<高级病理生理学复习思考题解答>
1、试述原癌基因的分类和主要生理功能
解答：
根据原癌基因表达产物的结构、性质、亚细胞定位以及功能的相似性分为6大类：㈠ sis族：编码生长因子，包括sis;int-2等；
㈡ erbB族：编码生长因子受体，包括erbB-1;erbB-2;fms;kit;ros;mas等；
㈢ src族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)，包括src;abl;yes;fes;fgr;lyn等；㈣ ras族：编码小蛋白，包括H-ras; K-ras; N-ras;等；
㈤ raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)，包括raf;mos;crk;pim-1等；
㈥ myc族：编码转录因子结合蛋白，包括myc;fos;jun等。
原癌基因的生理功能：
1) 参与细胞的生长调节：通过编码生长因子样活性物质刺激细胞分裂，直接参与细胞的生长调节；
2) 参与细胞的信号转导：通过编码多种受体、蛋白激酶直接参与细胞信号转导；
3 )参与细胞的分化调节；
4 )参与细胞其他基因的转录。
2、试述原癌基因的激活方式和生物学意义（各举一例）
解答：原癌基因的激活方式和生物学意义：
1 基因点突变。肠癌细胞株的第12位密码子中，GGT被GTT所替代, 其编码产物由原来的甘氨酸变为缬氨酸。
2 基因易位。人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。
3 基因扩增。食管癌有c-erbB扩增。
4 插入诱变。原发性肝癌中，乙型肝炎病毒（HBV）整合在肝癌细胞内细胞周期素A基因附近使其mRNA水平明显升高，可能参与肝癌的发生。
3、试述主要类型癌基因表达蛋白的功能及其在细胞的定位
解答：癌基因编码的蛋白及其功能:
㈠与生长因子及其受体有关的癌蛋白
1 与生长因子有关的癌蛋白：p28sis-PDGF;p30int-2-FGF
2 与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erbB-1-EGFR;p110kit-PDGFR; p150fms-CSF-1R ㈡与信号转导有关的癌蛋白
1 上述受体蛋白
2 与信号传递有关的癌蛋白
⑴具TyrPK活性:p60src;p62yes;p55fgr
⑵具Ser/ThrPK活性:p74raf;p37mos;p41pim-1
⑶结构与GP很相似:p21ras
㈢与核内转录因子有关的癌蛋白：p64myc;p62fos;p39jun
原癌基因在细胞的定位：
4、试述G蛋白耦联型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的信号转导途径
解答：G蛋白耦联型受体的结构:
活化：当受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变化，促使Gα亚基与 GDP解离而与GTP结合并被激活；GαGTP与Gβγ分开并与受体脱离；活化的GαGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋白，实现膜上信号转换并导致一系列生物学效应。
失活：之后，Gα亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP，GαGDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式。
G蛋白介导的细胞信号转导途径（GPCR）
1）.环磷酸腺苷-蛋白激酶A途径 (cAMP-PKA途径)
2）.三磷酸肌醇、钙离子-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 (IP3、Ca2+-CaMPK 途径)
3）.甘油二酯-蛋白激酶C途径 (DAG-PKC途径)
5、试述酪氨酸蛋白激酶（TyrPK）型受体的结构（画图）、膜上信号转换过程及其介导的受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
解答：酪氨酸蛋白激酶（TyrPK）型受体的结构:
活化：①配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并伴有酪氨酸激酶的激活。
②酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游的信号转导份子提供识别、停靠和结合的部位。
③信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递。
失活：被激活的受休可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。
受体酪氨酸蛋白激酶途径：
6、试述肿瘤坏死因子（TNF）的细胞来源、生理作用以及TNFα启动的细胞凋亡信号转导通路
解答：有两种形式(α、β)。
1.TNFα :主要由激活的单核巨噬细胞产生,现证明T、B、NK细胞也能分泌。
2.TNFβ :由活化的T细胞产生,主要是ThO和Th1,Th2不分泌。.
两者的同源性仅35%,由于结合的受体相同,故显示的生物学功能也相同包括六方面:
a.对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用.
b.激活中性粒细胞、巨噬细胞，增强它们的吞噬功能.
c.增强T.B细胞对抗原刺激的增殖反应.
d.诱导血管EC促进凝血.分泌IL-1、IL-6、CSF等.
e.是内生致热原，可引起低血压.
f.促进肌肉、脂质分解,引起恶液质.
死亡受体（TNFR1;Fas;DR3）介导的信号转导途经：
配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过接头蛋白TRADD招募相应蛋白后介导两条转导通路：一条是通过RIP和TRAF2分子诱导NF-κB的活化，参与抗凋亡；另一条是通过FADD分子激活caspases导致细胞凋亡。
激活凋亡酶（caspase）引发细胞凋亡通路
激活核转录因子кB(NF-кB)启动抑制细胞凋亡的通路
TNF FasL Apo3L
↘↓↙
DR ( TNFR1 Fas DR3 )
↓
TRADD
↙↘
FADD RIP
↓↓
caspase 8 TRAF2
↓↓
caspases IKK
↓↓
↓ I-кB / NF-кB
↓↓
D Nase NF-kB
↘↙
凋亡
7、试述干扰素（IFN）的分类、生理功能以及IFNγ结合的受体结构及其启动
的非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路
解答：分类：①按抗原性分为，IFNα、IFNβ和IFNγ三种.近来发现第四种IFNω；
②按受体结合特性可分为，I型(α、β、和ω )和Ⅱ型(γ)。
生物学作用:
(1) I型IFN的作用:以下四方面：主要是抗病毒.抗肿瘤作用。
a.抗病毒作用：
b.抗肿瘤作用：
c.抑制某些细胞生长；
d.免疫调节作用：
（2）Ⅱ型IFN的作用：主要为免疫调节作用，抗病毒作用较弱。
a.上调MHC的Ⅰ类和Ⅱ类分子表达；
b.活化巨噬细胞；
c.增强Tc和NK细胞活性，协同IL-2起作用；
d.上调血管内皮细胞表达ICAM-1（CD54）促进淋巴细胞穿透血管进入炎区；
e.促进B和Tc细胞分化，增强活性抑制Th2和IL-4的产生并抑制IL-4活性；
f.促进B细胞分泌IgG2a,抑制IgG1;IgG2b;IgG3;IgE的产生。
IFNγ结合的受体结构为与胞质内酶连接型受体：
以IFNγ为例的非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）：
IFNγ→受体（细胞膜）
↓
Jak→STAT（细胞质）
↓
与DNA启动子活化序列结合（细胞核）
↓
靶基因表达
8、试述转化生长因子(TGF)的分类、生物学作用以及TGFβ作用的丝/苏氨酸蛋白激酶（Ser/ThrPK）型受体的结构和信号转导通路
解答：TGF可分5大类，其中TGFα和TGFβ了解较多。
TGFα功能：其受体为EGFR，作用亦与EGF相同，有认为两者为同一亚家族。TGFβ功能：作用复杂，表现为双向性。
a 促进细胞间质生长，特别是胶原蛋白、层粘蛋白、纤连蛋白等细胞外基质；
b 抑制多种细胞生长，如上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、骨髓细胞等，并可诱导其凋亡。
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体的结构：
丝/苏氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径：
TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ（细胞膜）
↘↙
Smad protein（细胞质）
↓
靶基因转录（细胞核）