2020慢乙肝治疗最新真实世界动态与临床研究解读
2020年11月13～16日，国际肝病学界年度盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD2020）以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容，提供了更为便利深入的学术交流机会。
慢性乙型肝炎是我国的重要公共卫生问题，也是本届AASLD年会的主要讨论领域。“肝愈之道”AASLD特别直播——“AASLD超级公开课”直击大会现场，追踪慢性乙型肝炎的新药研发、真实世界研究、临床热点问题等最新动态。解读AASLD年会慢性乙型肝炎领域的多项真实世界研究和临床研究二次分析，剖析丙酚替诺福韦（TAF）等抗病毒药物在临床应用的趋势和现实问题。
中国慢乙肝初治或慢性肝衰竭急性发作患者，应用TAF的疗效与安全性
在本届AASLD年会的两项真实世界研究壁报，第一项研究探索中国慢乙肝初治患者应用TAF/富马酸替诺福韦酯（TDF）/恩替卡韦（ETV）治疗48周的疗效与安全性，该前瞻性研究共入组116例患者，用药根据患者意愿选择，29例患者为TAF治疗，43例为TDF治疗，44例为TDF治疗[1]。
疗效数据显示，TAF/TDF/ETV组患者在治疗48周时HBV DNA检测不到（<20 IU/mL）的比例分别为83.3%、78.1%、78.6%，组间差异无统计学意义（见图1）；三个治疗组HBsAg定量在第48周时均较基线有所下降，但均未实现HBsAg清除。
图1：48周.时各组HBV DNA未检出比例
治疗期间患者未接受其他护肝降酶治疗，48周时三组ALT复常率分别为81.5%、79.4%、72.4%，三组间差异仍无统计学意义，反映了三种强效低耐药药物对肝酶复常的效力（见图2）；随访期间均未发生药物相关不良事件，48周时TAF组血肌酐及估算肾小球滤过率（eGFR CG）变化幅度在数值上均相对最小（P>0.05），提示TAF治疗肾脏保护的潜在优势或更明显。
图2.48周时各组ALT复常率
第二项壁报为中国HBV相关慢性肝衰竭急性发作（HBV-ACLF）患者应用TAF/TDF/ETV治疗48周的疗效与安全性[2]。在我国仍有大量患者未接受正规抗病毒治疗，因此HBV-ACLF仍为临床中的常见情况。该研究设计与第一项研究类似，同样根据患者意愿选择用药，共13例患者为TAF治疗、16例为TDF治疗、32例为ETV治疗，后续入组仍在继续当中。
研究添加治疗48周时患者生存率作为主要终点之一，三组患者生存率分别为69.2%、75.0%和50.0%，组间无显著性差异（P=0.186，见图3）；患者HBV DNA降至检测不到的比例分别为83.3%、71.4%和88.9%，组间差异同样无统计学意义。
图3.治疗48周时患者生存率
肾功能指标显示，TAF组患者48周时有血清肌酐下降幅度更大的趋势（P=0.114），数值降至基线水平以下，且TAF组eGFR在第12周时即体现显著升高趋势（见图4），最终eGFR较基线变化不大，明显高于TDF、ETV组，后续更长期随访和更多检测结果，或将明确TAF肾功能保护的实际效果和价值。
图4.治疗48周时eGFR较基线变化情况
以上两项我国的真实世界研究均显示，用于慢乙肝初治或HBV-ACLF 患者时，TAF能够达到与TDF、ETV相似的疗效，且有更好的肝肾功能保护作用。
深入剖析临床研究数据，为抗病毒治疗现实问题提供答案
TAF用于慢乙肝患者的疗效和安全性主要经临床III期108研究和110研究确立，此外还有经治患者由TDF换用TAF的临床III期4018研究，对以上研究的数据再分析仍可挖掘许多信息。本届AASLD年会公布了两项对以上三大临床研究数据的再分析研究。
第一项为108研究和110研究中患者基线HBV DNA水平，是否影响TAF/TDF治疗96周时ALT复常率的分析[3]。TAF/TDF在研究双盲阶段的病毒抑制率相似，而在治疗第48、96周时，TAF组根据中心实验室或2018年AASLD标准评价的ALT复常率均显著更优（见图5）。
图5.治疗48/96周时TAF/TDF组ALT复常率
在治疗48周时与TDF相比，TAF治疗在高病毒载量（≥8 log10 IU/mL）及中病毒载量（6-7 log10 IU/mL）患者中，ALT复常率显著更高，96周时除以上两组外，TAF治疗在低病毒载量（<5 log10 IU/mL）患者中的ALT复常率也显著更高（见图6）。分析显示TAF 治疗是ALT复常的正向预测因子，患者HBeAg阳性，合并糖尿病或脂肪肝是负向预测因子；基线HBV DNA水平会影响TDF治疗下的ALT复常，但不影响TAF治疗下的ALT复常。
图6.患者不同基线HBV DNA水平下的ALT复常率
综上所述，对108研究和110研究近1600名慢乙肝患者的分析显示，TAF治疗的早期ALT复常率显著优于TDF治疗，而在总体人群或TAF治疗人群中，基线HBV DNA水平不影响ALT复常率，结论与中国慢乙肝初治患者的真实世界研究类似。
