5-3 慢性毒性作用及其试验方法

第三节慢性毒性作用及其试验方法一、概念和试验目的

(一) 慢性毒性概念

慢性毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。

(二) 试验目的

慢性毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。二、慢性毒性试验设计

（一）慢性毒性试验期限

一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外来化合物才能全面反映外来化合物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量。

但是，也有学者认为大鼠为进行慢性毒性试验动物，接触受试化合物1年以上不一定必要。多次经验证明延长接触1年以上，大鼠也不再出现新的毒性效应(致癌试验除外)。例如有报道在122种化合物中，大鼠连续接触3个月之后才出现毒性效应的只有3种(占2.46%)，其它化合物均在3个月内已出现毒性效应。因此认为以大鼠为试验对象时连续接触外来化合物90天，即可确定受试化合物的长期无作用水平。但是，这种观点还存有争论。因此在食品及环境毒理学中进行慢性毒性试验，接触外来化合物的时间仍以2年为好。

（二）实验动物与饲养环境

1、实验动物

慢性毒性试验选择实验动物的条件与亚慢性毒性试验相同。但实验动物最好为纯系甚至同窝动物均匀分布于各剂量组。

实验动物年龄应较小，大鼠和小鼠应为初断奶者，即小鼠出生后3周，体重

10~12g；大鼠出生后3~4周，体重50~70g。性别要雌雄各半。

2、动物饲养环境

慢性毒性试验实验动物的饲养条件和饲养环境与亚慢性毒性试验相同。（三）接触途径

慢性毒性试验多为经口与经呼吸道接触。经呼吸道接触，每日接触时间，依试验要求而定。工业毒物的试验通常每日吸入4～6小时。环境污染物一般要求每日吸入8小时或更长。

（四）剂量的选择与分组

为制定外来化合物卫生标准而进行慢性毒性试验时，一般设3个染毒剂量组和1个对照组，必要时另设一个溶剂对照组，即无作用剂量组、阈剂量组、发生比较轻微毒性效应的剂量组(此为最高剂量组)。以求出明确的剂量－反应关系。

染毒组剂量的选择可参考三组数据。一是以亚慢性阈剂量为出发点，即以亚慢性阈剂量或其1/5 ~1/2剂量为慢性毒性试验的最高剂量，以这一阈剂量的

1/50~1/10为慢性毒性试验的预计阈剂量组，并以其1/100为预计的慢性无作用剂量组；一是以急性毒性的LD50剂量为出发点，即以LD50的1/10剂量为慢性试验的最高剂量。以LD50的1/100为预计慢性阈剂量，以LD50 的1/1000为预计的无作用剂量组。各染毒剂量组之间的剂量间距应当大些，有利于求出剂量-反应关系，也有助于排除实验动物个体敏感性差异。组间剂量差一般以5~10倍为宜，最低不小于两倍。

（五）观察指标

观察指标的选择，应以亚慢性毒性试验的观察指标为基础。其中包括体重、食物摄取、临床症状、行为、血象和血液化学、尿的性状及生化成分以及重点观察在亚慢性毒性试验中已经显现的阳性指标。一些观察指标变化甚微，为此应注意三点：一是试验前应对一些预计观察指标，尤其是血、尿常规及重点测定的生化指

标进行正常值测定，废弃个体差异过大的动物；二是在接触外来化合物期间进行动态观察的各项指标，应与对照组同步测定；三是各化验测定方法应精确、可靠、且进行质量控制。

应重视病理组织学的检查。凡试验期间死亡的动物，都应做病理组织学检查。如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！

长期毒性试验

长期毒性试验 药物毒性是否产生，取决于： a药物本身的理化特性b给药情况c如何被机体代谢 对一特定药物而言，最重要的影响毒性的因素： a给药途径b体内停留时间c给药频率 （影响靶组织的药物浓度） 1.半数有效量（ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 2.半数致死量（LD50 ）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。 3.治疗指数：TI= LD50/ ED50 药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（TI），用以表示药物的安全性。 4.安全范围：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。 ?有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。（原因？）六、药物毒性作用类别 药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性； （三)药物毒性临床前评价程序（三水平） 第一水平，急性毒性试验： 第二水平，长期毒性试验（第一阶段） 第三水平，长期毒性试验（第二阶段） （四）药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务 第一期临床研究→探索安全的人用剂量 第二期临床研究→安全性{疗效（有效性）不良反应（安全性） 第三期临床研究→大范围的社会考察 不良反应监测→提高疗效，降低不良反应 多数毒物发挥其毒性作用至少经历四个过程： a毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个靶部位； b进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用； c毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构紊乱； d机体启动不同水平的修复机制。当此机制低下或功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症、纤维化等毒性损害。 长期毒性试验的意义 a判断受试药物能否进行临床试验； b预测人类临床用药时可能毒性和安全范围； c制定临床试验中的防治措施； d确定应该着重评价的生理生化指标； e选择I期临床试验时的初试剂量，等。 一、一般原则 1动物选择： a.敏感动物，年轻动物，雌雄各半 b.2种（啮齿—大鼠6w、非啮齿—比格犬4-6m） c.体重差异不大于平均体重的20% d..单笼饲养、定量喂食

