据统计，白血病是儿童恶性肿瘤的头号原因，在儿童及35岁以下成人中发病率位居第一[1]。同时也是十大恶性肿瘤之一。目前，白血病具体的发病原因至今尚未研究透彻，因此建立合适的白血病动物模型，对于白血病发病机制及药物研发具有重要意义。 本期为大家综述了白血病的基本情况及小鼠模型的分类、建立方法和应用。 第一章：白血病基本常识白血病是常见液体瘤 白血病是常见的液体瘤，与结肠癌、肝癌等实体瘤不同的是，它是造血干细胞的异常分化和过度增殖导致，因此肿瘤细胞会遍布全身，会侵犯身体的每个脏器，造成全身衰竭。 造血干细胞是血液系统中的成体干细胞，具有长期自我更新和分化成各类成熟血细胞的能力。如下图为造血干细胞可分类形成各种血细胞，如红细胞、血小板和白细胞： 造血干细胞分化成各类血细胞（图片来自网站）白血病致病因素有哪些呢 现阶段认为白血病的发病因素：化学因素、电离辐射、药物、毒物、病毒、遗传因素等有关。 白血病主要分为四类
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类，临床上，白血病共分为四大类：急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。儿童白血病90%以上是急性的，其中急性白血病中70%～80%是ALL。 第二章：实验研究所用白血病模型首先，来了解一下常用的细胞株白血病中常用的小鼠品系 用于建立白血病小鼠模型的小鼠可分为近交系和突变系。根据不同类型和目的选择不同的小鼠品系，具体如下图所示：最后说说常用的动物模型，主要分为三类： 一、异种移植模型 异种移植模型是最常用的淋巴瘤动物模型。根据实验目的选择相应的小鼠品系和细胞株后，通常细胞的接种方式为皮下注射、腹腔注射和尾静脉注射。 皮下注射和腹腔注射操作简单，很快在接种部位形成肿瘤或腹腔内形成多发性肿瘤，适合筛选针对白血病的药物。但该类模型与白血病临床病人实际情况差距较大。异种移植型白血病模型异种移植示意图[2] 尾静脉注射接种模型，可形成全身性扩散的白血病模型。符合白血病临床过程规律，此模型以动物生存期作为评价药效的主要指标，并对采血样本进行血细胞的形态学检测。 下面以尾静脉注射模型实验步骤为例：