《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》
目录
第1章序言
第2章专业用语
第3章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
1．试验方法
1）试验计划
2）例数
3）受试者
4）给药条件
a.给药量
b.给药方法
①单次给药
②多次给药
5）测定
a.体液采集
b.采集次数与时间
c.测定成分
d.分析方法
6）停止给药时间
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品
2．试验结果
1）试验目的
2）溶出试验
3）生物等效性试验
4）药效学试验结果
5）临床试验结果
B．口服缓释制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
1．试验方法
2．评价方法
1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定
III.药效学试验及临床试验
IV.溶出度试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
4．溶出行为等效性的判定
V.生物等效性试验报告的记录事项
C．非口服制剂
I.参比制剂与试验制剂
II.生物等效性试验
III.药效学试验及临床试验
IV.溶出替代试验及物理化学常数测定
V.生物等效性试验报告记录事项
D．可豁免生物等效性试验的制剂
附件
图1 生物等效性试验研究决策树
图2 溶出行为相似性判定
图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定
序言
本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出试验提供了与BE试验相关的重要信息，所以实施溶出试验。
第1章专业用语
本原则中使用的专业用语具有以下含义：
生物利用度：有效成分未变化态药物或药物活性代谢产物进入到体循环的速度与量。
生物学等效性制剂：生物利用度相同的制剂。
治疗学等效性制剂：具有相同治疗效果的制剂。
原研制剂：获得新药认可的药品或同级别的制剂。
仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第2章试验部分
A．口服普通制剂与肠溶制剂
I 参比制剂与试验制剂
原则上取原研制剂3批，在如下的溶出介质①或②中，按照本文第3章，A. V.项下的方法进行溶出试验（仅限于桨法，50转，6个单位以上的样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂样品。如果3批次样品在溶出介质①或②中，
均达到15分钟，溶出率85%的情况下，任一批次均可作为参比试剂。
①质量标准及试验方法中已有溶出试验检验项目的，则选取该溶出介质
②第3章，A. V.项的溶出试验介质中，只要有1个批次平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果所有批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
如果采用上述溶出试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批次作为参比制剂。呈溶液状态给药的制剂，无需做溶出试验，选取适当的批次作为参比制剂即可。
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
II 生物等效性试验
1．试验方法
正式试验之前，需进行预试验。以确定必要的受试者例数和体液采集间隔等相关试验方法，明确试验法设定的理论依据。
1）试验计划
原则上遵循交叉试验法（cross-over法）进行。对受试者采用随机分组。对半衰期较长的药物，难以实施交叉试验法，可采用“并列组间比较试验法”进行试验。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
如果测定对象成分的体内清除率存在个体差异大，需要多例受试试验时，可以采用多次给药或安定同位素同时给药试验。
3）受试者
原则上选取健康成年志愿者。
当药物的适应人群为某一特定人群，如果在第3章，A.V.项溶出试验中任一个条件下，参比制剂与试验制剂间溶出行为存在显著性差别*a，则应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者。当药物的适应症针对广泛人群，如果在第3章，
A.V.项溶出试验中，两制剂在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～
6.8），溶出行为存在显著性差别*b，则应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。但对于肠溶制剂，则无须选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能避免选用健康人群，而应选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。由于遗传的多态性，药物的体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
[注] a类显著性差别包括以下两种情况：
第一种情况：速释制剂两制剂中，一个平均溶出率达80%，另一个平均溶出率尚未达到50%。
如果参比制剂和试验制剂的溶出滞后时间（即药物溶出达5%的时间点）均值差在10分钟以内，且两者在溶出滞后时间点15分钟内平均溶出率达到85%以上，则可认为两者的溶出特性没有显著性差别。另外，当一种制剂的平均溶出率在15分钟时达到85%以上，而另一种制剂的平均溶出率为前者平均溶出率的60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两制剂的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点，溶出速度较慢者的平均溶出率不及较快者的平均溶出率的60%。
如果两制剂在规定时间内均达不到20%，由于无法进行比较，可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下，两制剂间存在a类显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8），而在其他溶出介质条件中，如果至少有一种溶出条件中不存在a类显著性差别，则称为b类显著性差别。
如果两制剂在pH6.8溶出介质中（碱性药物pH3.0～6.8）存在a类显著性差别，在其他溶出介质条件下均有a类显著性差别，甚至差别更甚时，不能称之为b类显著性差别。
4）给药条件
a.给药量：原则上给予1个剂量单位或者临床常用量。对于检出灵敏度低，分析测定困难的，原则上最高给药量亦不应超过该药物规定的上限。
b.给药方式：原则上采用单次给药。但对于需反复给药的药物，亦可采用多
次给药。
①单次给药：原则上，禁食10小时以上再给药，用100～200ml水（通常采用150ml）服用，服用后禁食4小时。对于有明确记载餐后服用，否则BA将显著降低的药物，或是易出现严重副作用的药物，应采用餐后给药方式。餐后给药时，应在20分钟内摄入低脂肪食物（700kcal以下，且脂肪能量占总摄入能量的20％以下），然后按照药品使用说明书上所规定的时间服用。如果使用说明书上没有规定具体的餐后服用时间，可采用30分钟。
②多次给药：采集检测用体液时，与单次给药相同，原则上采用禁食后给药。给药间隔原则上采用等时间间隔，测定时除餐后给药的情况外，采取食间给药（进餐与给药间隔2小时以上）。
5）测定