重金属镉毒性作用机制研究报告进展

重金属镉的毒性作用机制研究进展 环境科学11级龙家寰 2018021256 摘要：近年来，随着工业三废排放和污水污泥农用的增多，土壤镉污染问题日益严重，而土壤中过量的镉会对作物产生毒害，尤其是在可食部分的残留将会通过食物链危害人类的健康。本文综述了镉的危害，归纳了影响镉在土壤中的生物毒性的主要因素, 如土壤性质、复合污染及植物种类等。 关键词：镉，生物毒性机制，土壤镉污染 Abstract:In recent years,cadmium pollution of soil is increasingly serious with the growing of three industrial wastes and sewage sludge agricultural use.However,excessive cadmium pollution of soil can poison the crops,especially residual in the edible parts.And humans may be endangered by the poisoned crops through food chain.The review has summarized the harm of cadmium and conclude the main factors of the biotoxicity of the cadmium in soil,e.g.soil property,soil combined pollution of other heavy metal and floristics. Keywords:Cadmium,biotoxicity,Cadmium pollution of soil 随着现代工业的迅猛发展，环境污染对人体健康的影响日益严重，有关环境有毒物质对机体的毒性作用及其机制的研究受到普遍关注。镉作为一种重要的工业、环境污染物，因其对环境水、空气和土壤的污染而在动植物体内蓄，最终导致对人类健康的危害。镉的环境污染问题自20世纪20年代就已伴随锌的生产开始出现，但直到1968年在日本的富山县神通川流域出现了痛痛病之后，有关镉污染及其生物毒性问题才真正引起全世界的关注。镉污染问题已受到世界各国高度重视，美国毒性管理委员会(ATSRD>已把镉列为第六位危害人体健康的有毒物质<杨劲松，2006），联合国环境规划署(DNFP>也把镉列入重点研究的环境污染物，世界卫生组织(WTO>则将其作为优先研究的食品污染物。 1.重金属镉 镉位于周期系第II B族，是一种灰色而有光泽的金属，原子量为112.41，密度为 8.642g/cm3,镉的熔点为321.03℃，沸点为765℃，有延性和展性，可弯曲。镉的化合价为2，常温下镉在空气中会迅速失去光泽，表面上生成棕色氧化镉，可防止镉进一步氧化。镉不溶于水，能溶于硝酸、醋酸，在稀盐酸和稀硫酸中缓慢溶解。镉盐大多数为无色, 但硫化物为黄色或橙色。镉(Cd>是生物毒性最强的重金属元素，在环境中的化学活性强，移动性大，毒性持久，容易通过食物链的富集作用危及人类健康，对人体具有三致( 致病、致癌、致突变>作用，能诱发肾衰变、关节炎、癌症等病

长期毒性病理报告

SD大鼠经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验 病理学检查报告 1.研究目的 通过观察经口灌胃4周及恢复期2周长期毒性试验对SD大鼠机体产生毒性病理性损伤的部位、程度和性质，以及经过恢复期病理性损伤的可逆程度，以确定经口灌胃给予对SD大鼠产生毒性作用的靶器官或靶组织，为口服的安全性评价提供形态学依据。 2.试验设计与方法 SPF级SD大鼠80只，雌雄各半，开始试验时1～2月龄，体重120～150g。按体重分层将SD大鼠随机分为0.5%CMC-Na 溶媒对照组（10ml/kg）、低剂量组（0.5ml原液/kg）、中剂量组（1.5ml原液/kg）、高剂量组（0.5ml 原液/kg），每组20只，雌雄各半。每天上午经口灌胃给药1次，每周7次，连续给药28天，各试验组动物给药容积均为10ml/kg，灌胃操作均在1小时内完成，恢复期2周。 表1 SD大鼠经口灌胃 4周及恢复期2周长期毒性试验试验设计与方法 组别供试品 剂量给药体积动物笼号及编号 解剖时间ml原液 /kg （ml/kg） 雄性雌性 1 0.5% CMC-Na 10 1 1101～1105 3 1211～1215 给药结束 2 1106～1110 4 1216～1220 恢复期结束 2 0.5 10 5 2121～2125 7 2231～2235 给药结束 6 2126～2130 8 2236～2240 恢复期结束 3 1.5 10 9 3141～3145 11 3251～3255 给药结束 10 3146～3150 12 3256～3260 恢复期结束 4 3 10 13 4161～416 5 15 4271～4275 给药结束 14 4166～4170 16 4276～4280 恢复期结束 给药期末经腹腔注射戊巴比妥钠（40mg/kg）麻醉并腹主动脉采血后解剖动物，每组10只，雌雄各半；恢复期末解剖其余动物，每组10只，雌雄各半。解剖时检查动物体型、毛色、皮肤、外生殖器和腔道等；然后剖开动物胸腹部皮肤，观察皮下组织变化；并按照顺序打开腹腔、盆腔、胸腔、颅腔，检查各腔内脏器组织的在体位置、颜色、大