另一项分析则针对4018研究中，患者随食物同服或不同服TAF对疗效与安全性的影响[4]。在研究入组的488例患者中，共162例（33%）不与食物同服TAF，TDF和TAF治疗组各有81例，分析评估了病毒学抑制率、不良事件及实验室检查异常、骨肾安全性指标的差异。
分析显示，无论患者是否随食物同服TAF，病毒抑制率均无显著差异（见图7），不良事件或实验室异常的发生率和严重程度也无明显差异，TAF治疗也均较TDF改善了肌酐清除率和髋/脊柱骨密度，提示TAF是否随食物同服与疗效和安全性的关系很小，但对慢乙肝初治患者仍应尽量按说明书服药，即日常与食物同服。
图7.随食物或不随食物服用TAF的患者间病毒抑制率无差异
真实世界中接受T AF治疗的慢乙肝患者特征
真实世界研究可提供接受TAF治疗的慢乙肝患者特征，有助于提示TAF的适用群体和获益对象，本届AASLD年会报告了一项中国香港前瞻性、区域性的TAF治疗慢乙肝患者队列研究[5]，共入组58例经治慢乙肝患者，患者部分基线特征如图8所示，提示高龄、伴骨肾风险的慢乙肝患者使用TAF比例较高，此外肝脏硬度值（LSM）>6.0kPa 的患者共21例，受控衰减参数（CAP）值>248 dB/m的患者同样为21例，疗效及安全性则有待进一步随访。
图8.真实世界中TAF治疗慢乙肝患者特征
小结
TAF等强效低耐药药物的疗效和安全性优势已得到充分证实，本次AASLD 2020年会上的多项最新研究，证实了我国初治患者、HBV-ACLF等不同患者群体的疗效优势，临床研究数据的再分析也解答了不同HBV DNA水平、是否与食物同服等情况对疗效的影响，相
信TAF在我国的应用会进一步推广，让更适合TAF的患者人群尽早实现最优化治疗。
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 %，约亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，随着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标 由于慢性乙肝的特殊性，其 治疗往往难以达到理想治 疗终点；那么临床常用的治 疗终点是怎样的呢 治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点
治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这 样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目 前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙 型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg 血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%～77%。3年累积复发率为36%～54% [5，6]。因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝 治疗的主导。包括不同方法 的联合应用以及同种方法
慢性乙型肝炎的中医治疗 广州中医药大学第一附属医院罗日永 摘要:乙型肝炎病毒(HBV感染是人类最常见的病毒感染之一。由于病毒的持续复制和机体免疫功能失调导致慢性化感染,致成慢性乙型肝炎(CHB。目前西医尚未能找到理想药物,疗效没有突破进展。经过多年临床研究,各地学者运用中医药治疗,积累了较丰富的经验。本文用中医理论,根据其发病特点,认为本病病因病机是湿热为患,湿阻脾运;湿热相搏,耗伤肝气、肝气郁结,横逆犯脾致脾运再损,常见肝郁脾虚之候,外病及肾,脾肾阳虚。经研究,本病证型基本归纳为湿热、脾虚、肝郁、阴虚、血瘀五个证型,对指导治疗本病有较好参考意义。证型本质研究认为,各证型的变化与现代医学化验检查有相关性。治法上,本病表现出脾肾不足,湿热内蕴,故确立“健脾、补肾、清余邪”之法。健脾重在实脾,用健脾化湿与运脾消导;补肾重在温补肾阳,注意温而不燥、补而不峻;“余邪”包括湿热、血瘀,清湿热不宜过于寒凉,活血祛瘀不宜过于破败。用此法,基本方用茵陈四苓散加黄芪、桑寄生、仙灵脾、半枝莲(或苦味叶下珠、白背叶根、丹参、山楂子等,治疗e-抗原阳性95例乙型肝炎患者,半年至一年,疗效较好,且有33例e-抗原转阴,转阴率34·75%。 乙型肝炎病毒(HBV感染是人类最常见的病毒感染之一。全世界慢性HBV感染者约有3亿,其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性HBV携带者约占 10%~15%。而慢性乙型肝炎(CHB迁延不愈,又可发展为肝硬变甚至肝细胞癌。