a.体液采集：原则上采集血液，也可以采集尿液。
b.采集次数与时间：将血液作为体液采集对象时，对于 Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清
除过程中3个点，合计至少7个点的采集。血样的采集,原则上当 AUC
t 达到 AUC
∞
的80％以上时进行（相当于经历了3个以上消除半衰期）。对于有效成分未变化物质或者活性代谢产物半衰期比较长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
反卷积法评价为F时，药物完全吸收后需再次采集体液，但不一定要长时间采集体液。
c.测定组分：原则上测定有效成分的未变化态。如有适当理由，测定主成分的代谢产物亦可。以立体异构体混合物存在的药物，或是有手性中心存在的手性药物，
如其中发挥药理活性的仅是其中一个单体，则需针对性测定该单体。对于尚无任何文献报道的，无须分离，直接测定消旋体和混合物亦可。
d.分析方法：专属性试验、准确度试验、精密度试验、线性试验、定量限试验以及供试品中待测物质的稳定性试验等，均需有详细的方法学认证过程。
6）停止给药间隔时间
通常，有效成分未变化态或活性代谢产物的半衰期至少5倍以上的时间间隔方可再次给药。
2．评价方法
1)等效性评价参数
采血时，AUC
t 及Cmax为单次给药的等效性评价参数；AUC
τ及Cmax为多次给药
的等效性评价参数。Cmax为实测值，AUC为梯形公式计算值。反卷积分法评价为F 时，可以用F代替AUC。
AUC
∞、tmax、MRT、kel等为参考参数。多次给药时，C
τ也可作为参考参数。
药品起效时间的差异对临床疗效有影响的情况下，tmax也可作为等效性评价参数。
采尿时，参数为Ae
t 、Ae
τ、Ae∞、Umax及Uτ。药品起效时间的差异对临床疗
效有影响的情况下，可以不用采尿。
2)生物学等效性的可接受区间
生物学等效性的可接受区间为，AUC和Cmax呈对数正态分布时，试验制剂和参比制剂的参数平均值之比为0.80～1.25。AUC和Cmax呈正态分布的情况下，试验制剂和参比制剂的参数平均数之差与参比制剂的平均数比值为-0.20～+0.20。对药效较弱的药物，Cmax的生物等效性可接受区间可以适当扩大。使用tmax作等
效性评价参数时，应预先设定适当的生物学等效性可接受区间。
3)统计学解析
原则上,除tmax外,其他参数多呈对数正态分布,利用对数变换进行解析。利用90%置信限进行生物学等效性评价，也可利用显著水平5%的双单侧等效检验评价。如果有合理的理由也可使用其他方法。如需进行例数追加试验，可以与正式试验的数据合并，追加试验可以作为一个变动要因进行分析。但是两试验间制剂、试验计划、分析法、受试者特征等因素不能存在较大差异。
4)等效性判定
当试验制剂与参比制剂等效性参数的对数平均值之差的90%置信限在
log(0.80)～log(1.25)时,可以判定试验制剂和参比制剂生物学等效。
上述判断基准不合适的情况下，如果试验制剂与参比制剂的生物学等效性参数的对数平均值之差为log(0.90)～log(1.11)，且根据第三章，A.V.的溶出试验判定溶出行为相似，则可认为生物学等效。但需要满足正式试验总受试者20人以上（一组10人），或者正式试验与追加试验总受试者30人以上。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
对于试验结果的同等性评价范围，应考虑到各自药品的特性分别予以拟订。IV.临床试验
采用临床疗效为评价指标来证明治疗效果上的同等性。当BE试验和药效学试验实施困难或对于实际情况不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于试验结果的同等性评价范围，考虑到各自药品的特性分别予以拟订。V．溶出度试验
试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量
对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间
pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验即可结束。
3．试验条件
按照以下进行：
装置：桨法
溶出介质体积：原则上900ml
溶出介质温度：37±0.5℃
溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第16版的“溶出介质1液”和“溶出介质2液”。对于其他pH值介质，可采用稀释的McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L 磷酸二氢钠溶液和0.025mol/L枸橼酸。如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质。
1）酸性药物制剂
转速（rpm）pH
50a）①1.2
②5.5～6.5b）
③6.8～7.5b）
④水
100c）①、②、③中任何一个b）
a)桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b)选择依据：参比制剂在规定时间内平均溶出率达85％以上时，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，选取溶出速率最快的介质。
c)对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。2）中性或碱性药物、包衣制剂
转速（rpm）pH
50a）①1.2
②3.0～5.0b）
③6.8
④水
100c）①、②、③中任何一个b）
a)桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75
转或篮法100转。
b)选择依据：参比制剂在规定时间内平均溶出率可达85％以上时，选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定时间内平均溶出率均达不到85％时，选取溶出速率最快的介质。
c) 对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。3）难溶性药物制剂
所谓难溶性药物制剂，是指在每分钟50转，溶出介质中不加表面活性剂的条件下，上述1）和2）中的任何一个溶出介质中，参比制剂的平均溶出率在规定时间内均达不到85％的制剂。
转速（rpm）pH 表面活性剂
50a）①1.2 无添加
②3.0～5.0 同上
③6.8 同上
④水同上
⑤1.2 添加吐温-80b）
⑥4.0 同上
⑦6.8 同上
100c）⑤、⑥和⑦中任何一个d）添加吐温-80e）
a)桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b)吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(W/V)依次递增。增加时，只
要⑤、⑥和⑦任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用最低浓度。如果递增至最高浓度，参比制剂在规定时间内平均溶出率仍达不到 85％，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验用浓度。
如果吐温-80与药物本身或添加剂反应，影响药物的溶出，则将缓冲溶液从磷酸二氢钙换成磷酸二氢钠，使用十二烷基硫酸钠亦可。但使用十二烷基硫酸钠的药物溶解度，不能超过吐温-80最大浓度的溶解度。
c) 对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