5-3 慢性毒性作用及其试验方法

第三节慢性毒性作用及其试验方法 一、概念和试验目的 (一) 慢性毒性概念 慢性毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。 (二) 试验目的 慢性毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。 二、慢性毒性试验设计 （一）慢性毒性试验期限 一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外来化合物才能全面反映外来化合物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量。 但是，也有学者认为大鼠为进行慢性毒性试验动物，接触受试化合物1年以上不一定必要。多次经验证明延长接触1年以上，大鼠也不再出现新的毒性效应(致癌试验除外)。例如有报道在122种化合物中，大鼠连续接触3个月之后才出现毒性效应的只有3种(占2.46%)，其它化合物均在3个月内已出现毒性效应。因此认为以大鼠为试验对象时连续接触外来化合物90天，即可确定受试化合物的长期无作用水平。但是，这种观点还存有争论。因此在食品及环境毒理学中进行慢性毒性试验，接触外来化合物的时间仍以2年为好。 （二）实验动物与饲养环境 1、实验动物 慢性毒性试验选择实验动物的条件与亚慢性毒性试验相同。但实验动物最好为纯系甚至同窝动物均匀分布于各剂量组。 实验动物年龄应较小，大鼠和小鼠应为初断奶者，即小鼠出生后3周，体重 10~12g；大鼠出生后3~4周，体重50~70g。性别要雌雄各半。 2、动物饲养环境

制剂长期毒性研究技术指导原则

制剂长期毒性研究技术 指导原则 公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-

北京市医疗机构制剂长期毒性研究 技术指导原则 一、概述 长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。 本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。 二、一般要求 长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 三、基本内容 制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请

（1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应； ⑦临床实际用药周期为1周以内。 实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行长期毒性试验。 （3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报长期毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。 （4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请

抗病毒药作用机制及应用范围

抗病毒药作用机制及应用范围 当前全世界ＳＡＲＳ累计病例数超过７０００例，我国ＳＡＲＳ病例数超过５０００例。各地医疗机构的ＳＡＲＳ治疗方案中都考虑到了抗病毒疗法。国内外的研究已表明，ＳＡＲＳ的病原体主要是一种新型冠状病毒，而冠状病毒是ＲＮＡ病毒。但是我们注意到有的医院在ＳＡＲＳ治疗方案中，列入了像更昔洛韦和膦甲酸钠这样只对ＤＮＡ病毒有效的药物。这样不但会影响疗效，还可能出现不应有的毒性或副作用，而且也会造成药品资源的浪费。本文旨在简要介绍部分抗病毒药的作用机制及应用范围，供选择ＳＡＲＳ抗病毒治疗药物时参考。 1、核苷类似物抗病毒药 利巴韦林 利巴韦林（病毒唑）是一种合成的核苷类似物，它可抑制多种ＲＮＡ和ＤＮＡ病毒。其作用机制尚未完全确定，并且对不同的病毒作用机制相异。利巴韦林－５＇－单磷酸酯能阻断肌苷－５＇－单磷酸酯向黄嘌呤核苷－５＇－单磷酸酯的转化，并干扰鸟嘌呤核苷酸以及ＲＮＡ和ＤＮＡ的合成。利巴韦林－５＇－单磷酸酯在某些病毒，也抑制病毒特异性信息ＲＮＡ的加帽（ｃａｐｐｉｎｇ）过程。 此药在儿科主要用于治疗住院婴幼儿呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）肺炎和毛细支气管炎，用雾化吸入法给药。利巴韦林还被用于治疗青少年的副流感病毒和甲型及乙型流感病毒感染。口服利巴韦林治疗流感无效。但静脉或口服利巴韦林减低了拉沙热病人的病死率，特别是在发病６天以内用药时。另外，用静脉内利巴韦林治疗汉坦病毒引起的出血热肾病综合征和阿根廷出血热，有临床益处。而且已有人建议用口服利巴韦林方法预防刚果－克里米亚出血热。用干扰素与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎病人，疗效显著优于单独用其中的任何一种药的疗效。上述这些病毒都是ＲＮＡ病毒。香港和加拿大的研究者已将利巴韦林用于治疗ＳＡＲＳ病人，并取得一定疗效，但加拿大研究者报告在一定比例病人引起溶血。 用大剂量口服利巴韦林治疗时，可出现对造血系统的毒性，包括溶血性贫血。利巴韦林有致突变性、致畸性和对胚胎的毒性，所以此药对妊娠妇女禁用；在用此药的病区，如医务人员中有妊娠者，有对胚胎发生毒性的危险。 阿糖腺苷 主要被用于治疗疱疹病毒属的病毒和乙肝病毒等ＤＮＡ病毒的感染；它通过抑制病毒ＤＮＡ聚合酶发挥抗病毒作用。其三磷酸酯水溶性差，需在大量液体中静滴，其单磷酸酯水溶性强，可作肌注。但其疗效有限、毒性作用相对大。 阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（无环鸟苷）对若干疱疹病毒（均为ＤＮＡ病毒），包括单纯疱疹病毒１和２型（ＨＳＶ－１和－２）、水痘－带状疱疹病毒（ＺＶ）和ＥＢ病毒的复制有强烈的选择性抑制作用，但对人类巨细胞病毒感染的疗效相对差。伐昔洛韦（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）是阿昔洛韦的左旋缬氨

