JCO：EGFR抑制剂药物或可有限制地应用于野生型NSCLC治疗
2013-02-25 00:00 来源：丁香园作者：ecoliDH5
相关临床试验
在2012年2月11日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上，发表了加拿大皇家内科医师学会会员、渥太华大学的Scott A. Laurie博士等人的一项述评文章，该文对表皮生长因子受体EGFR抑制剂在EGFR野生型非小细胞肺癌中的作用进行了探讨。表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域出现的激活突变对某些非小细胞肺癌中的原癌基因起到了推动作用。然而，在世界范围内，多数患者EGFR仍为野生型(EGFR-WT)。
该文对部分随机试验的相关筛选数据进行了考察，这些试验与下面几方面内容有关，通过可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼、吉非替尼，以及抗EGFR胞外区结构域的单克隆抗体—西妥昔单抗对EGFR-WT患者进行治疗；存在或不存在临床获益药物相关的潜在生物标记物现状；以及改善EGFRI药物针对EGFR-WT患者药效的未来方向。
EGFR频繁出现的过表达现象对于评价EGFRI药物在NSCLC作用起到了推动作用。目前对于EGFR-WT或状态不明的患者，TKI药物一线治疗尚无效果。此类药物的一线应用应仅限于EGFR突变呈阳性的患者。西妥昔单抗联合顺铂-长春瑞滨的临床获益有限，但该方案在晚期NSCLC治疗中的作用仍值得进行解读，这是因为在其他取得阴性结果的试验中，此类药物与化疗方法进行了联用，并且试验也将毒性及费用情况等其他因素也考虑在内。通过转换性维持治疗的方式进行厄洛替尼给药后，此前接受过铂制剂治疗的患者取得了有限的临床获益；然而，也应对替换疗法给予适当考虑。而在考察二线治疗过程中，TKI药物是否与单药化疗相当方面，相关临床试验的结果彼此矛盾。
二线治疗应考虑到药物的毒性特征及患者选择。因为临床试验表明，BSC可取得存活率相关临床获益，因此最好针对不愿接受其他细胞毒化疗治疗的患者使用TKI药物。TKI药物极少对EGFR-WT的患者产生药效，但对于之前曾接受过治疗的患者，单药化疗的有效率同样不高，并且在病情出现稳定的患者中，有相当多比例患者的NSCLC自然史曾出现过改变。
最常见的用于评价的生物标记物为，通过IHC、基因拷贝数及KRAS突变方法得到的蛋白表达情况。对于EGFR-WT患者而言，目前尚没有相关生物标记物可以清晰可靠地对不宜接受EGFRI治疗的患者进行鉴别。
尽管EGFR IHC阳性患者及/或存在EGFR IHC阳性肿瘤的患者临床获益更佳，但现有数据未能搞清阴性患者能否取得临床获益。针对BR.21及SATURN试验进行的荟萃分析显示，尚没有相关的生物标记物可稳健地适合于厄洛替尼维持治疗或针对难治性患者治疗筛选。
针对生物标记物进行的相关临床试验的前瞻性评价将有助于确定其在患者筛选中的效用。EGFR抑制剂可降低典型的痤疮样皮疹发生。有建议认为，出现中度至重度皮疹的患者使用此类药物的效果更好。尽管早期皮疹可能是较佳治疗效果的预测因素，但两研究作者认为，其结果仍需进一步证实。直至目前，该方法仍不能替代常规肿瘤缓解性评价。
EGFR生物标记物结果
较高比例的EGFR-WT患者无法从EGFRI中取得临床获益。为了改善患者预后，已有相关研究对数种治疗策略进行了考察。在第二代EGFR TKI药物相关研究中，一项双盲、随机临床III期试验对阿法替尼对腺癌患者的治疗情况进行了评价，这些患者在出现病情进展前，已通过吉非替尼或厄洛替尼取得了至少≥12周的病情稳定期。
研究结果显示，阿法替尼可改善患者PFS (3.3 个月v安慰剂1.1个月; HR, 0.38; P = .001)，但未能改善患者的OS(HR, 1.08; 95% CI, 0.86至1.35)。此外，一项临床II期试验对Dacomitinib和厄洛替尼进行了对比研究，结果显示Dacomitinib可改善患者PFS。阻断MET可改善EGFRI活性，已有两项随机、安慰剂对照临床II期试验证实了该效果，这两项试验主要针对此前进行过其他治疗、但未接受过EGFR TKI治疗的患者。经tivantinib治疗的患者PFS存在延长趋势(HR, 0.81; P=.24)，EGFR-WT患者也存在该趋势(HR, 0.70; P = .12); 该临床获益仅限于组织学类型为非鳞状细胞癌的患者。KRAS突变患者也取得了明显的临床获益(HR, 0.18; P <.01)。值得关注的是，MET阴性患者通过MetMAb治疗后，结果反而更差(HR, 3.02; P=.021)。似乎尚无其他生物标记物与预后结果存在关联。