显然,积极治疗HBV感染,阻抑其向肝硬变和肝癌发展,具有重要意义。 慢性乙型肝炎的发病机制颇为复杂,现代医学认为,导致HBV感染慢性化的主 要原因是病毒的持续复制和机体免疫功能失调。众多的研究发现,大多数慢性乙型肝炎患者均存在不同程度的细胞免疫功能低下,如其外周血中NK细胞活性 ↓,CD3,CD4,CD4/CD8比值下降,IL-2(白介素-2下降,sIL-2R(可溶性白介素-2受体升高等,且HBVDNA(+者较HBVDNA (-者变化更显著。亦有医家认为慢活肝的发病 机制除与细胞免疫低下有关外,还与体液免疫亢进有关。此外,一些免疫调节物质,如RIF(花环形成抑制因子、VLDL(极低密度脂蛋白、肝性免疫调节蛋白、SIF(血清抑
北京友谊医院贾继东教授《乙型肝炎治疗的新进展》☆☆ 第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展 1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何? 贾继东教授：对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。 2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？ 贾继东教授：乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。 3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎? 贾继东教授：主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现 第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗 1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。 请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？ 贾继东教授：看来一种或几种药物并不能完全解决HBV的问题，期望有更多作用更强、耐药性更低的核苷(酸)类似物上市，并能克服交叉耐药性。 核酶还没有进行临床应用，只是实验研究阶段。科学发展总是有阶段性和时代局限性，短期内无法突破。我们应该致力于合理、规范地运用现有的药物和疗法，
治疗乙肝抗病毒药物 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乙肝抗病毒药物》的内容，具体内容：乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称，那你对知道多少呢?下面是我为你整理的的相关内容，希望... 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称，那你对知道多少呢?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 目前认为，乙肝病毒的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。 目前尚无一种能迅速、直接清除乙肝病毒的药物。目前最好的抗病毒药物的疗效也仅能达到50%左右。国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物。干扰素如赛若金(重组人干扰素1b)、进口及国产干扰素2b、2a、组合干扰素、长效干扰素等。核苷类似物如Lamivudine、泛昔洛韦等。 干扰素作用于细胞上的干扰素受体，诱导和激活细胞抗病毒蛋白基因，产生抗病毒蛋白，起到抑制病毒的作用;它还可以诱导2-5寡腺苷酸合成酶系统的(2-5 OAS)和蛋白激酶，抑制病毒的复制。从以上机制来看，干
扰素不能杀灭病毒，只是起抑制病毒复制的作用，一旦撤除干扰素病毒又重新复制。因此干扰素的对于肝炎病毒的治疗复发率高，所以要求疗程长(4—6个月)，如果能联合使用免疫调节剂，提高患者自身固有的免疫力，可达到相加效应，以企提高干扰素的疗效。 拉米夫定为核苷类似物，有强大抑制HBV复制的作用，吸收进入体内后在肝脏中在逐步加入磷酸形成活性5-三磷酸盐，类似脱氧胞苷三磷酸盐可以渗入病毒DNA终止DNA的合成：可竞争性的抑制HBV病毒DNA依赖和RNA 依赖的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，从而达到迅速抑制HBV-DNA的复制，明显降低血清HBV-DNA水平。 作用特点：毒性低，可以长期治疗;口服吸收良好，每天服药一次，使用方便，病人依从性好;短期治疗后停药复发率高;长期治疗后，乙肝病毒易发生变异及耐药。 基因治疗是将目的基因重组到载体上进入机体后所表达的产物能治疗 患者的病，或灭活患者的有害基因。这种通过对基因的修饰、置换或灭活达到治疗疾病的目的，称为基因治疗。目前，人们正在探索基因治乙肝过程中。 治疗乙肝的注意事项 1、注意饮食平衡 乙肝病毒携带者不要暴饮暴食或常饥饿，这种饥、饱不匀的饮食习惯，会引起消化液分泌异常，导致肝脏功能的失调。所以，乙肝病毒携带者饮食要保持均衡，食物中的蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质等要保持相应的比例;尽量少吃辛辣食品，多吃新鲜蔬菜、水果等。