长期毒性

二、 动物 本试验选用两种动物大鼠和狗,均购自锦州医学院实验动物中心。经过一周检疫和适应 ,选择一般状况良好的动物用于试验。分组时称量体重 ,雄性大鼠重1 2 2.7 士 2 9.5 g,雌性大鼠重 13 6.8 土 2 6.7 g ;雄狗重1 0.8 土 2.7 k g,雌狗重9.9 士 2.6kg。 试验方法 1.分组 鉴于急性毒性试验的给药量超过了限度试验的剂量(小白鼠注射给药超过0.2 g/100 k g), 可考虑只设一个剂量组。另外,文献报告一次静脉给药的最大容量,大鼠和狗分别为0.l m l/10g 和20 m l / 只因此,本试验确定设二个剂量组:低剂量相当于上述最大容量(大鼠为10m l / k g,狗为l.7 m l / k g),高剂量则根据予试验的结果再扩大5、7倍(大鼠为4 5 m l/ k g,狗为1 3 m l / k g)。为了比较,同时设生理盐水对照组(大鼠一次静注4 5m l / k g,狗为13 m 】/ kg )。分组时将雌雄大鼠和狗按体重分层,再随机分配。大鼠每组雌雄各1 0 只,狗为各2只。 2 给药方法 连续2 8 天,每天一次,按规定剂量给动物静注复方甘油注射液。注射速度1 5 ~ 2 0m l /m i n。注射部位,大鼠取尾静脉,狗取后肢小隐静脉。 3 观察与检查 3.1 一般症状观察、体重和进食量测定每天午前、午后两次仔细观察动物的外形、活动有无异常。每周一次测定动物体重和进食量。 3.2血液学及血液生化检查 试验开始前一天及连续.给药 1 4、2 8天后,各对动物进行一次检查.血液学指标为:红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及分类、血小板计数。血液生化指标有:谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮及血清钠。采血方法,大鼠,头两次以钳取眼球法,末次以断头法取血,狗则三次都是从后肢小隐静脉取血。每次采血前须让动物断绝饮食8 小时,目的减轻药物对血液稀释的影响。 3.3 心电图检查 试验前后给每只狗各做一次心电图( l导联) 检查。由于狗的心电图所受影响因素较多,个体间变异很大,而同一只狗在不同时间却变化较小的特点,故以同一狗前后自身对照为基础,判断雌雄狗不同组别的心电图波形变化之大小。 3.4 病理学检查 试验期终了,将所有狗及被抽检的大鼠(每组取雌雄大鼠各4只)以放血法快速处死。随即解剖,首先肉眼观察殉和大鼠各种内脏器官有无异常,继而摘出并称量不同性别、不同组别动物的心、肝、脾、肺、肾、脑的湿重,依据解剖当日的动物体重计算各种脏器的相对重量一脏器系数(g 100g B.W.)。最后,将上述器官连同胃和小隐静脉等一并施行 1 0 肠福尔马林固定,石腊包埋,H E 染色,光学显微镜观察。 试验结果与讨论 1 一般症状 试验过程中,大鼠或纯的不同组别间, 其外形和活动,如眼、耳、鼻、皮肤、粘膜、呼吸、进食、大小便、姿势等未见有明显差别。低剂量组雌鼠中,在第二次钳取眼球后有一只于翌日死亡,可能是失血过多引起的 2. 体重与进食量 曾先后四次测定雌雄大鼠或狗的不同组别的平均体重和进食量,结果发现同种属、同性别、不同组别间的体重增长大致相同,狗呈体重增长抑制倾向,而大鼠的体重则呈负增长

实验室最危险的17种物质慢性毒性

实验室最危险的17种物质慢性毒性，最易忽视~身体是革命的本钱呐！！！！！！！！！！！！！！ 分享分享是一种美德关闭 各位兄弟姐妹们务必小心 1.DMSO： DMSO是二甲基亚砜，用途广泛。用作乙炔、芳烃、二氧化硫及其他气体的溶剂以及腈纶纤维纺丝溶剂。是一种即溶于水又溶于有机溶剂的极为重要的非质子极性溶剂。对皮肤有极强的渗透性，有助于药物向人体渗透。也可作为农药的添加剂。也是一种十分重要的化学试剂。 DMSO也是一种渗透性保护剂，能够降低细胞冰点，减少冰晶的形成，减轻自由基对细胞损害，改变生物膜对电解质、药物、毒物和代谢产物的通透性。 但是研究表明，DMSO存在严重的毒性作用，与蛋白质疏水集团发生作用，导致蛋白质变性,具有血管毒性和肝肾毒性。 DMSO是毒性比较强的东西，用的时候要避免其挥发，要准备1%-5%的氨水备用，皮肤沾上之后要用大量的水洗以及稀氨水洗涤. 最为常见的为恶心、呕吐、皮疹及在皮肤、和呼出的气体中发出大蒜、洋葱、牡蛎味。 吸入：高挥发浓度可能导致头痛，晕眩和镇静。 皮肤：能够灼伤皮肤并使皮肤有刺痛感，如同所见的皮疹及水泡一样。若二甲基亚砜与含水的皮肤接触会产生热反应。要避免接触含有毒性原料或物质的二甲基亚砜溶液，因其毒性不为人所知，而二甲基亚砜却可能会渗入肌肤，在一定条件下会将有毒物质代入肌肤。 吸收：吸收危险性很低。 2.EB：EB（Ethidium bromide，溴化乙锭） 溴化乙锭是一种高度灵敏的荧光染色剂，用于观察琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶中的DNA。溴化乙锭用标准302nm 紫外光透射仪激发并放射出橙红色信号，观察琼脂糖凝胶中DNA最常用的方法是利用荧光染料溴化乙锭进行染色，溴化乙锭含有一个可以嵌入DNA堆积碱基之间的一个三环平面基团。它与DNA的结合几乎没有碱基序列特异性。在高离子强度的饱和溶液中，大约每2.5个碱基插入一个溴化乙锭分子。当染料分子插入后，其平面基团与螺旋的轴线垂直并通过范德华力与上下碱基相互作用。这个基团的固定位置及其与碱基的密切接近，导致与DNA结合的染料呈现荧光，其荧光产率比游离溶液中染料有所增加。DNA吸收254nm处的紫外辐射并传递给染料，而被结合的染料本身吸收302nm和366nm的光辐射。这两种情况下，被吸收的能量在可见光谱红橙区的590nm处重新发射出来。由于溴化乙锭-DNA复合物的荧光产率比没有结合DNA的染料高出20-30倍，所以当凝胶中含有游离的溴化乙锭（0.5ug/ml）时，可以检测到少至10ng的NDA条带。溴化乙锭可以嵌入碱基分子中，导致错配。溴化乙锭是强诱变剂，具有高致癌性！会在60－70度是蒸发（所以最好不要在胶太热的时候加，或者

