不对称合成（Asymmetric Synthesis）在有机合成，特别是手性药物等合成中具有相当重要的意义。 定义 按照IUPAC金皮书的定义，不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。 不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。 不对称合成介绍 首先说，什么是手性？ 在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。这样的性质就称之为手性。我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。 其次，什么是不对称合成？ 为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。 然后，我们再来讨论，经过不对称合成得到的具有某一手性的分子有什么样的特性？ 手性分子最大的特点在于它的光学活性，它可以使通过它的偏振光发生一定角度的偏转，就是我们通常意义上的旋光性。若光的旋转方向是顺时针，称为右旋；反之，称为左旋。 不对称合成的意义 那么了解了一些基本常识以后，不对称合成有什么样的意义？ 举几个简单的例子，大家就知道了。青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。换句话说，我们花了一瓶青霉素的钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。上个世纪中叶，怀孕妇女经常使用一种叫“反应停”的药物来抑制妊娠反应，却产生了大量的畸形胎儿。后来才发现该药物两种手性分子中的其中一种具有致畸形胎儿的作用。
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业:化学 姓名:史茹月 学号:2013296043
不对称合成的发展与应用 摘要:本文介绍了手性药物的重要性与类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其就是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1、概述 手性就是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来,人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展,手性物质的合成与医药、农药、精细化工与材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来,研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体与催化剂,其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一;她们发展了多个高选择性的不对称催化反应,并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都就是手性分子,其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此,具有生物活性的物质,如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2、“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了
巨大的吸引力,其广阔的市场需求更就是不对称催化发展的强劲动力。 人工合成就是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成与手性催化合成就是获得手性物质的三种方法,其中,手性催化合成方法被公认为学术与经济上最为可取的手性技术,因而得到广泛的关注与深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。 因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体与催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性与稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载与回收的新方法,发展一系列重要的不对称反应就是该研究领域面临的新挑战。 3、科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循,手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气与坚持不懈的努力。因此,要实现手性催化反应的高选择性、高效率,需要从基础研究入手,通过理论、概念与方法的创新,解决这一挑战性问题。 上世纪80年代,我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向,并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学与生物学两个学科的研究人员,集中力量在手性药物的化学与生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间,由中国医学科学院药物研
