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Ｔｏｌｌ样受体的研究进展
何凤莲张妍蓓
【摘要】Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）是新近发现的存在于哺乳动物细胞表面，在天然免疫中发挥重要作用的一种细胞跨膜蛋白受体，亦是病原模式识别受体之一。目前，已克隆的ＴＬＲｓ成员有１１个即ＴＬＲｌ～ＴＬＲｌｌ。本文就ＴＬＲ家族的研究进展作一综述：
【关键词１Ｔｏｌｌ样受体；信号转导；配体
Ｔｏｌｌ样受体最早是在研究果蝇的胚胎发育中发现的，属于Ｉ型跨膜蛋白受体，称为Ｔｏｌｌ受体。它们不仅是果蝇胚胎发育过程中的必须成分蛋白，而且在果蝇的抗真菌和抗细菌感染中起重要作用，因为果蝇不具有获得性免疫系统。Ｍｅｄｚｈｉｔｏｒ等口］首次鉴定出与果蝇同源的第一个人类细胞表面的Ｔｏｌｌ样蛋白，并命名为ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ）即现在的ＴＬＲ４。迄今为止人类ＴＬＲ家族至少包括有１１个成员［２］，主要表达在单核细胞和树突状细胞。由于ＴＬＲ能识别病原微生物，在病原体入侵机体的早期即可通过其介导的信号转导途径引起相关基因的表达，这些基因产物就可启动和调节天然免疫，并诱导获得性免疫的产生。
１ＴＬＲｓ的组成和结构
哺乳动物的ＴＬＲｓ同果蝇的Ｔｏｌｌ蛋白一样，亦属于Ｉ型跨膜蛋白受体，主要由三个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区含有１８＂－－３１个富含亮氨酸的重复序列（１ｅｕｃｉｎｅ—ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｓ，ＬＲＲ），其特征是亮氨酸间隔分布于几个固定位点，这种结构可加强蛋白质之间的黏连，有利于ＬＲＲ参与对病原微生物或其产物的特征性识别。研究还发现ＴＬＲ家族成员的胞外区间同源性较差，如ＴＬＲ２和ＴＬＲ４胞外区的同源序列仅为２４％，提示不同的ＴＬＲ成员与不同的配体结合，亦即表示ＬＲＲ具有决定ＴＬＲｓ与配体结合部位的特异性。ＴＬＲ的胞内区与人白介素一Ｉ受体（ＩＬ—ＩＲ）胞内区结构相似，故称为ＴＩＲ结构域（Ｔｏｌｌ／ＩＬ－ＩＲｄｏｍａｉｎ，ＴＩＲ），由Ｔｏｌｌ同源结构域和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。ＴＩＲ结构负责向下游进行信号转导，它是ＴＬＲ和ＩＬ－ＩＲ向下游转导信号的核心元件，其关键位点的突变或序列缺失会阻断信号下传。
２ＴＬＲｓ的表达和调节
作者单位：２３００３２合肥，安徽医科大学第一附属医院干部呼吸内科
迄今，在已鉴定的１１种哺乳动物的ＴＬＲｓ中有９种人ＴＬＲ基因已被鉴定出来，它们分别定位于不同的染色体上。ＴＬＲｌ和ＴＬＲ６定位于人染色体４ｑ１４上，ＴＬＲ２定位于人染色体４ｑ３２上，ＴＬＲ３定位于人染色体４ｑ３５上，ＴＬＲ４定位于人染色体９ｑ３ｅ－ｑ３３上，ＴＬＲ５定位于染色体ｌｑ３３一一ｑ４２上，ＴＬＲ７和ＴＬＲ８定位于染色体ｘｐ２２上，以及ＴＬＲ９定位于人染色体３ｐ２１‘３上。ＴＬＲｓ分布的细胞达２０多种，其中ＴＬＲｌ分布于各种免疫细胞如单核细胞、中性粒细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞等；ＴＬＲ２、ＴＬＲ４和ＴＬＲ５主要分布于除Ｔ细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞以外的免疫细胞。最近研究表明胰岛内分泌细胞中也有ＴＬＲ２和ＴＬＲ４的表达［２３；ＴＬＲ３只特异性地表达于树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣ），ＴＬＲ６～９广泛表达于多种细胞，ＴＬＲｌ０主要表达于淋巴样组织和脾脏细胞［３］，ＴＬＲｌｌ主要表达于膀胱上皮细胞［２ｑ］。
正常血管内皮细胞优先表达ＴＬＲ４，只表达微量的ＴＬＲ２，但在革兰氏阴性菌（Ｇ一）的脂多糖（ＬＰＳ）及炎症介质作用下使ＴＬＲ４和ＴＬＲ２表达都上调，ＴＬＲ９在ＬＰＳ作用下明显上调。有研究发现单核细胞分化为未成熟树突状细胞后，ＴＬＲｌ、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４和ＴＬＲ５表达都下调，而ＴＬＲ３和髓样分化蛋白一２（ＭＤ２）表达都明显升高；当用ＬＰＳ或ＴＮＦ－ａ诱导未成熟树突状细胞时，大多数ＴＬＲｓ表达出现短暂增加，但随后几乎完全消失，说明ＴＬＲｓ的表达具有组织细胞特异性。Ｌａｔｚ等口１研究发现ＭＤ２与ＴＬＲ２或ＴＬＲ４共转染时，ＭＤ２能促使ＴＬＲ２和ＴＬＲ４表达。另有报道ＬＰＳ刺激可引起细胞表面ＴＬＲ２－ＭＤ２表达减少，而用胞壁肽聚糖（ＰＧＮ）和ＩＬ—ＩＢ可分别通过ＴＬＲ２和ＩＬ—ＩＲ发挥作用，不会影响ＴＬＲ４一ＭＤ２表达。
３ＴＬＲｓ的配体
ＴＬＲｓ是先天性免疫模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）之一，ＴＬＲ是通过识别病原微生物及其细胞壁产物均具有的特殊结构即病
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