8制剂长期毒性研究技术指导原则

北京市医疗机构制剂长期毒性研究 技术指导原则 一、概述 长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。 本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。 二、一般要求 长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 三、基本内容

制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请 （1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应； ⑦临床实际用药周期为1周以内。 实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准

毒作用机制word版

第四章毒作用机制 外源化学物对生物机体的毒作用主要取决于机体暴露的程度与途径。 *毒物作用过程涉及多个步骤： 接触?吸收?转运?靶部位?分子结构变化，功能紊乱?修复?修复失调?毒性效应 *多数毒物发挥毒性作用至少经历4个过程： 1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位； 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用； 3、毒物引起机体分子、细胞、组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性作用。 *阐明毒作用机制具有重要意义： 1、为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据； 2、有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。 大多数毒物的毒作用机制尚未完全阐明。 由于有毒化学物种类和数量较多，不同种类毒物作用机制不同。 *研究毒性机制应明确以下几点： 1、毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果． 2、毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关． 3、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能． 4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究 *研究中毒机制步骤： 1、整体动物有无毒性 2、找出靶器官、靶组织 3、进一步找出受损的细胞、亚细胞 4、分子水平：DNA、RNA或蛋白质 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology） 第一节毒物ADME过程和靶器官 毒效应强度取决于：终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。 靶位点学说：毒物产生毒性作用的位点，称为靶位点。 靶位点：接触污染物的部位；污染物转化、累积部位。 终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质。可以是机体接触的化学物原型或其代谢产物，也可以是毒物在体内生物转化过程中生成的活性氧、活性氮或内源性分子。 终毒物在靶分子上的浓度取决于：毒物在靶部位浓度的增减过程的相对有效性，图4-1。 一、从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 毒物的吸收：毒物从接触部位进入血液循环的过程。多数毒物透过细胞扩散穿越上皮屏障到达毛细血管。 影响毒物吸收率的因素：与在其吸收表面的浓度有关，主要取决于1）暴露速率2）化学物的溶解度3）暴露部位的面积4）发生吸收过程的上皮特征（如角质厚度）5）上皮下微循环6）毒物理化特性（脂溶性是最重要的理化特性，脂溶性化学物比水溶性的更容易吸收） （二）毒物进入体循环前的消除

毒理学试题及答案【内容充实】

食品毒理学试题第一、二章 第一章： A型题（1×30） 1.关于半数致死剂量叙述正确的是( C ) A.半数致死剂量是一个统计学数值，能够全面反映外源化学物的毒性特征 B.半数致死剂量只与毒物本身和实验动物有关 C.半数致死剂量越大，表示毒物毒性越弱 D.表示半数致死剂量时，必须注明染毒时间 2、下列叙述正确的是( A ) A.慢性毒性试验一般连续染毒为3个月 B.亚慢性毒性试验应连续染毒3周 C.急性毒性试验一般观察时间是2周 D.急性毒性试验应选用初断乳的动物 3、发生慢性中毒的基本条件是毒物的( D ) A.剂量 B.作用时间 C.毒性 D.蓄积作用 4、下列哪一项效应属于量效应（B ） A. 尿中δ-ALA的含量 B. 中度铅中毒 C. 动物死亡 D. 持续性肌肉松弛 E. 正常细胞发生恶变 6、.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是__B____。 A.LD100 B.LD50 C.LD01 D.LD0 7、急性毒作用带为___D____。 A.半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 C.最小致死剂量与急性阈剂量的比值 D.半数致死剂量与急性阈剂量的比值 8、化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是__D____。