有机化学专业硕士研究生课程 教学大纲 课程名称：不对称合成 课程编号：0703032F04 学分：2 总学时数：40 开课学期：1 考核方式：开卷考试 课程说明： 手性合成—不对称反应及其应用 Principles and Applications of Asymmetric Synthesis 教学目的 手性合成是当代有机化学研究的热点和前沿，通过本课程的学习，帮助学生了解和掌握有机化学或药物合成反应中立体化学的基本知识，进一步学习有关不对称合成反应的基本概念、不对称合成的方法学及手性药物合成的策略，并且了解近代手性合成的研究成就和发展前沿，为科学研究打下扎实基础。 基本内容 1.不对称合成反应的基本概念 2.不对称合成的方法学 3.不对称合成的策略 基本要求 1.学生应按本大纲具体要求，理解和掌握手性的意义，手性化合物的制备、对映体纯 度的测定及其绝对构型的确定、最新研究方法和研究成果，并能灵活的运用不对称合成的方法学及手性合成的策略分析和解决有机化学或药物合成反应中立体化学问题。 2.应掌握各种反应实例、各种新型配体等在不对称合成中的应用： 1.羰基化合物的 -烷基化和催化烷基化加成反应 2.醛醇缩合和有关的反应 3.不对称氧化反应 4.不对称Diels-Alder 反应及其它成环反应 5.不对称催化氢化及其它还原反应 6.不对称反应在天然产物合成中的应用 7.酶催化合成及其它合成 3.理论课讲授的内容以介绍基本概念、基本反应及其在合成中应用为主，要求学生掌 握。其它内容如：各种反应实例、各种新型配体等在不对称合成中的应用以及手性药物的近代研究成就，要求学生通过自学了解。
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
手性化合物 手性化合物是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物 什么是手性？ 当我们伸出双手，双手手心向上时，可以看出左右手是对称的，但是将双只手叠合，无论如何也不能全部重叠，总有一部分是不能重合在一起的；如果我们将左手置于一面平面镜前，手心对着镜子，可以看到镜子里的左手的像和右手手心对着自己一样，即左手的像和右手可以完全重叠。象这样左手和右手看来如同物与像，但又不能叠合在一起，互相成为“镜像”关系，就称之为“手性”。 有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式，这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如α-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基）*，这时你想将其中三个相同颜色的球重叠，但是余下的那个颜色的球总不能重叠。由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。 如何检验物质具有手性？ 手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转
收稿日期：2016-02-29 基金项目：陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）； 陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014） 作者简介：张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生 导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。 DOI ：10.16247/https://www.doczj.com/doc/de17069050.html,ki.23-1171/tq.20160753 Sum 250No.07 化学工程师 Chemical Engineer 2016年第07 期 手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大 物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸； 组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体 特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作 用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有 立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变 其药效或产生毒副作用。 由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对 手性合成手性识别手性拆分 及在医药学中应用 * 张来新*，陈 琦 （宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013） 摘要：简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。 关键词：手性合成；手性识别；手性拆分；应用中图分类号：O658 文献标识码：A Chiral synthesis,chiral recognition,chiral separation and their applications to medeicine * ZHANG Lai-xin ，CHEN Qi （Chemistry &Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China ） Abstract ：This paper introduces synthesis of chiral materials,chiral recognition,chiral separation,and their applications to medicine.Emphases are put on three parts ：（1）chiral synthesis,chiral recognition,chiral separa －tion,and their applications to medicine ；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular com －plexes ；（3）synthesis,molecular recognition,and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end. Key words ：chiral synthesis ；chiral recognition ；chiral separation ；application