脏炎症的恢复并不完全一致,部分患者在应用降酶药物致A LT复常后,其肝组织炎症坏死仍很明显。而在停用降酶药后部分患者的A LT值又复升高,故应在患者A LT正常3个月后才逐渐减少药量直至停药。 2.4 促进肝细胞修复和再生的药物 胰高血糖素与胰岛素联合应用(又称G-I疗法)有促进肝细胞再生,防止肝细胞坏死的作用。前列腺素E1对肝细胞的保护机制为抑制免疫反应,提高肝细胞cAMP,抑制磷酸酯酶活性,保护肝细胞膜及溶酶体膜,有防止肝细胞变性及促进肝细胞再生的作用,同时具有扩张血管、改善肝脏微循环及利胆退黄等作用。此外,促肝细胞生长素(CHG F)也具有刺激肝细胞DNA合成,促进肝细胞再生的作用。 3 护肝药物的使用原则 3.1 首先要确定患者是否真正需要药物治疗 目前认为,如果患者仅为慢性乙型肝炎病毒感染者,没有任何症状,肝脾大小正常,肝功能正常,通常不需要药物治疗,但需要定期检查肝功能,一般每隔3个月至半年左右检查一次为宜。一旦发现肝功能异常,则需要及时给予适当的药物治疗。在治疗前最好进行肝穿刺肝组织活检,依据组织病理学结果,再选择治疗方案和药物。 3.2 根据病情选择用药 依据患者的肝功能情况以及有否合并症进行合理用药。一般患者如果症状不多,仅转氨酶轻度升高时可选择1～2种药物以促进肝细胞修复。如果转氨酶升高显著时可适量补充多种维生素(复合维生素B,C,E,K 等)、肝泰乐等,以促进消化功能、提高食欲,促进肝细胞的修复。同时可选用1～2种降酶中草药及其制剂如联苯双脂、垂盆草、齐墩果酸片、甘草甜素片、肝炎灵(山豆根)等,以改善肝细胞功能及临床症状。如患者出现黄疸时可选用1～2种退黄、利胆药如茵栀黄、丹参、甘草甜素、舒胆通等,黄疸较深、病情较重时可选用一些帮助肝脏解毒的药物如还原型谷苷胱肽、凯西莱等。 3.3 注意药物的毒副作用 在选择护肝药物前要充分熟悉它的毒副作用,尤其是药物有否对肝脏产生损害。目前临床上的护肝药物大多数为中草药及其制剂,而某些药物可直接或通过其代谢过程中的产物引起肝损害,也可诱发变态反应引起肝损害。故护肝药物不可随便用,更不可滥用。如在慢性肝炎活动期使用温性的护肝药物,可导致肝损害加重。3.4 护肝药物的治疗遵循“简而精”的原则 慢性肝炎患者的用药宜简化,用药种类不宜过多,因为大多数药物都在肝脏解毒,慢性肝炎患者的肝脏代谢和解毒的能力已经降低,即使有些药物的常用量亦可产生不良影响。如同时应用多种护肝药物,既可加重肝脏负担,也可因药物间相互作用而引起不良效应。因此,对慢性肝炎患者的治疗应当严格把握用药剂量及种类,药物应尽量精简。 3.5 药物选择的个体化原则 目前还没有一种药物可适用于所有的慢性肝炎患者,而必须针对每一个患者的具体情况包括病情、体质、年龄的差异,深入分析后制订个体化的治疗方案,选择合适的药物才能取得较好的疗效。 护肝治疗只是综合治疗的一部分,虽然护肝治疗药物很多,但目前尚无特效药物。慢性肝炎患者的护肝治疗应在专科医生的指导下根据病情合理选用相关药物,才能真正达到保肝抗炎的治疗目的。 (收稿日期:2006-04-14 编辑:庄晓文) 从防治方案看慢性乙型肝炎的诊断进展 林炳亮 中山大学附属第三医院感染病科,广东省病毒性肝炎临床与实验研究中心(广州510630) 自1965年Blumberg等在澳大利亚土著人血清发现“澳大利亚抗原”(即H BsAg)以来,我国先后制定了三个关于病毒性肝炎的防治方案,去年还出台了《慢性乙型肝炎防治指南》,不管是《方案》还是《指南》,慢性乙型肝炎的临床诊断的制定较好地反映了乙型肝炎研究所取得的进展。 1 第一部《病毒性肝炎防治方案》 最早对慢性病毒性肝炎的诊断是1968年欧洲肝病学会第二届学术会议上由De G roote等11位肝病专家提出来,他们把慢性肝炎分为慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎,我国参考国外标准于1984年制定了我国的第一部《病毒性肝炎防治方案》。根据患者的临床症状和体征、生化指标(血清谷丙转氨酶活力、浊度试验、血浆白蛋白、球蛋白及白/球蛋白比例、血清胆红素)和病理改变,把慢性肝炎分为:①慢性迁延性(CPH);②慢性活动性(C AH);③慢性重型肝炎。