A.直线型曲线 B.抛物线型曲线 C.对称S状曲线 D.非对称S状曲线 9、__A____是食品毒理学研究的主要方法和手段。 A.动物试验 B.化学分析 C.流行病学调查 D.微生物试验系统 10、.MLD指的是___C____。 A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最小致死剂量 D.最大无作用剂量 11、.LOAEL指的是__B_____。也称最低毒作用量(LTD)、最小作用剂量(MED)、阈剂量(TD) A.慢性阈剂量 B.观察到有害作用的最低剂量 C.最大耐受量 D.最大无作用剂量 12、化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量 B.化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量 C.化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最低剂量 D.化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量 13、（ D ）是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。A、雌性生殖毒性试验B、急性毒性试验C、致突变试验D、致畸试验 14、毒理学研究的最终目的是研究（ B ）对人体的损害作用（毒作用）及其机制。 A、内源化学物 B、外源化学物 C、内分泌物质 D、体内代谢物 15、（ C ）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 A、剂量－反应关系 B、剂量－量反应关系 C、剂量－质反应关系 D、剂量－效应关系 16、理论上，毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的（ C ）和持续时间。 A、溶解度 B、存在方式 C、浓度 D、作用方式 17、一般毒性作用根据接触毒物的时间的长短又可分为急性毒性、（ D ）和慢性毒性。A、致突变毒性B、生殖毒性C、免疫毒性D、亚慢性毒性 18、3．外源化学物的概念 D A．存在于人类生活和外界环境中 B．与人类接触并进入机体 C．具有生物活性，并有损害作用 D．以上都是 19、.毒物是 D A．对大鼠经口LD50＞500mg/kg体重的物质 B．凡引起机体功能或器质性损害的物质 C．具有致癌作用的物质 D．在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质 20、毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量 C A．绝对致死剂量（LD100） B．最小致死剂量（LD01） C．最大耐受剂量（LD0） D．半数致死剂量（LD50） 21、对毒作用带描述错误的是 C A．半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带 B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带 C. 急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大 D 慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大 22、对阈剂量描述错误的是 D A．指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量

中药天然药物长期毒性研究技术指导原则

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 二OO五年三月 指导原则编号:【Z】GPT3-1 目录 一、概述 二、基本原则 （一）实验管理 （二）具体问题具体分析 （三）整体性 （四）试验设计 三、基本内容 （一）受试物 （二）试验动物 （三）给药途径 （五）给药期限 （六）给药剂量 （七）观察指标 （八）观察指标的时间和次数 （九）结果及分析 （十）综合评价 （十一）其他考虑 四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求 五、参考文献 六、附录 （一）长期毒性试验的给药期限 （二）长期毒性试验中一般需检测的指标

（三）毒性药材七、著者

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则 一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。 中华人民共和国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。 长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。 中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。但是，中药的低毒和无毒是相对的。当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。充分认识长期毒性试验的重要性，合理、科学地进行长期毒性试验设计，对试验结果进行科学的分析，是新药非临床安全性评价的基本要求。 本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性评价研究现状而制订的。 本指导原则适用于中药、天然药物的长期毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理：根据《中华人民共和国药品管理法》，长期毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。 （二）具体问题具体分析：中药、天然药物的情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖中药、天然药物长期毒性试验的全部实际情况，在进行中药、天然药物长期毒性研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （三）整体性：药物的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性试验是药物开发的一个有机组成部分。长期毒性试验不能与药效学、药代动力学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究

亚慢性毒性作用及其试验方法

亚慢性毒性作用及其试验方法 一、概念和试验目的 (一)概念 亚慢性毒性是指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化合物所出现的中毒效应。所谓较大剂量，是指小于急性LD50的剂量。 (二)试验目的 亚慢性毒性试验的目的，主要是探讨亚慢性毒性的阈剂量或阈浓度和在亚慢性试验期间未观察到毒效应的剂量水平，且为慢性试验寻找接触剂量及观察指标。 二、亚慢性毒性试验设计 (一)亚慢性试验期限 亚慢性毒性试验的期限“多日”的确切天数，至今尚无完全统一的认识。一般认为在环境毒理学与食品毒理学中所要求的连续接触为3～6个月，而在工业毒理学中认为1～3月即可。这是考虑到人类接触大气、水和食品污染物的持续时间一般较久，而在工业生产过程中接触化合物仅限于人一生中的工作年龄阶段，且每日工作不超过8小时之故。 现有学者主张进行实验动物90天喂饲试验为亚慢性毒性试验，即将受试物混合物饲料或饮水中，动物自然摄取连续90天。这是由于有研究报道认为动物连续接触外来化合物3个月，其毒性效应往往与再延长接触时间所表现的毒性效应基本相同，故不必再延长接触期限。相应地主张呼吸道接触可进行30天或90天试验，每天6小时，每周5天。经皮肤试验进行30天。 （二）实验动物和染毒途径 1、实验动物的选择 亚慢性毒性作用研究一般要求选拔两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性阿特征。