d)选取依据：在规定的时间内，参比制剂平均溶出率达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。在规定的时间内，参比制剂平均溶出率均未达85％时，选取溶出速率最快的介质。
e)同50转方法设定。
4）肠溶制剂
转速（rpm）pH
50a）①1.2
②6.0
③6.8
100b）②
a)桨法50转时，如果出现药物残留在杯底的现象，可以用其他条件替换，桨法75转或篮法100转。
b) 对于应实施桨法100转的溶出介质,如果参比制剂及试验制剂，30分钟内桨法
50转，75转的平均溶出率均达到85%以上时，可以省略桨法100转的溶出介质试验。
难溶性药物肠溶制剂，需增加每分钟50转，在上述②和③介质中或每分钟100转，在上述②介质中添加表面活性剂吐温-80的研究。其中，吐温-80浓度的设定依据参照上述3）项下进行。
4．溶出曲线相似性的判定
溶出曲线相似性的判定即是将试验制剂的平均溶出率与参比制剂的平均溶出率进行比较研究。当参比制剂或试验制剂中任何一个存在溶出滞后现象时，应采用滞后时间对溶出曲线予以校正（详见附件 2）。下列①～③的评判标准，适用于滞后时间后的溶出曲线评价。如果校正溶出曲线，必须保证参比制剂与试验制剂的平均溶出滞后时间差在10分钟之内。另，采用f2因子进行评价时，溶出曲线的取样时间点详见附件-1(2)。
对于所有溶出度试验，只要满足于下列任何一个评判标准，都被认为溶出曲线是相似的。但至少在其中的一个溶出介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上。
比较时间点未达到15分钟的情况，可以认为比较时间为15分钟，进行溶出行为的评价。如果需要进行滞后时间校正，比较时间点15分钟被认为是校正前时间。
肠溶制剂，在pH1.2的溶出介质中，只需评价既定试验时间（2小时）内的溶出率既可。
但需注意的是：通过本试验证明溶出曲线相似并不意味着两者就生物等效。
①参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上时，试验制剂在 15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，试验制剂与参比制剂（以下简称“两者”）平均溶出率的差在±15%范围内。
②参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为60％和85％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
③参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%时，只要满足以下任何一个条件，仍可判定溶出曲线相似。
a.参比制剂的平均溶出率在规定时间内达85%以上时，选取参比制剂平均溶出率分别为40％和85％附近的两个时间点，两者平均溶出率的差均在±15%范围内；或f2因子大于42。
b.参比制剂平均溶出率在规定时间内达50%以上但未达85%时，选取参比制剂平均溶出率的1/2所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±12%范围内；或f2因子大于46。
c.参比制剂平均溶出率在规定时间内达不到50%时，选取参比制剂平均溶出率的1/2所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出率的差均在±9%范围内；或f2因子大于53。但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出率低于10%时，只以规定试验时间作为评价手段，两者平均溶出率差在±9%范围内。
IV.生物等效性试验结果记录事项
1．试样
1）试验制剂的商品名、批号以及该批号的生产规模等；参比制剂的商品名及批号
2）剂型种类
3）主成分名称
4）含量标示
5）试验制剂与参比制剂的含量或效价测定值及测定方法
6）药物的溶解度，即在各溶出介质（包括水）中的溶解度
7）难溶性药物制剂，其原料药的粒径研究或者比表面积的测定方法与测定结果8）多晶型的药物，其晶型种类与各晶型的溶解性
9）其他事项（如pKa值、物理化学常数、主药在各溶出介质中的溶液稳定性等信息）
2．试验结果
1）目的与宗旨
2）溶出度试验
a.试验条件一览表：装置、转速、溶出介质的种类与体积
b.测定法：测定过程的详细描述，分析方法的验证概述
c.溶出度比对试验验证概述
d.测定结果
①选取参比制剂的试验结果
表：各试验条件下每个制剂的溶出率，各批号溶出速率的均值与标准偏差
图：各试验条件下各批号溶出曲线比较图
②溶出介质筛选试验结果
③参比制剂与试验制剂比较结果
表：各试验条件下每个制剂的溶出率，试验制剂与参比制剂的均值和标准偏差图：各试验条件下试验制剂与参比制剂溶出曲线比较图。
3）生物等效性试验结果
正式试验需记载以下项目。预实验需要记载正式试验方法设定的必要项目。
a.试验条件
①受验者：年龄、性别、体重、其他需要在临床检查中特殊注明的事项。如果有胃液酸度测定数据，应标明。
②给药条件：绝食时间、给药时的水量、服药后的用餐时间、餐后给药的情况下，食物名称及内容（蛋白质、脂肪、碳水化合物、热量等）、进食后多久给药。
③分析法：测定过程的详细描述，分析方法的验证概述
b.结果
①受试者个体数据
表:试验制剂和参比制剂在各测量时间的血中浓度，Cmax、C
τ、AUC t、AUCτ、AUC ∞
、kel、tmax、MRT。每个数据都要求原始数据。
图：参比制剂和试验制剂平均血中浓度变化图（原则上采用普通坐标图）。
②平均值及标准偏差
表:试验制剂和参比制剂在各测量时间的血中浓度，Cmax、C
τ、AUC t、AUCτ、AUC ∞
、kel、tmax、MRT。每个数据都要求原始数据。
Cmax、AUC
t
要记录试验制剂与参比制剂的比值。
图：参比制剂和试验制剂平均血中浓度变化图（原则上采用普通坐标图）。
③统计解析和等效性评价
记录Cmax、C
τ、AUC t、AUCτ、AUC∞、tmax、MRT、kel等需变换和未变换的数据的
方差分析表。记录Cmax、AUC
t 、AUC
τ的统计解析结果。基于参比制剂和试验制剂
的平均值相等的零假设，其他参数记载此检定结果。
④药物动态学参数的解析
利用反卷积法时，记载使用计算程序名、算法、药物动态学模型和适合性情报。
⑤其他
未受试者情报（数据、理由），受试者的观察记录。
4）药效学试验结果
遵照生物等效性试验
5）临床试验
遵照生物等效性试验
B．口服缓（控）释制剂
I．参比制剂与试验制剂
原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中，按照本文第3章，B.IV.项下的溶出试验（仅做桨法，50转，测定6个单位以上的样品），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品。
①质量标准及试验方法中已拟订溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②第3章，B.IV项下的溶出试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达80％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达80％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
如果采用上述溶出度试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出度试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批号作为参比制剂。