这一方案的提出有利于规范临床的诊治过程,但由于临床上C AH 患者往往比CPH症状明显、预后差,易进展为肝硬化,因此人们长期认为C AH和CPH是两种预后不同的病型或疾病,或者认为CPH不会发展为肝硬化,只有C AH与肝硬化有关。但随着1970年Dane等在电镜下鉴定了Dane颗粒,并阐明了病毒颗粒表面成分H BsAg、核壳成分H BcAg和H BeAg,检测H BV的方法学迅速建立,20世纪80年代分子生物学技术迅速发展,分子病理免疫技术的应用,乙型肝炎的研究取得很大的进展,很多研究发现肝炎的活动与乙型肝炎病毒的复制状态、机体的免疫功能明显相关,重复的组织学检查发现C AH和CPH常常是同一个患者的不同疾病阶段,两者可以互相转化,另一方面,两种病理改变可以在同一肝脏的不同部位出现,显然这种分类方法不太科学,存在很多的不足。 2 第二部《病毒性肝炎防治方案》 1994年由46位肝病专家组成的研究小组提出了废除慢迁肝和慢活肝的概念,建议按病因、分级及分期等三方面对 ? 3 2 1 1 ? 广东医学 2006年8月第27卷第8期
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展（完整版） 美国肝病研究学会（American Asso cia ti on fo r the Stu dy o f Li v er Diseases, AASLD）年会已于本月16日圆满闭幕。作为目前全球最权威的肝脏病学会议之一，AASLD年会吸引了来自世界各地的肝病学专家以及相关人士的广泛关注。大家汇聚云端，分享和探讨肝病学领域的突破性研究成果，尤其是在慢性乙型肝炎（CHB）领域，这些最新研究进展为未来的H B V治疗和发展提供了重要方向。 本届AASLD年会上的重要研究 真实世界数据全面验证TAF在各类人群中的疗效和安全性 TAF在初治患者中的疗效和安全性 强效、高耐药屏障一直是各国乙型肝炎防治指南推荐的用药准则，在我国最新《中国乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]中，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）以及恩替卡韦（ETV）被推荐为CHB患者的一线治疗药物。
在本届AASLD年会上，中山大学附属第三医院的研究团队报告了在初治CHB患者中TAF、TDF或ETV治疗48周的疗效和安全性比较（壁报779）。 研究共纳入了116例初治CHB患者，根据患者意愿，有29例患者接受了TAF治疗，43例患者接受TDF治疗，44例患者接受ETV治疗。研究结果显示，所有患者均完成了为期48周的随访，在此期间未观察到药物相关不良事件。TAF可获得与TDF和ETV相当的抗病毒疗效，且在病毒抑制率（83.3% vs. 78.1% vs. 78.6%, P=0.871）及ALT 复常率（81.5% vs. 79.4% vs. 72.4%,P=0.692）上TAF似乎更有优势。 TAF可改善NA经治患者的疗效及安全性 得益于核苷（酸）类似物（NA）的出现，很多CHB患者得到了有效的抗病毒治疗，尤其是近些年出现的NA治疗药物，让CHB患者看到了临床治愈的希望。不过最近也有研究表明，即便经一线抗病毒治疗，也仍有1/5的患者病毒无法转阴而是维持在低病毒血症水平。由于CHB患者需要长期抗病毒治疗，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。那么对于经治患者而言，选择哪种NA，抗病毒效果和安全性更佳呢？ 在本届AASLD年会上，就有不少学者对经治CHB患者抗病毒治疗药物的选择进行了探讨。
贾继东教授：乙型肝炎治疗的新进展 贾继东教授 个人简介： 贾继东教授简历，医学博士，主任医师，教授。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，博士生导师。享受国务院颁发的政府特殊津贴，2003－2004年度卫生部有突出贡献的中青年专家。中华医学会肝病分会主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员，北京中西医结合学会理事，北京生物工程学会理事,亚太地区肝病学会（APASL）会员、欧洲肝病学会（EASL）会员美国肝病学会 (AASLD)会员。北京市“五四”奖章获得者，北京市先进工作者，北京市青联委员，北京市政协委员。 为北京市“科技新星计划”、“跨世纪使优秀人才工程”及“十百千”优秀人才工程入选者。同时被聘为 Journal of Gastroenterology and Hepatology 国际编委、《中华肝脏病杂志》副主编、《实用肝脏病杂志》副主编、《中华内科杂志》编审组成员、《临床胃肠及肝脏病杂》、《新医学》、《临床肝胆病杂志》《中西医结合肝病杂志》编委。 答疑结果：