胰岛素样生长因子受体通路(IGF1R)活化是另一种潜在抗性途径。但相关临床试验结果均不甚理想。他汀类药物可抑制甲羟戊酸通路，对Ras等蛋白产生影响从而削弱蛋白的异戊烯化及EGFR信号传导。在韩国进行的一项开放、随机临床II期试验显示，尽管患者整体预后无差异，但对于非腺癌EGFR-WT患者进行的探索性分析表明，与吉非替尼单药相比，联合治疗方案的缓解率较高(分别为40% v 0%; P=.043)，患者PFS (中位时间分别为3.6个月v 1.7个月; P = .027)也得到了改善。
述评作者总结认为，在世界范围内，多数NSCLC患者为EGFR-WT。研究证据表明，尽管EGFRI的客观缓解率较低，但在某些临床条件下，部分EGFR-WT患者仍可取得有限、但具有临床意义的存活时间获益。EGFR-WT为一种异质性基因型，但目
前仍没有一种试验用或临床用生物标记物，足以稳健地对能否取得临床获益的EGFR-WT患者进行筛选。某些策略可以改善患者预后，包括使用新一代EGFRI药物及阻断关联通路等，这些都是正在进行的临床试验课题。
晚期NSCLC一线靶向治疗进展 [导读] 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。 非小细胞肺癌中EGFR基因的突变率非常高，特别是亚裔患者EGFR突变率约50%，不吸烟者高达59.6%，吸烟者也有35.3%。在我国，大约30%~40%的肺腺癌患者都存在EGFR敏感突变。 自从2004年发现EGFR基因活化突变与TKI治疗非小细胞肺癌的疗效相关以来，通过服用EGFR-TKI,越来越多的患者从中获益，推动了肺癌治疗越来越精准。非小细胞肺癌是第一个进入精准治疗而且走得最好的实体肿瘤，EGFR-TKI是精准治疗的典范。 目前已经拥有针对EGFR敏感突变的靶向药有5种。第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、达克替尼;第三代奥希替尼。推动肺癌治疗越来越精准的同时，更多的TKI也为临床提供了更多的选择。而且一些临床研究也似乎为NSCLC一线治疗提供了新的可选择模式。 近10年来，肺癌EGFR一线靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。当患者接受EGFRTKI治疗后，随着时间的延长，几乎都会出
现获得性耐药，最终会出现疾病进展，目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分别为50%及20%左右。研究显示，约3.6%未经治疗的非小细胞癌患者，肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞癌患者其阳性率表答为50%。二代TKI与一代TKI相比，其疗效的提高主要是与其血药浓度高和覆盖多个EGFR家族成员有关，但目前其耐药机制尚不明确。 奥希替尼是第三代口服不可逆的EGFR抑制剂，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的药物，用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。 III期FLAURA结果显示奥希替尼给患者的带来的中位无进展生存期高达18.9个月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月，此推荐奥希替尼在突变患者中的一线应用。 NCCN最新版的NSCLC指南（2019年第3版）明确指出，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗有五种药物可以选择，包括奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。这5种靶向药中，奥希替尼疗效是最好的。 首次2019年NCCN指南、欧洲EMSO指南、泛亚EMSO指南及日本肺癌