仿制制剂的试验样品，应在大小、形状、密度、释放机理等特性上与原研制剂没有明显区别。对于试验制剂生产规模、含量或效价的规定，与“A．口服普通制剂与肠溶制剂”相同。试验制剂的溶出行为必须与参比制剂一致。其一致性的判定遵循第3章，B.IV. 4.的规定。
II．生物等效性试验
中国近现代史纲要 课 程 论 文 学号： 2015年11月25日中日关系的历史回顾与展望 一、中日关系的历史回顾 中国和日本都地处亚洲东部；中国对人类文明的发展贡献巨大，是世界四大文明发源地之一。日本为中国之东邻，隔海相望，有史以来，日本即以吸取中华文化作为自己生长的活力，从而使自己不断向前发展。因而中日两国的交往关系，历史悠久，源远流长，从汉代中日间有文字记载的历史事件开始，距今已有2000多年。 在中日关系史上，既有2000多年的中日两国相互借鉴、共同进步的友好交往史，也有70年的日本军国主义侵略中国，使中国人民遭受深重灾难，也使日本人民付出沉重代价的不幸历史。20世纪50年代以来，中日关系进入了新的历史时期1949年新中国成立，1952年日本独立，1972年中日邦交正常化，成为两国正式开始平等交往的新起点。 从历史的角度看，中日关系在不同历史阶段分别呈现出不同的特点，并蕴含着两国关系错综复杂的根源和两国关系巨大发展潜力的源泉漫长的中日关系史从古代至1972年中日邦交正常化，可以划分为3个历史时期：一
是在2000多年中占主流地位的中日友好交往和文化交流时期；二是近代日本侵华70年和中国人民抗日战争时期；三是20世纪50年代至1972年中日邦交正常化前的和平行来时期。 (一)古代中日间的友好交往和文化交流 古代的中国文明不仅仅是东亚的文明中心，在近代西方文明兴起之前，也是世界上最先进且具有影响力的文明。作为近邻，日本曾经不断接受中国文明的洗礼。很早以前就有徐福东渡的古老传说，据考古发现，远在旧石器、新石器时代中日两国已有交往的关系，这都说明中日两国人民交往历史的悠久。 在约2000年间，日本需将学习中国的政治与文化列为国家事业。尤其隋、唐时代。中日往来比较频繁，日本不断向中国派“遗隋使”“迢唐使”、学问僧等到中国学习，从中国吸收、引进了大量先进的科学、技术和文化、艺术，甚至中国在政治、经济方面的一些制度、规章，亦被日本照搬、借用或参考、借鉴。此后，宋、明时代，中日两国的通商往来也比较频繁。在这一历史时期，中日两国互相借鉴，共同进步，截至现代西方文明进军亚洲前，日本一方面从属于中国的文明圈，另一方面，又作为岛国保持相对的独立性。 (二)近代时期日本的侵华战争和中国人民的反抗斗争 发生在中国的鸦片战争和日本的明治维新，标志着两国的历史进入以发展资本主义为内容的近代史时期。近代发端，中日两国有着几乎相同的命运。但是由于西方帝国主义侵略重点不同，由于中日两国的当政者面对西方侵略的措施有异，两国的发展道路却截然相反，中日两国的关系也相应发生了巨大变化。 （1）明治维新后日本逐步走上军国主义道路．开始对中国进行侵略。 （2）甲午战争后日本成为列强的重要成员之一，妄图灭亡并独吞中国。 （3）抗战胜利后中国成为联合国安理会常任理事闰，中日关系掀开了新的一页。 (三)20世纪50年代至1972年中日邦交正常化前的和平往来 战后世界形势发生重大变化．并逐渐进入和平与发展的新时代。日本被美国单独占领后，进行了历史性的民主改革，特别是制定了和平宪法，保证了日本的和平发展。中国的变化亦翻天覆地，中华人民共和国于1949年宣
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。
新版中日交流标准日本语初级课文译文单词 基本课文 １．李さんは中国人です。 ２．森さんは学生ではありません。 ３．林さんは日本人ですか。 ４．李さんはJC企画の社員です。 A甲：わたしは李です。小野さんですか。 乙：はい，そうです。小野です。 B甲：森さんは学生ですか。 乙：いいえ，学生ではありません。会社員です。C甲：吉田さんですか。 乙：いいえ，ちがいます。森です。 D甲：李さんはJC企画の社員です。 乙：はい，そうです。 应用课文：出迎え 飞机准点到达成田机场。小野绿和同事森健太郎在候机大厅等着小李。小李办完入境手续，到大厅后，看到写着“李秀麗樣”字样的牌子。 (小李朝牌子的方向走去) 李：JC企画の小野さんですか。 小野：はい，小野です。李秀麗さんですか。 李：はい，李秀麗です。はじめまして，どうぞよろしくお願いします。 小野：はじめまして。小野緑です。 (森在一旁插话) 森：李さん，こんにちは。 李：吉田さんですか。 森：いいえ，わたしは吉田じゃありません。森です。 李：あっ。森さんですか。どうもすみません。 森：いいえ，どうぞよろしくお願いします。 李：李秀麗です。こちらこそ，よろしくお願いします。<基本课文译文> 1．小李是中国人。 2．森先生不是学生。 3．林先生是日本人吗? 4．小李是JC策划公司的职员。 Ａ甲：我姓李。(您)是小野女士吗? 乙：是的，(我)是小野。 Ｂ甲：森先生是学生吗? 乙：不，不是学生。是公司职员。 Ｃ甲：您是吉田先生吗? 乙：不，不是。我是森。 Ｄ甲：小李是JC策划公司的职员吗? 乙：是的。 <应用课文译文>机场迎接 飞机准点到达成田机场。小野绿和同事森健太郎在候机大厅等着小李。小李办完入境手续．到大厅后，看到写着“李秀麗樣”字样的牌子。 (小李朝牌子的方向走去) 李：(您)是JC策划公司的小野女士吗? 小野：是的，我是小野。是李秀丽女士吗? 李：是的，我是李秀丽。初次见面，请多关照。小野：初次见面。我叫小野绿。 (森在一旁插话) 森：李女士，你好! 李：(您)是吉田先生吗? 森：不，我不是吉田。(我)是森。 李：啊，是森先生呀。对不起。 森：没关系。请多关照。 李：我是李秀丽。以后请您多多关照。 第1課李さんは中国人です
新版中日交流标准日本语初级上下册单词测试
初级上册 第1课 〔名〕中国人〔名〕日本人〔名〕韩国人〔名〕美国人〔名〕法国人〔名〕（大）学生 〔名〕老师〔名〕留学生〔名〕教授〔名〕职员〔名〕公司职员 〔名〕店员〔名〕进修生〔名〕企业〔名〕大学（我）父亲〔名〕科长〔名〕总经理，社长 〔名〕迎接〔名〕那个人〔代〕我〔代〕你〔副〕非常，很 〔叹〕哎，是（应答）；是的〔叹〕不，不是 〔叹〕哎，哎 呀 〔专〕李 〔专〕王 〔专〕张 〔专〕森 〔专〕林 〔专〕小野 〔专〕吉田 〔专〕田中 〔专〕中村 〔专〕太郎 〔专〕金 〔专〕迪蓬 〔专〕史密斯 〔专〕约翰逊 〔专〕中国 〔专〕东京大 学 〔专〕北京大 学 〔专〕日中商 社 --------------- ------ 你好 对不起，请问 请 请多关照 初次见面 我才要（请您 ～） 是（这样） 不是 不知道 实在对不起 ～さん∕～ち ゅん∕～君く ん 第2课 〔名〕书 〔名〕包，公 文包 〔名〕笔记本， 本子 〔名〕铅笔 〔名〕伞 〔名〕鞋 〔名〕报纸 〔名〕杂志 〔名〕词典 〔名〕照相机 〔名〕电视机 〔名〕个人电 脑 〔名〕收音机 〔名〕电话 〔名〕桌子， 书桌 〔名〕椅子 〔名〕钥匙， 锁 新版中日交流标准日本语初级上、下册单词汇总
〔名〕钟，表〔名〕记事本〔名〕照片〔名〕车〔名〕自行车〔名〕礼物〔名〕特产，名产 〔名〕丝绸〔名〕手绢〔名〕公司〔名〕（敬称）位，人 〔名〕人〔名〕家人，家属 〔名〕（我）母亲 〔名〕母亲〔名〕日语〔名〕汉语，中文 〔代〕这，这个 〔代〕那，那个 〔代〕那，那个 〔疑〕哪个〔疑〕什么〔疑〕谁〔疑〕哪位〔连体〕这，这个〔连体〕那， 那个 〔连体〕那， 那个 〔连体〕哪个 〔叹〕啊 〔叹〕哇 〔叹〕（应答） 嗯，是 〔专〕长岛 〔专〕日本 〔专〕汕头 〔专〕伦敦 --------------- ------ 谢谢 多大 何なん～∕～ 歳さい 第3课 〔名〕百货商 店 〔名〕食堂 〔名〕邮局 〔名〕银行 〔名〕图书馆 〔名〕（高级） 公寓 〔名〕宾馆 〔名〕便利店 〔名〕咖啡馆 〔名〕医院 〔名〕书店 〔名〕餐馆， 西餐馆 〔名〕大楼， 大厦 〔名〕大楼， 建筑物 〔名〕柜台， 出售处 〔名〕厕所， 盥洗室 〔名〕入口 〔名〕事务所， 办事处 〔名〕接待处 〔名〕降价处 理大卖场 〔名〕自动扶 梯 〔名〕衣服 〔名〕风衣， 大衣 〔名〕数码相 机 〔名〕国，国 家 〔名〕地图 〔名〕旁边 〔名〕附近，