第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展 1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何? 贾继东教授： 对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。 2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？ 贾继东教授： 乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。 3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎? 贾继东教授： 主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现的，所以我们不能把它作为一个直接目标。 第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗 1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。 请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？ 贾继东教授：
阿德福韦酯治疗慢乙肝应如何做好随访 以名正为代表的阿德福韦酯胶囊等核苷（酸）类似物进行慢性乙肝抗病毒治疗如何做好健康随访？今天，名正课堂即将为大家分享的是阿德福韦酯进行抗病毒治疗如何做好科学随访的内容。 慢性乙肝建立稳定的定期随访是首要问题 对慢性乙肝病人进行长期规范的随访是健康管理的首要问题，应用阿德福韦酯等核苷（酸）类似物治疗过程中，首先应明确阿德福韦酯的药物特点，根据药物特点来确定如何进行规范的随访，包括：随访的目的、随访的频率、随访的内容。坚持定期随访，是确保乙肝抗病毒理想治疗的基石，也是慢性乙肝患者自我健康管理的第一步。 名正课堂今天以阿德福韦酯为例，为大家介绍慢性乙肝抗病毒治疗的随访问题。 阿德福韦酯的特点 以名正为代表的阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，对于低病毒载量的患者是较理想的选择。 阿德福韦酯自身的耐药率较低，只要通过正规的抗病毒治疗，长期维持乙肝病毒在很低的复制水平，就有可能实现慢性乙肝病情的长治久安。 阿德福韦酯与拉米夫定无交叉耐药，对拉米夫定耐药的患者同样有效。 慢性乙肝患者应坚持规范的随访 疾病随访的范畴很大，随访的规范性主要体现在三个方面：随访的目的、随访的频率、随访的内容。 应用阿德福韦酯前的准备工作 阿德福韦酯有轻微的肾毒性，在抗病毒治疗前应先评估肾功能，如果符合阿德福韦酯抗病毒的适应症可以启动抗病毒治疗。老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，在用药前及治疗过程中也需要定期检查。 应用阿德福韦酯的随访目的 阿德福韦酯胶囊是目前抗病毒口服核苷类药物的一种，用于病毒较低的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，在治疗过程中应与自己的主管医生密切沟通随访，随访的目的包括：预判近期的疗效、治疗过程中的问题沟通、不良反应监测等。 应用阿德福韦酯的随访频率 应用阿德福韦酯抗病毒的过程中，应坚持3-6个月随访一次，如果是病情较重的慢性乙
慢性乙肝介绍 慢性乙肝是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。慢性乙肝的临床表现是乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，表现在肝部的是肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。而较为严重的患者会伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大等，肝功能可异常或持续异常。 慢性乙肝潜伏期一般是3-6个月，这个的长短与受传染的途径及感染病毒多少与人体的抵抗力有一定的关系，但是即使是在潜伏期，血液的检查还是可以查出来的。如果怀疑自己感染了乙肝，大家可以去做乙肝两对半的检查，是可以查出来的。 在感染乙肝的初期，也会出现腹胀、腹痛或腹泻等，还会出现尿黄，这时候检查应该先排除肝病，然后再考虑是否是乙肝。 常常胃痛的人也要注意了，因为肝上面的问题也可能会导致胃不舒服，常常感觉胃痛、吐酸水或苦水，也要提高警惕。 慢性乙肝传染吗 慢性乙肝是会传染的，慢性乙肝患者身体所携带的乙肝病毒是一种具有传染性的病毒，它主要通过母婴、血液、体液等传播。母婴传播是乙肝病毒传播最重要的途径，我国就有30%～50%的乙肝患者是母婴传播导致的。 生活中的一些接触也会传播乙肝病毒，这也是在一些地方乙肝患者遭受排挤的主要原因，因为密切的生活接触会导致乙肝病毒通过血液、唾液、乳汁、阴道分泌物等传播到健康者的身上，在亲密的生活中难免会有这些体液的接触，所以就有被感染的可能。 另外，性传播也是其中一种主要的传播方式，因为性过程中也会有体液的传播。同时接吻等也会传播乙肝病毒，尤其是最里面有粘膜破损，就会被传播乙肝病毒。 除了这些直接接触的传播以外，在医疗过程中，一些手术器材、针管等，如果携带乙肝病毒，都可能传播给下一个接触的人，这些传播方式都应该引起大家的注意。 慢性乙肝能治好吗