由于亚慢性毒性试验期较长，所以选择被动物的体重(年龄)应较小，如小鼠应为15g左右，大鼠100g左右。 2、染毒途径 亚慢性毒性试验接触外来化合物途径的选择，应考虑两点： 一是尽量模拟人类在环境中接触该化合物的途径或方式，二是应与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。具体接触途径主要有经口、经呼吸道和经皮肤三种。 （三）剂量选择与剂量分组 亚慢性试验的上限剂量，需控制在实验动物接触受试化合物的整个过程中，不发生死亡或仅有个别动物死亡，但有明显的中毒效应，或靶器官出现典型的损伤。 此剂量的确定可参考两个数值，一是以急性毒性的阈剂量为亚慢性试验的最高剂量；一是以此化合物LD50的为最高剂量。 化合物亚慢性毒性试验应求出其剂量－反应关系，只有求出剂量－反应关系才能阐明受试化合物的亚慢性毒作用特征，并为慢性毒性试验打下基础。为此，亚慢性试验至少应设计三个染毒剂量组及一个正常动物对照组，必要时再加一个受试化合物的溶剂对照组。最低剂量组的剂量应相当于亚慢性的阈剂量水平或未观察到作用水平，中间剂量组动物以出现轻微中毒效应为度。组内动物个体体重相差应不超过平均体重的10%，组间平均体重相差不超过5%。小动物每组不应少于20只，大动物不少于6~8只。 （四）观察指标 1、一般性指标 1）.一般综合性观察指标这类指标是非特异性观察指标，它是外来化合物对机体毒性作用的综合性总体反映。 ①动物体重实验动物在亚慢性方式接触外来化合物过程中，有多种因素均可影响动物体重的增长，包括食欲变化、消化功能变化、代谢和能量消耗变化

污染物的毒害作用及机理思考题

第三章污染物毒害作用及机理思考题 一、简答题 1、简述生物对污染物吸收、富集和污染物对生物毒害的关系。 第一，生物对污染物的吸收---生物对污染物的富集---污染物对生物的毒害作用，总的来说是这样一个过程。 第二，生物对污染物的吸收。（1）植物，叶片气孔对大气污染物的粘附和吸收；植物的根和叶对水溶性的污染物的吸收。（2）动物，通过呼吸道、消化道、皮肤等途径将少量的污染物吸收，通过体内肺泡的吞噬，肠道粘膜的吸收等。（3）微生物，吸收污染物的主要方式是沉淀作用和络合作用，将有毒的污染物转化为微毒害或无毒化合物。 第三，在吸收的基础上，当达到一定数量无法转化时就会富集。（1）生物体内凡是能与污染物形成稳定结合的物质，都能增加生物富集，从而消除或缓解毒害作用。（2)不同器官对污染物的富集有很大差异，不同物种对污染物的吸收积累状况也不同。（3）生物体内污染物的富集量与环境中污染物的浓度成正相关，同时也受作用时间的影响。（4）生物体内对污染物的富集作用是随着食物链的营养级的增加，富集量逐渐增多，污染物在体内的含量也就越来越多。 第四，污染物对生物的毒害作用必须建立在生物体吸收和富集污染物的基础上。 2、生物为什么会受污染物毒害，在什么情况下才会发生毒害？ 在对重金属毒害机制进行深入研究后，必须深入到分子水平才能解决受害的内部机制。郁建栓从生物活性点位、重金属对生物毒性效应的分子机制，以及技术离子对生物大分子活性点位的竞争及其与金属生物毒性的关系方面对此进行了综述。 第一种解释是生物活性位点。生物活性位点是生物大分子中具有生物活性的基团和物质。当污染物（重金属）和生物大分子上的活性位点结合，也可以和其他非活性位点结合后，在一定的情况下对生物产生毒性。 第二种解释是重金属对生物毒性效应的分子机制的解释。当污染物（毒金属离子）进入生物体后，取代生物大分子活性点位上原有的金属，也可以结合在该分子的其他位置。当有毒金属离子与生物大分子上的活性点位或非活性点位结合后，可以改变生物大分子正常的生理和代谢功能，使生物体表现中毒现象甚至死亡。 第三种解释是金属离子对生物大分子活性点位的竞争。进入体内的重金属离子在组织器官和亚细胞结构中重新分配，使重金属在细胞质大分子之间发生迁移，从而改变重金属对

5-3 慢性毒性作用及其试验方法

第三节慢性毒性作用及其试验方法一、概念和试验目的 (一) 慢性毒性概念 慢性毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。 (二) 试验目的 慢性毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。二、慢性毒性试验设计 （一）慢性毒性试验期限 一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外来化合物才能全面反映外来化合物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量。

但是，也有学者认为大鼠为进行慢性毒性试验动物，接触受试化合物1年以上不一定必要。多次经验证明延长接触1年以上，大鼠也不再出现新的毒性效应(致癌试验除外)。例如有报道在122种化合物中，大鼠连续接触3个月之后才出现毒性效应的只有3种(占2.46%)，其它化合物均在3个月内已出现毒性效应。因此认为以大鼠为试验对象时连续接触外来化合物90天，即可确定受试化合物的长期无作用水平。但是，这种观点还存有争论。因此在食品及环境毒理学中进行慢性毒性试验，接触外来化合物的时间仍以2年为好。 （二）实验动物与饲养环境 1、实验动物 慢性毒性试验选择实验动物的条件与亚慢性毒性试验相同。但实验动物最好为纯系甚至同窝动物均匀分布于各剂量组。 实验动物年龄应较小，大鼠和小鼠应为初断奶者，即小鼠出生后3周，体重 10~12g；大鼠出生后3~4周，体重50~70g。性别要雌雄各半。 2、动物饲养环境 慢性毒性试验实验动物的饲养条件和饲养环境与亚慢性毒性试验相同。（三）接触途径

一般毒性(1)

第六章 化学毒物的一般毒性作用 主要内容 ?毒理学实验基础知识 ?急性毒性作用 ?局部刺激试验 ?短期、亚慢性和慢性毒性作用 一、毒理学试验的原则和局限性 三个基本原则： ○化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。 基本假设为： ①人是最敏感的动物物种； ②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。 ○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。