中 国 和 日 本 的 比 较 经济１２１班 １２２３１５０１０１ 蒙娜
中国和日本的比较 一、社会制度的区别 （一）、总体社会制度区别 中国：中国特色社会主义 日本：资本主义 （二）、政治制度差异 中国：我国现代政治制度主要包括人民代表大会制度，民族区域自治制度，基层群众自治制度及中国共产党领导的多党合作和政治协商制度。 日本：日本实行以立法、司法、行政三权分立为基础的议会内阁制。天皇为国家象征，无权参与国政。国会是最高权力和唯一立法机关，分众、参两院。内阁为最高行政机关，对国会负责，首相（亦称内阁总理大臣）由国会选举产生，天皇任命。 （三）、政治文化的差异 中国：中国社会主义政治文化最显著的一个特征是国际主义思想。国际主义体现在外交上，从中国人民和世界人民的根本利益出发，制定了独立自主的和平外交政策。 日本：日本主义作为日本政治文化中的重要特征，与中国政治文化中的国际主义形成鲜明的对照。日本主义本质上是一种狭隘的民族主义，实质是强调大和民族的优越性，主张建立以日本为中心的国际秩序，不仅排外，且为了本国利益不惜侵略他国。 二、经济体制的区别 中国：从经济上看，我国社会主义市场经济是在以公有制为主体、包括私人经济在内的多种经济成分共同发展的条件下运行的市场经济。 从政治上看，我国社会主义市场经济是由中国共产党领导、由政府有力地进行宏观调控的市场经济。 从奋斗目标上看，我国社会主义市场经济要以实现共同富裕为根本原则。 日本：第一,政府通过规制对经济实行干预是日本战后经济体制的一个突出特点。第二，政府在工业部门的规制逐渐被弱化。第三，金融系统作为资源集中动员的工具,服务于赶超战略。 三、经济发展模式的区别 （一）、发展模式差异 中国：从出口导向型经济增长模式转向内需拉动型经济增长模式。2.从传统成本优势转向技术优势和新成本优势。3.在资源与环境问题的巨大压力下形成环境友好型与节约型社会。 日本：日本经济增长的动力： （1）技术进步：吸收和创新使得日本依靠科技进步，促进经济的发展。 （2）劳动力 （3）企业家精神：日本的企业家除了盈利之外，还积极承担部分社会责任，这使得日本的经济有一个良好的社会环境发展。 （4）政策与制度：日本政府扶植私人企业。
ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。
目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。
中国媒体上的日本和中日关系 ------冷战结束前后《人民日报》日本报道分析 新闻媒体在政治生活和国际关系中具有独特的作用。我们对于世界的认识，在很大程度上需要借助新闻媒体，国际事务尤其如此，因为很多东西不是普通人所能亲历的。人们生活的“世界”，除了自己所在地之外，相当一大部分都在报纸上、广播电视里、互联网中。新闻报道不仅具有信息功能，还具有舆论功能。新闻舆论态度鲜明或潜移默化地影响社会舆论，所以媒体的国际报道又影响受众心目中他国的形象。同时，媒体也反映所在国公众的情绪。此外，新闻报道往往产生“设定议程“的作用------新闻话题很快成为公众舆论乃至政府决策者关注的重点。最后，经验表明，媒体既能够对决策的过程施加压力，也常常被官员们用来试探风向、释放烟幕、诱导舆论。总之，新闻媒体是信息的提供者、舆论的制造者、议程的设定者和政策的参与者。虽然受到政治体制、新闻观念、文化背景的影响，各国媒体的运作存在差异，但上述功能都在不同程度上以不同的方式得以表现。 本文试图对《人民日报》的日本报道进行分析。《人民日报》是中国共产党的机关报，是“党和政府的喉舌”，是中国政治新闻报道最严肃、最具有权威性和代表性的报纸，并且对其它媒体具有引导作用。本文假设，在中国的政治和新闻体制下，媒体国际报道的取向从整体上和《人民日报》具有一致性。这是本文选取《人民日报》的理由。作者在此将选取《人民日报》2001年1-6月的有关报道作为分析对象，这些报道可以被认为反映了本世纪初中国对日本的关注点和态度。为了更好的实现这一目的，本文会对比同时期《人民日报》对其它两个与中国有着重要关系的国家---美国和俄罗斯---的报道，还会对比1996年、1991年、1986年同期《人民日报》的日本报道，希望以此找出横向和纵向的异同。1996、1991和1986年分别是以5年为间隔期确定的；1996年可以代表90年代中期，1991年可以代表冷战刚刚结束的年代，1986年则可以代表80年代中期；而且它们避开了特殊的年份（即中日战争爆发和结束的重大纪念年份）。本文的资料全部来源于《人民日报索引》和《人民日报缩印本》。 《人民日报》的国际报道按照其索引中的分类，可以包括两个方面：一类是中国外交/对外关系中，有中国-日本、中国-美国、中国-俄罗斯等，主要报道中国与这些国家的关系；另一类是国别与地区，主要报道这些国家的政治、经济、 社会、文化、外交等各方面，并发表评论、感想等。本文的统计就是按照这些分类进行的。由于新闻报道具有较大的事件引导性，所以本文的分析最能适用于报道所产生的时段，尽管它们对于其他时段的报道可能也具有启发意义。
新版标准日本语初级语法总结 第1课 **************************** 1、名总名疋歹 ▲李中国人（小李是中国人。） ▲^^L^日本人^To （我是日本人。） ▲^^L^王IT 。（我姓王。） 相当于汉语的“?是?” ° “?总”是主语部分，“?IT ”是谓语部分。助词“味’用于提 示主题，读做“初” ° （森先生不是学生。 ） （我不是日本人。 ） （我不是田中。 ） 笳◎去乜人”的“m”在口语中有时会发成 Pp 3、 名总名IT 力、 ▲笳肚尢总小野^e^T 力、。 （您是小野女士吗?） --小野^To （是的，我是小野。） ▲丰厶中国人^T^o （金女士是中国人吗？） -J7、元，中国人 m 笳◎去乜人。 （不，不是中国人。） 相当于汉语的“?是?吗？”。助词“力、”接在句尾表示疑问。日语的问句在句尾不使 用“？”。 回答时可以只用“m‘或“元” ，也可以在之后加上“乞^^T” ，在5"、 元”之后加“弐力"、去T”或“乞笳◎去乜人”。不知道的时候用“分力、（不 知道）” ° 4、 名①名［从属机构、国家］［属性］ ▲李JC 企画①社員^To （小李是JC 策划公司的职员） ▲北京旅行社总中国①企業^To （北京旅行社是中国的企业） ▲〒二朮大学①先生^To （迪蓬先生是大学老师） 一般情况下相当于汉语“的”的意思。助词“①”连接名词和名词，表示前面的名词是后面 名词从属 的机构、国家或属性。※ **************************** 第2课 **************************** 1、 名IT “乙柑 遜n” “笳n”是指示事物的词。相当于汉语的“这、这个” “那、那 个”。 汉语里 有“这” “那”两种说法，而日语里“ in” “乞n” “笳n ”三种说法。其用法如下： ▲ ^n^本IT 。（这是书） 2、名总名m 笳◎去乜人 ▲森学生 m 笳◎去乜人。 ▲^^L^日本人m 笳◎去乜人。 ▲^^L^田中笳◎去 乜人。 相当于汉语“?不是?”