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。
最新治疗乙肝的方法 1.急性肝炎的治疗 2.慢性肝炎的治疗 (1)抗病毒药物： IFN是目前最常用的抗病毒药物。其抑制病毒复制具有广谱性、 间接性、种属特异性及受性依赖性。α-IFN的常用剂量为3～5MU/次，每周3次，疗程4～6个月。也可采用3～5MU/d，1次/d，1个 月后改为每周3次，疗程同上。可酌情应用1～2个疗程。较小剂量(如1Mu/次)达不到治疗效果，更大剂量(如>10MU/次)，易出现不良 反应，对治疗不能耐受的病例增加。适当延长疗程可以减少反跳。 治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应，即HBVDNA(斑点杂交法)消失，HBeAg转阴，ALT降至正常或基本正常，大部分病人抗-HBe 转阳，随访1年，仍保持稳定不变。经α-IFN治疗后HBsAg转阴病 人约占10%左右，一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内。持久 治疗效应病人在治疗结束后一年，肝活检显示较治疗前有明显好转。获持久治疗效应的病人，约有20%～30%可复发，复发者多数为治疗 不够充分，如重复治疗，一般仍有良好反应。 能选择性抑制DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA合成。用法：每日10mg/kg，肌肉注射或静脉滴注，6天后减半量，疗程1个月。停药 后易复发。其他核苷类似物，如拉米夫定(Lamivudine，3TC)为胞嘧 啶核苷类似物，抑制病毒反转录酶，动物实验显示对鸭、土拨鼠肝 炎病毒有抑制作用。成人用量为每日100mg，口服，经1～2个月治 疗后多数病人HBVDNA可转阴，ALT也随之下降但停止治疗后易反跳。泛昔洛韦(Famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物，经欧洲、澳大利亚多 中心研究，认为抗HBV复制效果与3TC相似。 (2)免疫调节药物
周继友教授中药治疗慢乙肝的经验总结 发表时间：2016-12-13T16:34:22.230Z 来源：《系统医学》2016年15期作者：于丽丽 [导读] 周继友，济南市中医医院主任医师、教授，是近代北京四大名医施今墨的第三代传人。 济南市中医医院山东济南 250014 【摘要】慢性乙型肝炎是临床常见病、多发病。山东省名老中医周继友教授治疗慢乙肝的有着丰富的临床经验，在病因病机，治则治法方面有独到见解。用以指导临床，疗效显著。 【关键词】慢性乙型肝炎中医药周继友经验 Abstract:Chronic hepatitis B(CHB)is a clinical disease,frequently-occruuing disease.The old doctor of traditional Chinese medicine in shandong province named jiyou zhou has a wealth of clinical experience.He has his original views in etiology 、 pathogenesis、therapeutic principle and method which instructing the clinical application and receiving significant effect。 Key Words：Chronic hepatitis B ；traditional Chinese medicine；jiyouzhou；experience 【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）15-231-02 周继友，济南市中医医院主任医师、教授，是近代北京四大名医施今墨的第三代传人。山东省中医药学会肝胆脾胃病专业委员会副主任委员，山东省名老中医，其学术思想被载入《中华当代名人大辞典》。从医四十余载，在临床、教研、教学中积累了丰富的治病经验，尤其擅长肝胆疾病的诊治。有幸跟师三年，深深体悟到周教授治疗慢性乙型肝炎的用药精当，疗效显著，不敢独享，谨将其宝贵的学术经验与同道共勉。 