○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。 W H O警示 W H O在《临床前药物安全性实验原则》的文件中指出： “虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但在给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。” 毒理学实验的局限性以啮齿类和非啮齿类动物的资料预测人的毒性具有不确定性 L u m l e y(1990)和I g a r a s h i（1994）根据有限的临床资料报告对人的毒性约一半不能由临床前（动物）毒性研究预测。 H e y w o o d(1983)报告27个化学物（大多为药品）的靶器官毒性在大鼠和狗（或猴）之间的相符率仅20%。 O l s o n等（1998，2000）报告131种化学物对动物的毒性与人的毒性相符率，啮齿类为45%，非啮齿类（狗和猴）为65%，合并达73%。 动物实验外推到人的不确定性 原因： ①种属差异性对外源化学物的反应敏感性，人比动物敏感。 ②染毒剂量高于人实际接触的剂量大得多。高剂量外推低剂量的不确定性。 ③小数量实验动物到大量人群外推的不确定性 ④个体易感性试验动物单一，而接触人群具有多样性 二、毒性评价试验的基本目的 ○受试物毒作用的表现和性质 ○剂量-反应(效应)研究 ○确定毒作用的靶器官 ○确定损害的可逆性 三、动物实验的职业道德

金日心源素的长期毒性研究

分类号：学校代号：10392 学号：110902008 福建医科大学 本科生毕业论文 金日心源素的长期毒性研究 Chronic Toxicity study of JinRiXinYuanShu 所在院(系): 福建医科大学药学院 学生 : 赖德智卢志华 指导老师 : 李鸣刘用国 研究起止日期:2006年4月1日至5月25日 二00六年五月

金日心源素胶囊的长期毒性研究 李鸣1刘用国1赖德智2卢志华2 （1福建省药检所福州350001，2福建医科大学福州350004） 【摘要】：目的：研究金日心源素对大鼠的长期毒性。 方法：取大鼠120只，雌雄各半,按体重随机分成4组，每组30 只。试验按受试药物临床人日用量25、50和100倍，设3 个剂量组分别为1.1、2.2和4.4g/kg BW, 另设阴性对照 组。低、中、高剂量组分别按0.073、0.147和0.293g/ml 3 个浓度，阴性对照组给予蒸馏水，各组均给予大鼠按 1.5ml/100gBW容积灌胃给药，每日给药1次，连续6个月。 实验期间,观察动物进食量、外观体征、行为活动和粪便性 状，每周称体重1次。灌胃给药6个月后，将各组动物的 摘眼球采血作血常规及生化指标测定，解剖并肉眼观察各 脏器有无充血、肿胀和坏死等异常，同时取出心、肝、肾、 脾、肺、睾丸、卵巢秤重、计算脏体比，并对心、肝、肾、 脾、肺、睾丸、卵巢、胃肠作病理组织学检查。 结论：金日心源素长期灌胃未发现毒性反应，长期服用安全。 【关键词】：金日；心源素；大鼠；长期毒性; 灌胃法；安全性； 血液生化指标；血液学常规；脏器指数

Chronic Toxicity study of JinRiXinYuanShu(JRXYS) LI ming1, LIU yong-guo1, LAI de-zhi2, RU zhi-hua2 (1.Fujian Institution For Drug Control, Fuzhou,350001; Fujian Medical University, Fuzhou, 350003) 【ABSTRACT】: OBJECTIVE: The Study on the Long Term Toxicity of JinRiXinYuanShu (JRXYS) Extract to Rats METHODS:Take 120 rats, male and female is fifty-fifty , divided into 4 groups at random according to the weight, each group of 30. Experiment according to try on into medicine clinical people daily quantity 25 , 50 and 100 , set up 3 dosage groups is 1.1, 2.2 and 4.4 g / kg BW respectively, set up negative contrast group additionally. Basic, normal, high dosage group separately according to 0.073, 0.147 and 0.293g/ml 3 density, the negative control group offers distilled water , every group offer rats irritate according to 1.5ml/100gBW volume stomach give medicine , give medicines once every day , for 6 months in succession. During experimental, observe animal's eating amount , appearance physical sign , behavioral activity and excrement and urine property, weigh once every week. Irritate stomach give medicine , pluck every group animal eyeball collect blood , make blood routine and biochemical index determine, dissect and it is unusual whether the naked eye have congestion , swelling and necrosis ,etc. to observe all internal organs, it more take out at the same time heart , liver , kidney , spleen , lung , testis, balances ovarian is the serious, last bodies dirty than, act as pathologic histology , check to heart , liver , kidney , spleen , lung , testis , ovary , intestines and stomach. RESULTS: The results showed that all the indexes of the body weight, hematology and blood biochemistry were normal．The pathological figures of major organs (Heart , liver , spleen , lung , kidney , ovary / testis)were not different compared with the control group. CONCLUSION: JinRiXinYuanShu(JRXYS) was not found to be long term toxic to rats，indicating that it is safe to administrate JRXYS continuously． 【KEY WORDS】: Jin Ri; Plain in the heart source ; rats ; Long-term toxicity ; Irritate stomach law; Security ; Experiment research; Biochemical index of the blood; Haematological routine; Internal organs index