论中国与日本未来的发展趋势 摘要：公元57年（光武帝中元2年），日本和中国即开始交往，光武帝赐以印绶。隋朝，日本派遣“遣隋使”来隋朝的首都长安学习。后来唐朝建立，日本又派遣大量的“遣唐使”，意味学习中国文化。但是在唐朝经历了两国第一次战争“白江之战”后，两国关系就开始有了变化，在后来发生了元日战争（1274年和1281年）、万历朝鲜战争、甲午战争（1894年7月25日—1895年4月17日）和抗日战争（1937年7月7日-1945年8月15日）。到20世纪30年代。中日关系 已经你死我活，不共戴天。但在建国初期经历了一段蜜月期，之后中日关系就如同现在一样，摩擦不断。 关键词：中日邻国摩擦主权和平 从古代来思考中日 中日交流，在汉代就有，只是那时候的日本尚未完成统一。在公元三世纪，日本兴起了一个以大和为中心的大国，史称大和国。当时时值我国南北朝时期，大和国兴起以后，曾先后13次向东晋，宋梁等国遣使朝贡，请求册封，应该说在这个时候，中日就已经形成朝贡关系。 统一后的日本，在隋朝，日本就派遣“隋使”来隋朝的首都长安学习，，后来唐朝建立，日本又派遣了大量的“遣唐使”，唐朝时双方使节往来相当密切，密切的原因就是，日本为了学习唐王朝先进的政治模式、经济文化、生产技术等。邦交最高最密切的时期是隋唐时期。 中国和日本是一衣带水的邻邦,两国的交往源远流长.公元7世纪至9世纪的隋唐时期,以日本官方派出20余次遣隋唐使为表征,两国的交往出现一个高潮.日 本派出"遣隋唐使"的动机不排除学习隋唐先进文化的因素,但从理性的角度深层 次地分析思考,日本"遣隋唐使"是岛国心态的日本为了打破封闭和孤寂,发展本土 文化、扩展生存空间和加强对外联系方面需要的物化表现形式. 明朝时期，双方交流更为频繁，设计面更光。出科学文化外，还有民间交流和经济交流。 中日战争，在公元659年，中日因为朝鲜半岛三个国家的主权问题，爆发了第一次战争，之后虽然唐朝始终与当时的倭国保持联系，但密切程度已经低于圣德太子起至孝德天皇这段期间与中国隋唐两朝的关系。日本方面担心唐朝对日用兵，未能主动发起大规模的与唐朝密切联系。本天武天皇登基后派遣规模更遣唐使，中日两国历史上最友好和文化交流最密切的时期终于开启。公元16世纪末，日本由丰臣秀吉统一，统一后他妄自尊大，竟要求朝鲜臣服（朝鲜一直为中国藩国）。于是中日在朝鲜展开了一系列会战。后来德川幕府建立后，中日又重现开始建交，而由于中国闭关锁国的关系，中日交往逐渐中断。 到了后来，日本经历了明治维新，而中国仍然在封建主义踏步，日本开始了侵略中国的道路。 中日甲午战争1894年（农历甲午年），包括后来的抗日战争，中日的关系已经是你死我活。而中日关系也是有如万年玄冰，万年不化。 中日的发展心态 在中日两国两千多年的交往史中，既有密切的现实联系，又有历史的恩怨，两国关系中的曲折变迁对各自国运兴衰都产生过重要影响，也都证明了中日两国“和则两利，斗则两伤”这一亘古不变的道理。首先我们应正视中日关系。自古
第1课 ちゅうごくじん（中国人）〔名〕中国人 にほんじん（日本人）〔名〕日本人 かんこくじん（韓国人）〔名〕韩国人 アメリカじん（～人）〔名〕美国人 フランスじん（～人）〔名〕法国人 がくせい（学生）〔名〕（大）学生 せんせい（先生）〔名〕老师 りゅうがくせい（留学生）〔名〕留学生 きょうじゅ（教授）〔名〕教授 しゃいん（社員）〔名〕职员 かいしゃいん（会社員）〔名〕公司职员 てんいん（店員）〔名〕店员 けんしゅうせい（研修生）〔名〕进修生 きぎょう（企業）〔名〕企业企業 だいがく（大学）〔名〕大学大学 ちち（父）〔名〕（我）父亲 かちょう（課長）〔名〕科长 しゃちょう（社長）〔名〕总经理，社长 でむかえ（出迎え）〔名〕迎接出迎え あのひと（あの人）〔名〕那个人 わたし〔代〕我私 あなた〔代〕你貴方 どうも〔副〕非常，很 はい〔叹〕哎，是（应答）；是的 いいえ〔叹〕不，不是 あっ〔叹〕哎，哎呀 り（李）〔专〕李 おう（王）〔专〕王 ちょう（張）〔专〕张 もり（森）〔专〕森 はやし（林）〔专〕林 おの（小野）〔专〕小野 よしだ（吉田）〔专〕吉田 たなか（田中）〔专〕田中 なかむら（中村）〔专〕中村 たろう（太郎）〔专〕太郎 キム（金）〔专〕金 デュポン〔专〕迪蓬 スミス〔专〕史密斯 ジョンソン〔专〕约翰逊 ちゅうごく（中国）〔专〕中国中国 とうきょうだいがく（東京大学）〔专〕东京大学ペキンだいがく（北京大学）〔专〕北京大学
ジェーシーきかく（ＪＣ企画）〔专〕JC策划公司 ペキンりょこうしゃ（北京旅行社） 〔专〕北京旅行社旅行者 にっちゅうしょうじ（日中商事）〔专〕日中商社 -------------------------------------------- こんにちは你好 すみません对不起，请问 どうぞ请 よろしくおねがいします（～お願いします）宜しく御願いします 请多关照 はじめまして初次见面 こちらこそ我才要（请您～） そうてす是（这样） ちがいます不是 わかりません（分かりません）不知道 どうもすみません实在对不起 ～さん∕～ちゅん∕～君くん 第2课 ほん（本）〔名〕书本 かばん〔名〕包，公文包かばん ノート〔名〕笔记本，本子ノート えんぴつ（鉛筆）〔名〕铅笔鉛筆 かさ（傘）〔名〕伞傘 くつ（靴）〔名〕鞋靴靴靴 しんぶん（新聞）〔名〕报纸新聞 ざっし（雑誌）〔名〕杂志雑誌 じしょ（辞書）〔名〕词典辞書 カメラ〔名〕照相机カメラ テレビ〔名〕电视机テレビ パソコン〔名〕个人电脑パソコン ラジオ〔名〕收音机ラジオ でんわ（電話）〔名〕电话電話番号 つくえ（机）〔名〕桌子，书桌机 いす〔名〕椅子いす かぎ〔名〕钥匙，锁 とけい（時計）〔名〕钟，表時計 てちょう（手帳）〔名〕记事本 しゃしん（写真）〔名〕照片 くるま（車）〔名〕车車車 じてんしゃ（自転車）〔名〕自行车自転車自転車 おみやげ（お土産）〔名〕礼物お土産お土産 めいさんひん（名産品）〔名〕特产 シルク〔名〕丝绸
日本与中国发展的历史关系概要 钓鱼岛事件从去年的九月份发生到现在大半年的时间,这短短的一个时间区间,在一定程度上折射出中日两国之间的关系的曲曲折折,作为在亚洲一个区域发展的两个国家,未来的发展究竟什么才是它的主题或者说是主流呢?从历史唯物主义的观点来看,要对一个事物未来的发展脉象有一个比较清晰的认识,明白事物发展的趋向,就需要了解一个事物发展的来龙及其现在的状态.在这样一个理论建立的前提上,事物是历史的一种联系的关系,现在的决定未来,过去的决定现在,也就是因果论,也就是说,事物发展是在绵延在因因果果之间的横向联系之中.当然,特殊因素的介入,是否会是事物的发展脱离一般事物的发展规律,是否这样地规律就是正确的,这也同样是一个疑问，可是我们姑且假设认为这符合事物发展的一般规律。或许有人会说这样的论述有什么价值呢，是不是臆想主义呢?可我相信，有人会明白这样事物存在的价值，当然这是题外话。下面我们进入主题。笔者从中日之间历史探究某种事物存在的联系，为了探究影响中日两国之间关系的因素，也许笔者不会遵循具体的历史事件和发生的时间。当然即使这样,你也会发现我们所论述的主线在哪,只是不太明显罢了. 中国经历了战国时期的孕育,终于在公元前221年,由秦统一纷争格局的局面,开启了中国的大一统时代.经过当政者一系列制度和政策的实施,中国的社会已经初步具备封建社会的基本特征.而同时期的日本处于怎么样的一种社会状态呢?从历史教课书上我们可以看到日本进入封建社会是在大化革新之后,应该是在中国唐玄宗时期,正逢中国社会封建社会的顶峰时期. 那么我们就推测日本诸岛正处于奴隶社会时期,各地区之间正处于纷乱的战争状态.从中日历史上来看,秦汉时期,由于使用工具的和技术水平的限制,各地区之间的联系,虽然有,但毕竟不太频繁,因此隔海相望的中日之间发生发生深刻的联系,两个社会群体之间进行深层次的文化,经济甚者是制度上的交流是不现实的,仅仅出现了’徐福东渡扶桑”的传说故事. 也就是说,在政治制度上,中国比日本先进很多,同时也以为着在生产方式的变革和社会生产关系的调整上也远远领先于日本.为什么要论述这样的一个问题呢?笔者想要表达的是一个地区政治的组织形式代表着本地区社会生产调整的状态的最佳模式,请大家记住这个观点,后面笔者还会再次论述这样的一个问题.进入唐朝时期的中国,在法律儒家化上达到了技术了思想体系的成熟,并且这样的成熟不仅仅体现在对人们思想道德观念上的影响,而且对人们日常的经济生活的行为方式也起到了决定性的影响,乃至整个国家机器及国家政治组织形式,统治思想也深受其影响.中国封建社会的经济发展到一个前所未有的高度,这就是生产关系适应社会生产力的巨大威力.从这样的一个角度来看,中国社会的力量的变革完全源自于内部力量的发展推动的结果,中国社会是一个内源性的社会.