乙肝病毒感染已成为威胁人类健康的强大杀手。据统计，全球约有20亿人口感染此病毒，其中3.5亿为慢性携带。世界卫生组织GLOBOCAN2012年统计，中国每年新发的肝癌40万例，其中一半是感染HBV所导致【1】。面对数目如此之多的患病人群，如何采取有效治疗措施，控制慢乙肝的发展，已显得尤为重要。中医治病求本，通过整体调节机体的免疫系统，使“正气存内，邪不可干”，使机体抗病毒的能力提高，继而延缓了疾病的发展，提高了患者的生活质量。 1 对慢乙肝病因病机的认识 对乙肝的病因病机，国内学者认识不一，大多数学者认为湿热疫毒之邪侵犯人体是慢乙肝发病的直接原因。湿热疫毒侵犯人体后，影响了脏腑的肝胆脾胃功能致使本病的发生【2】。周教授几十年临床经验认为此病的病因是“虚”与“毒”。“虚”既是发病的诱因又是起病的必要因素，人体在正气亏虚时才会让疫毒之邪乘虚而入，深伏体内，正如《内经》所云“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，“勇者气行则已，弱者则着而为病”；已感邪气，何时发病，仍取决于正气的盛衰。大多数乙肝病毒携带者，初感染时一般不会发病，待毒势逐渐强大，正邪相争，邪盛正虚时，即适时病发。“虚”或因于思虑太过，情志不畅，肝失条达，气机郁滞，《素问?五常政大论篇》：“木德周行，阳舒阴布，无化宣平”强调了肝气调达，肝血充盈，肝木得养，全身气机才能协调。否则有“肝病贼五脏”之祸端；或因于饮食不节损伤脾胃，气血生化之源匮乏，五脏不得濡养，则如《脾胃论?脾胃盛衰论》所言“百病皆由脾胃虚而得也”；或因于劳倦过度，耗伤先天之本，肾中精气，“毒”即是湿毒，感染此邪毒临床常表现为脘痞腹胀，食欲减退，急躁易怒，嗳气频作，四肢酸楚沉重，便排泄不爽，小便滞涩不畅，以及口黏、舌苔黄厚黏腻，病程缠绵，经久不愈等一派湿象，正符合湿邪易阻遏气机、湿性重浊、湿性黏滞、湿性缠绵的致病特点。湿毒郁滞易从热化，故湿热致病更为常见。病机为正气亏虚，湿毒之邪侵犯肝、脾、肾三脏，出现肝郁、脾虚、肾亏等证。脾虚气化不利，推动失司，津液不能正常输布，水湿内停积聚，稀者为饮，浊者为痰，肾虚阴亏，水少津亏，流行不畅，凝结为痰。脾气虚无力行血，血流滞缓，久而成瘀，肝郁气结，血行受阻，积结成瘀。痰瘀或瘀血，既是病理产物，又是致病因素。痰浊阻络可导致血行不畅而形成瘀血，血瘀日久可化痰水，痰瘀与瘀血互为因果，二者相互转化，致使机体脏腑功能进一步失调，病情加剧【3】。 2.慢乙肝的治则治法 2.1.疏肝健脾贯穿始终 肝主藏血，为血脏，体阴而质柔，肝主疏泄，条达气机，用阳而性刚。肝体柔和，肝气条达，全身的气血津液才得以疏达周身，《素问?五常政大论篇》“木德周行，阳舒阴布，五化宣平”【4】。肝脏平和，五脏俱安。周教授认为慢乙肝，病位在肝，肝受邪后，气机郁滞，失其舒畅条达，气病及血，气血失和，病难复矣。肝郁日久则造成了木不疏土，土壅木郁之病理现象，“见肝之病，知肝传脾”从五行相克的角度当知肝病易伤及中焦脾胃。脾为后天之本，主运化，为气血生化之源，濡养五脏，又为人体气机升降之枢纽，若脾不能化生水谷精微，会使人体正虚更重，疫毒之邪伏恋缠绵，后天之本元气不充，难以运化输布散精于肝，肝木失荣愈重，使得木愈郁而土愈虚。《内经》云：“脾气虚则肝气亦虚”，病亦难去矣。《难经》云：“损其肝者缓其中”，体现了肝病治脾的重要性，所以疏肝、健脾需相辅相成，贯穿于疾病的始终，疏肝是健脾的前提，健脾是涵养肝木的根本。临证多以柴芍六君子汤为主方加减，疏肝健脾一举两得，常用柴胡、白芍、当归、川芎、香附、郁金、枳壳、白术、茯苓、丹参、麦芽等，意在疏肝补脾，顺其条达之性，开其郁遏之气，豁启中焦气枢。但需注意肝气郁滞有实郁与虚郁之别。故虚谨守病机，疏必求本。疏肝理气之药多辛香燥烈，若虚郁用此类药物，不但疏之不愈而且会耗尽肝阴而加重病情。故虚谨守病机，疏必求本。初病邪实，易疏利通达，选用柴胡、香附、郁金、青皮、炒川楝子等药物。久病多虚，易柔肝缓疏，选用白芍、佛手、香橼、玫瑰花、当归等药物。胆属少阳，少阳为枢，枢司开合，枢机不利，则出入之机停，开合之机废。气血的运行，阴阳的升降，气机的乾转，都与胆枢息息相关，故中焦的升清降浊必有胆气参于其中。慢性肝病之脘气壅滞，胃中泛杂，呃气口苦等，乃胆胃失和之表现。当疏肝理气乏效时，取柴胡、黄芩、旋复花、竹茹、白芍、枳实、半夏、陈皮畅胆和胃，辄收良效。 2.2清化湿热祛除毒邪 中医常把现代医学的乙肝病毒归结为“湿热疫毒”之范畴，是一种易感传染病，湿热邪毒既广泛深伏血分，又特异寄宿于肝胆，如不及时清利，大有困伐肝体，暗耗气血之弊。对于湿热郁积，证见胁肋胀满，口苦泛恶，厌食油腻，大便干小便黄，苔白腻或黄腻，脉弦滑，当清利肝胆湿热，理气和中，方选蒿芩清胆汤加减，药用青蒿、茵陈、黄芩、竹茹、半夏、茯苓、枳壳加减，若热重于湿可酌加栀子、大黄等，若湿重于热可酌加白蔻仁、藿香、苍术等；若湿热郁积化火，证见心中懊恼，口干口渴，恶心呕吐，小便短少黄赤，大便秘结，舌苔