手性药物的合成与生物转化 摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。 关键词：手性药物生物转化生物合成 手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。 手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。 生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。 1 酶法拆分外消旋体合成手性药物 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，
反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。 如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。 2 酶法不对称合成手性药物 将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）
- 14 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 什么是手性化合物 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。1848年，法国化学家巴斯德（L.Pasteur ，1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸、右旋酒石酸；发现手性分离方法—镊子。世界上大多数的有机物都是有手性的，即有光学活性。大多数氨基酸是D 型，大多数的单糖是L 型。手性化合物在我们身边无处不在。 2 手性合成的农业应用 农药残留引起的食品安全问题一直是社会关注的热点问题。在中国，目前生产的农药中，40%以上是手性农药，这一比例还在不断上升。手性化合物由一对或多对对映体组成。然而，无论是制备技术还是经济原因，大多数农药都是以消旋体的形式生产的。据报道，目前科学家们已提出了一种新的多残留分析方法，用于黄瓜、番茄、卷心菜、葡萄桑、苹果和梨中22种手性农药的对映体选择性分析。以石墨烯为吸附剂，采用磁性固相萃取技术对农药进行高效提取，采用响应面法进行多变量优化。例如，我们采用反相液相色谱—串联质谱联用技术，在Chiralpak IG 柱上47 min 内实现了对映体的完美手性拆分，拆分大量手性化合物具有显著的改善作用。该方法在选择性、线性、灵敏度、真实感、精密度等方面进行了验证，均满足农药残留分析的要求。该方法成功地应用于监测不同果蔬中农药的发生和对映体组成。有机农药广泛应用于农业中，以控制霉菌、害虫、杂草，从而保证世界各地蔬菜、水果和农作物的高品质和高产。由于农药的大量消耗，农药在农产品中经常被检测到，这可能对人体健康造成潜在的威胁。采用手性液相色谱法在美国马萨诸塞州米尔福市Waters Corp 的AcquityTM UPLC 系统上进行分析，该系统包括一个AcquityTM UPLC 双泵溶剂管理系统、一个AcquityTM UPLC 自动取样器和一个恒温柱室。采用Chiralpak IG 柱对22种农药进行手性分离，柱长250 mm ×4.6 mm ，I.D.5 m ，Daicel ，日本，柱长10 mm ×4 mm ，I.D.5 um ，Daicel ，日本。该手 性固定相的选择是基于其良好的对映体识别和分离能力。 Chiralpak IG 柱可用于正相、反相或极性有机相，但由于移动相组成与质谱仪具有较好的相容性，因此采用反相模式分离农药对映体。对映体拆分的最佳色谱条件在混炼上测定了化学成分。有效地对消旋体进行手性拆分，对于人类生活具有重大的意义。 3 手性合成在医药化学中的应用 医药工业对光学纯有机化合物的需求日益增大。生命体系是一个手性环境，比如20种最基本的天然氨基酸中除结构最简单的甘氨酸之外，其他19种均是含手性中心的单一异构体，由这些手性的单元连接起来组成的蛋白质就必然是手性的环境（见表1）。 表1 1994～1996年世界新药（NCE ）上市情况分析药物199419951996手性药物262329混旋体药物756非手性药物141116合计 47 39 51 从1 850种常用药物看，大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，成为手性药物。由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长，近年来催化不对称全合成具有复杂结构的生物活性天然产物的研究进展飞速。催化不对称合成天然产物，用于开发新型抗感染和抗癌药物的天然产物是生物活性化合物的丰富来源，经常被开发成药物。 此外合成有机化学在天然产物结构的基础上，拓宽了可获得的化学实体的渠道，为药物和天然产物化学架起了桥梁。比如，Caprazamycin B 被发现是一种抗结核抗生素，并被开发为CPZEN-45，对广泛耐药株（XDR-TB ）亮氨酸抑素A 具有活性，在相应基质细胞存在的情况下对肿瘤细胞具有 作者简介：孙阿强（1995— ），男，汉族，安徽阜阳人，本科生；研究方向：有机化学不对称合成。 不对称反应及应用—手性合成前沿研究 孙阿强 （河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007） 摘 要：通过研究近年以来的手性合成—不对称合成及应用发现，手性合成前沿研究的领域不再局限于传统的从自然界 直接分离提取手性药物，而是与生物、药物、计算机等多学科交叉应用，达到手性合成的高效合成和分离应用。不对称合成应用在药物开发、医学等领域是当今手性合成前沿研究的热点。对手性合成—不对称合成研究领域进行探讨，介绍了手性药物的发展历程、研究价值、应用方向，并对手性药物的手性合成未来趋向做出了展望。关键词：不对称反应；手性合成；应用现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry
手性药物及其不对称催化合成的研究进展 【摘要】本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成 手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 【关键词】手性药物;不对称催化反应;合成 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元[1]，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。 1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况[2]： 1. 1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。 1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。 1. 3 对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。 1. 4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。 1. 5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
以铟（Ⅲ）催化阳离子级联来新建筑一个强大的复杂手性多旋回 化学与生化系、哈佛大学、剑桥、马塞诸塞州、02138、美国 辅助信息 摘要：已发现InI3和InBr3对C≡C键中π键的活化，C≡C键对丙烯醇和硅醚到多环产物的转化有着很高的产率和高立体选择性。该方法被运用到具有多重新立体中心的手性融合六元环系统的合成。该方法的功效和作用可以用各种各样的例子来阐明。 从2,3—环氧化鲨烯制固醇类和多环三萜类化合物的酶环化是最强有力、最通用和令人留有深刻影响的已知的生物合成的结构之一。作为羊毛甾醇的第一步生物合成的例证（2）（方案1）。这个引人注目的过程包含一系列高反应的碳正离子聚合的中间体，这种中间体精巧地被一种能引导聚环作用和重排的复合顺序列成一个单一重要产物的酶控制着。固醇类和多环三萜类化合物的生物合成的化学模拟代表一个对合成化学前沿的重大的挑战。尽管生物合成的效率还不能比得上非酶条件下，这可能利用合适的手性环氧化合物的阳离子聚环作用达到短和有效的立体控制合成羊毛甾醇、达玛烯二醇、香树醇、计曼尼醇、羽扇豆醇、芒柄花贴、山芝烯二醇、类甾环 方案1：由（S)-2,3-氧鲨烯合成羊毛甾醇 最具有效的步骤环氧化物起始的聚环作用插入合成的例子需要用低温（—78度或更低）。一个非亲核阳离子稳定化溶剂（CH2Cl2)，甲基二氯化铝（大约3当量）作为路易斯酸催化剂。需强路易斯酸性条件的结果是协调杂原子在环化基物中是有害的。那极大地限制了以环氧化物为始的阳离子烯烃聚环作用过程。我们因为这个理由有动力去寻找其他方法去开创聚环作用，那将对对映选择性合成和功能的耐用性都很用。这种方法让我们去发现了新异酸聚环作用方法如在此描述的。 我们推断可溶性的铟盐（Ⅲ）可能有助于活化环丙醇的乙炔子单元和乙醚，由于它们空的5s和5p轨道，这可能协调C≡C键通过双配位基的络合以πx和πy轨道(C≡C键的连接以z轴为参考），然而也协调丙炔氧。这样一个π的模式交互作用对铟显然有很好的支持在半径更大的5s和5p轨道，这将允许更好的轨道重叠。我们猜想这种效果是对应别的具有高π亲和性的重金属，例如，Hg(Ⅱ)和Tl(Ⅲ)。在In(Ⅲ)的条件下，C≡C中π键正交重叠可能会近一步被加强通过5p轨道和5s轨道的混合，由于轨道间的能量差是小于低原子序数的金属。这个推断的实验测试导致了一个有用的发现，这让我们很高兴。这个发现扩展了铟试剂在新和强大的运用前景。基于In(Ⅲ)的丙烯醇/多烯衍生物的聚环作用的过程是通过手性炔属二烯到五环的烯丙基的叔丁基二甲基氯硅醚的转化，在这步中产率达到76%（大约每环形成90%的收率）（方案2）。环化反应生成结晶手性的五元环4（熔点152—154摄氏度），其中甲硅氧基被附在轴向环A，而且完全立体选择性的吗，4的结构和构象已通过单晶x射线衍射分析得以证明。 InI3和InBr3都可以用于环化催化，InI3是二聚体形成在固体状态下，InI3比InBr3溶解性好，InBr3是聚合的晶体形式。因此，InI3具有很多的优点。环化3—4用20mol% In(Ⅲ)催化剂引导在CH2Cl2中，—20摄氏度反应数小时，而且大约同样的条件用于别的在此报道
手性农药合成研究进展 车超覃兆海* 摘要手性农药是农药化学中一个非常活跃的研究领域 不对称合成的研究进展 手性是一个非常重要的概念以及医药工业需求的 推动在农药研究中 但由于生产技术和使用成本等原因 但随着人们环保意识的增强 除了发展新的高效显然目前 外消旋体的拆分以及高立体选择性 手性农药的合成成为一个颇富挑战性的目标 一类是外消旋体的拆分 本文从这两方面综述了近年来这一领域的研究进展 优先结晶法酶及微生物的动力学拆分等方法 其中被拆分的对映体要略为过量 则该对映体便优先结晶 目前已工业化生产 其二分子外消旋体与一分子二乙胺车 超 25岁硕士生E-mail:ccinfanta@https://www.doczj.com/doc/de17069050.html, *联系人
成盐的溶液中则该对映体发生晶析 二乙胺是普通的化学试剂,价格便宜易得,易实现工业化 它是用一种手性试剂将外消旋混合物中的两个对映体转化为非对映体 例如菊酸可用光学纯的有机碱进行拆分Matsui报道了顺式菊酸的拆分其它适用的拆分剂还有R-(－)和S-(+)-N-甲 基麻黄素[4]奎宁[6]??·??·±?íé?è?á?a3y3??? ?￥à′?μYukio用R-(+)-N-(2-羟基-3-甲氧苄基)-1-苯乙胺对 其进行拆分[8] 将外消旋的氰醇形成半丁酸酯黄碱反应形成非对映异构体盐1976年又补充了 新的过程[10]à?ó?(1R)-trans-菊 酸钾盐处理转变构型得到S-对映体α-氰基苄醇也可用萘乙基异氰酸酯通过化学反应进行拆分[11] ?÷òaí¨1yó?2e·??áD?3é·???ó3òì11ì??üéú ??μ?·?·¨??DD2e·??éó?L-脯氨酸乙酯拆分制备[12] 1è?o2???ê1??·?à?????D???á?P μ?μ??×°·á×μ?ò?????ó3òì11ì?àyè?α-苯 乙胺拆分合成苯腈磷[14] è????àD§?òμ?ía??Dy ì?ó?(