从春秋战国时期封建社会的孕育,从秦汉封建制度的建立,到隋唐封建制度的全面完善,我们可以看出一个政治制度的全面地成熟完善的内源性发展模式,经历了一千多年的发展历程.笔者再次考察基本主义制度的发展历程可以看到,从荷兰第一个资本主义制度的启蒙,到二战之后资本主义制度全面建立,或者说到上个世纪九十年代资本主义制度的全方位推广,也经历了五百年的时间,当然科技的进步导致人类文明传播途径和传播方式的多元多样化,是在封建社会无法比拟的.笔者再次比较英美的政治制度的不同发展历程,我们可以看到,英国是一个内源型的资本主义国家,从17世纪资本主义制度的确立到19世界建立世界霸权,用了也近两百多年的时间.而美国来说,我们从制度起源来说,美国应该是一个外源型的资本主义国家,它不是靠本身地区力量发展成一个全新的政治制度的国家,其实依靠英国的制度移民,参考法国资本主义学家的理论建立的一个国家,它的政治制度的行为模式的开端沿袭了英国的传统,在政治制度的设计上采取了三权分立的学说来设计自己政治模式,所以美国是一个外源性的国家.从英国和美国的发展史来看,外源性和内源型的国家究竟是否会强大,是不是内源性的依靠本土力量发展起来的政治制度就会有越于外源性靠移植它国政治制度的国家呢?这个问题,我们必须首先搞明白,因为它在研究中日之间关
人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示 任经天杨乐郭晓昕杜晓曦＊（国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京１０００４５） 中图分类号：Ｒ９５１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１３）０７－０４００－０５ 基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题“大品种药物ＩＶ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”（２０１１ＺＸ０９３０４－０８） 作者简介：任经天，男，副研究员，药品不良反应监测与评价。 ＊ 通讯作者：杜晓曦，女，主任药师，药品不良反应监测与评价。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｕｘｉａｏｘｉ＠ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ 摘要： 通过介绍人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则，建议我国要稳步推进定期安全性更新报告相关工作，对于在我国的数据锁定点与国际诞生日不一致的，应根据不同情况提交汇总桥接报告、补充报告以及补充病例列表和汇总表。药品生产企业通过定期安全性更新报告，重在发现药品安全风险，为深入开展研究并控制风险提供线索。 关键词： 人用药品注册技术要求国际协调会；定期安全性更新报告；启示ＴｈｅＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩＣＨＰＳＵＲａｎｄＩｔｓＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｉｎａ REN Jing-tian Yang Le Guo Xiao-xin DU Xiao-xi ＊(Center for Drug Reevaluation,CFDA,Beijing 100045,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：The article introduced the basic principles of ICH Periodic Safety Update Reports (PSUR).The article suggested that PSUR should be promoted step by step.When the data lock point in China couldn't be synchronized with the IBD,Line-listings and Summary Tabulations,Summary Bridging Reports and Addendum Reports should be adopted depending on the circumstances.The Marketing Authorization Holder(MAH)should put emphasis on finding safety risks through PSUR,and provide clues for further investigation and risk management.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ICH;PSUR;implication ２０１１年７月，《药品不良反应报告与监测管理办法》（卫生部部长令第８１号）开始实施，办法要求药品生产企业（含境外制药厂商）提交定期安全性更新报告（以下简称 “ＰＳＵＲ”）。２０１２年９月，国家食品药品监督管理局在参考人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）Ｅ２Ｃ（Ｒ１）的基础上，印发了《药品定期安全性更新报告撰写 规范》 （国食药监安［２０１２］２６４号）［１］ 。由于撰写规范重点规定了ＰＳＵＲ的撰写内容与要求，本文通过介绍ＩＣＨＰＳＵＲ的基本原则［２］，以期更好地帮助药品生产企业理解并撰写上市药品的ＰＳＵＲ。 １背景 ＩＣＨ在国际医学科学组织委员会（ＣＩＯＭＳ）ＰＳＵＲ（１９９２年）的基础上，于１９９６年１１月发布了《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》（Ｅ２Ｃ），建议欧盟、美国和日本的药品监管当局采纳。为了更好地理解并执行ＰＳＵＲ，ＩＣＨ于２００３年２月发布了《附录》，对Ｅ２Ｃ相关条款进行进一步的说明、指导，并增加了对ＰＳＵＲ理解上 的灵活性；《附录》需要与Ｅ２Ｃ联合使用。２００５年１１月，ＩＣＨ将Ｅ２Ｃ与 《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）。ＰＳＵＲ要求药品生产企业对报告期内的安全性数据进行全面的评价，具有可行性和可实现性。ＩＣＨ通过引入国际诞生日（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＩＢＤ）概念、统一ＰＳＵＲ格式和内容，协调在ＩＣＨ成员国提交ＰＳＵＲ的要求，提高了工作效率，对保护公众健康的所有部门都有重要意义。 ２ＩＣＨＰＳＵＲ基本原则 2.1一个活性物质一份报告 ＩＣＨ建议一份ＰＳＵＲ应当包括一个活性物质的所有剂型、适应证和给药方案。这样最大的优点是可以对安全性数据进行有基础的连续分析。在一份ＰＳＵＲ中，应当单独提交同一活性物质不同剂型、适应证和给药方案的安全性数据，并进行分层分析；这样，不必单独准备ＰＳＵＲ就能够提出不同剂型、适应证、给药方案和用药人群（如老人或者儿童）的安全性问题。 在某些情况下，也可以接受一个活性物质提交多个ＰＳＵＲ，其前提是药品生产企业应当报告药品监管部门、 并在药品获得上市许可时得到监管部门的同意。比如：①对于复方制剂，可以按照复方制剂提交ＰＳＵＲ，互相参考复方制剂的ＰＳＵＲ和单一活性物质的ＰＳＵＲ；也可以在单一活性物质的ＰＳＵＲ中包括这部分复方制剂的数 400
一、将下列汉字用平假名填入_____中。(0.5X20) 1.携帯 2.用事 3.長城 4.観光 5.海外 6.新鮮 7.釈放 8.直通 9.鉄道10.遺産 11.全長12.単位13.実際14.規模15.財布 16.塩17.合格18.成功19.練習20.飛行機 二、将下划线部分的假名用汉字填入_____内。(0.5X20) 1.わたる 2.はつげんする 3.ひよう 4.かんこう 5.やさい 6.えきまえ 7.れっしゃ 8.こうそく 9.ちょうじょう10．きらい11.きゅうりょう12.けいたい13.ゆうしょう14.こまる15.ふくしゅう16.すずしい17.すし18.わるい19.はつげん20．きびしい 三、从下列①②③④中选择正确答案并将其填入_____处。(1 X 10) 1.映画_____見に行きませんか。 ①では②でも③にも④へも 2.魚を_____駅前のスーパーがいいですよ。 ①買うと②買ったら③買えば④買うなら 3.高速道路を利用すれば_____2時間ぐらいです。 ①ほとんど②たぶん③だいたい④だいぶ 4. _____見ると、本当に規模が大きいですね。 ①実際で②実際を③実際に④実際と 5．東大合格ですか。_____加藤さんの息子ですね。 ①本当に②本当③さすがに④さすが 6.天気もいいし、_____、海に行きましょう。 ①日曜日ですから②日曜日なので③日曜日だし④日曜日ですし 7.この仕事は、女性に_____と思います。
①向けている②向ける③向いている④向く 8.わたしたちの若い_____は、それが普通でした。 ①時②ころ③間④うち 9._____仕事をしていても、給料が違うこともあります。 ①同じの②同じな③同じ④同じくらい 10.将来、もっと増えて_____でしょう。 ①来る②来た③行く④行った 四、从下文①②③④中选择恰当的答案填人（）中。(1X10) 1.お酒は好きじゃないので（）飲みません。 ①よく②あまり③とても④少し 2.むこう（）田中さんが歩いて来ました。 ①に②へ③から④まで 3.あの人は来ないと思っていましたが（）来ませんでした。 ①やっぱり②もちろん③ならほど④なかなか 4.もう8時です。（）帰りましょう。 ①いよいよ②やらと③そろそろ④だんだん 5. （）帰るんですか。もっとゆっくりしていってください。 ①やっと②まだ③もう④すでに 6.レストランで夕食を食べてから、映画を（）いきましょう。 ①みる②みて③みた④みに 7.ラジオがうるさいので（）。 ①けしました②きえました③しめました④しまりました
动词 一、动词简体形 与尊敬体相对，用于随意不正式的对话中，在随意口语中代替尊敬体直接结句；在复合句中，为前半部分小句结句；直接修饰名词即V+N（死んだ人/死去的人）。 ●动词る形（基本型） 现在或未来发生的动作或状态。 相关句型： 1、表示能力：人名＋は＋动词る形＋ことができます。(P237) 例句：スミスさんはピアノを弾くことができます。（史密斯先生会弹钢琴。） 2、将动词名词化：动词る形＋ことです。(P237) 例句：私の趣味は切手を集めることです。（我的爱好是集邮。） 3、……之前：动词る形+前に(P238) 例句：こちらへ来る前に、電話をかけてください。（来这之前，请先打电话。） p.s. 名词＋の＋前に会議の前に、資料をコピーします。（开会之前复印资料。） ●动词た形（过去） 「た」表示过去的动作和状态。 基本形→た形（变形方法同て形） 1、表示过去的经历：动词た形＋ことがあります。(P253) 例句：私はすき焼きを食べたことがあります。（我吃过日式牛肉火锅。） p.s. 在句尾进行否定，与「一度も」连用。 一度も北京へ行ったことがありません。（一次都没去过北京。） 2、……之后：动词た形＋後で。(P254) 例句：会社が終わった後で、飲みにいきます。(公司下班后去喝酒。) p.s. 名词＋の＋後で仕事の後で、映画を見ます。（工作之后看电影。） 3、表示赞成选择某种行为（建议）：动词た形＋ほうがいいです。(P254) 例句：もっと野菜を食べたほうがいいですよ。（还是多吃点蔬菜好啊。） p.s. 否定形式为将动词タ形变为动词ナイ形，即动词ナイ形＋ほうがいいです。 そんなに慌てないほうがいいですよ。（别那么慌张啊。） 4、列举或动作交替进行：动词たり＋动词たり＋します。（P273） 例句：小野さんは休みの日、散歩したり買い物に行ったりします。（周末或节假日，小野女士有时去散步，有时去买东西。） ●动词なぃ形（包含なかった形） 「ない」表示否定，动词的否定形式包括现在将来否定（ない）和过去否定（なかった）。 基本形→なぃ形
论中国与日本的关系 纵观历史，中国与日本的关系既有合作又有摩擦，双方关系由近及远，再由远及近，其摆动幅度之大世界少有。近代中国与日本可以说是水火不容，南京大屠杀，371毒气，日本首相参拜靖国神社等事件使得中国人对日本人恨得是咬牙切齿，但随着事件的推移，中国对日本的关系缓和了不少，不过中国人对日本的仇恨是不可磨灭的。近几年来，当中日经贸关系渐趋佳境之际，双边的政治关系却进一步滑向冷淡的深渊，其间的反差越来越大，几乎到了如不对政治局面加以改善，经济关系也难以维系的底部。 当今中国与日本的关系可谓复杂之极，由于历史原因，日本垂涎中国的资源和领土，用他的鼠目寸光发动了侵华战争，犯下了种种罪行，导致了中华民族难以释怀的仇日情节。但是笔者在此认为，事实就是事实，已无法改变，更重要的是中华民族的未来的生存和发展在整个中日关系中，经济合作占有中心地位，对于整个中日关系具有特别重要的意义。从现状看，中日两国互为最重要的经济合作伙伴之一。在贸易方面，日本已连续11年保持为中国最大的贸易伙伴；对日本来说，中国也是位于前列的重要贸易伙伴之一。虽然说经济上的合作拉近了两国的关系，但理由一还有不小的差距。而且日本在政治对中国的态度是极其强硬的，使得中国人对日本的反感越来越大。近几年中日两国的首脑一直没有实现互访，虽然说距离不是问题，不过这对于两个尽在咫尺的国家来说是不正常的。经济上的往来这只是利益上的需要，政治上的问题才是中日关系的关键。而且政治上的不和睦将会导致以后几十年甚至永远中国和日本是敌对的关系。所以政治上的改革才能给中日关系带来希望。 历史问题迄今已只是影响中日关系的最大障碍。日本不能在彻底深刻的反省，总结近代侵华战争的前提下早日面向未来，对中国人民来说是一大憾事。现在日本的政策决定了他是亲西方的，这也是由于历史原因造成的，笔者认为日本不会永远亲西方，因为日本继承的是中华民族的文化，日本骨子里一直流淌着中华的血液，日本的野心是由于日本客观的自然条件决定的，日本面对的民族存亡与中华民族很相似 也许未来日本与中国会爆发战争，笔者认为战争的发动取决于日本，因为中国无意日本狭小的领土和匮乏的资源，而中国的领土和资源也许是日本垂涎若渴的，如果日本的决策层在总结经验教训的前提下，应该能认识到发动侵华战争是最不明智的选择。但受到损害最大的是日本自己。这成为日本与周边国家建立互信的一条鸿沟，也使日本在成为“普通国家”，成为联合国安理会的常任理事国席位，在世界上发挥其与经济大国地位相称的作用等问题上无法取得中韩等国的由衷支持。两国之间的战争虽然早已结束，但这份沉重的历史遗产却一代又一代传了下来，长期的战争状态粉碎了中日两个民族自古以来形成的相互师从，相互仰慕的美好感情与和平氛围，民族情绪开始发生历史逆转，这种逆转对后来中日关系造成的影响 其程度之深，时间之持久，范围之广泛，无论怎样估计也不为过分。与历史问题相伴而来的还有两国在台湾问题，领土问题以及日美安保问题等分岐。这一系列原则分歧的存在，再加上今年数起具体事件的发生，如参拜靖国神社问题，钓鱼岛事件等等。 中国和日本在近年来崛起是比较迅速的，两强并起。在亚洲。中日两国的综合国力都在上升过程中，是未来世界多极化格局中不可忽视的力量。日本迟早要成为政治大国，这与中国成为经济大国同样是不可避免的趋势。上面已经提到日本跟中国文化相似，没有被西方所同化，而中国无意与日本为敌，虽然历史造成的痛苦无法抹去。但双方同时向前看才是最重要的，日本的经济和技术可以帮助中国富裕起来。而中国可以促进日本的高技术产品的消费以及基本产品的供应。中日两国告别了“一强一弱”的时代后必须适应相互容忍和接受对方。