E9
人用药品注册技术要求
国际协调会
ICH三方协调指导原则
ICH指导委员会
1998年2月5日
ICH进程第四阶段推荐采纳
该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
目录
1.引言 (264)
1.1 背景与目的 (264)
1.2 范围与说明 (265)
2. 整个临床试验中需考虑的问题 (267)
2.1 试验内容 (267)
2.2 试验范围 (269)
2.3 避免偏倚的设计技巧 (274)
3.试验设计中需考虑的问题 (249)
3.1 试验类型 (279)
3.2 多中心试验 (281)
3.3 比较的类型 (284)
3.4 成组序贯设计 (287)
3.5 样本量 (287)
3.6 资料的搜集及处理 (289)
4.进行试验所需考虑的问题 (289)
4.1 试验监视和期中分析 (289)
4.2 入选标准与排除标准的更改 (290)
4.3 入组率 (291)
4.4 样本量的调整 (291)
4.5 期中分析与提早终止试验 (291)
4.6 独立数据监视委员会（IDMC）的作用 (293)
5.数据分析 (294)
5.1 预定的分析计划 (294)
5.2 分析集 (295)
5.3 缺失值及离群值 (299)
5.4 数据的变换 (299)
5.5 参数估计、可信区间及假设检验 (300)
5.6 I类错误及可信水准的调整 (301)
5.7 亚组、交互作用及协变量 (301)
5.8 资料的完整性与计算机软件的正确性 (302)
6．安全性与耐受性评价 (303)
6.1 评价的范围 (303)
6.2 变量的选择与资料搜集 (303)
6.3 用于评价的病例集及数据的表达 (304)
6.4 统计学评价 (305)
6.5 综合总结 (306)
7.4 研究报告 (306)
7.1 评价与报告 (306)
7.2临床数据库的总结 (308)
词汇 (310)
临床试验的统计学指导原则
1. 引言
1.1 背景与目的
药品的有效性和安全性需要由临床试验来论证。临床试验需遵循ICH在1996年5月1日通过的“临床试验管理规范(Good Clinicd Practice，GCP)：联合指导原则”（ICH E6）。统计学在临床试验设计与分析中的作用要点在ICH指导中已阐明。由于统计学研究在临床试验中的不断发展，加以临床研究对药物注册及一般保健工作的重要作用，使得有关临床试验统计方面的简洁文件变得十分必要。本指导的目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的原则。
作为起点，本指导运用了CPMP(Committee for Proprietary Medicinal Products，医疗制品专卖委员会)在题为《医药制品申请上市许可的临床试验中的生物统计方法》(Biostatistical methodology in clinical trails in applications for marketing authorizations for medicinal products，1994年12月)中的指导意见，并参照了日本健康与福利部的《临床研究中的统计分析指导》(1992年3月)，及美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)的《新药申请中临床与统计部分的格式与
内容指导》(1988年7月)的有关内容。涉及统计学原理与方法的有关论题也包含在ICH的其他指导中，特别是下列材料之中。
E1A：参与临床安全性评价试验的人群暴露程度
E2A：临床安全性数据管理：快速报告的定义与标准部分
E2B：临床安全性数据管理：传送个体病例安全性报告的数据要素
E2C：临床安全性数据的管理：上市药品的定期安全性更新报告
E3：临床研究报告的结构与内容
E4：药品注册所需的量效关系资料
E5：影响接受国外临床资料的种族因素
E6：临床试验管理规范
E7：特殊人群的研究：老年医学
E8：临床试验的一般考虑
E10：临床试验中对照组的选择
M1：制订规章用的医学术语的标准化
M3：药物人体临床试验中的非临床安全性研究
本指导旨在为申办者所研究药物的整个临床发展阶段的临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导。亦有助于在临床试验晚期阶段负责准备申请书或者评价有效性和安全性证据的科学工作者。
1.2 范围与说明
本指导专门论述统计学原理，不涉及具体的统计步骤或方法。保证原则得到正确实施的具体步骤是申办者的职责。本指导对临床试验中的资料综合亦作了讨论，但不作为重点。有关数据处理及临床试验监察活动的原则及步骤已在ICH指导的其他部分论述，此处不赘。
本指导应当对广泛的各学科的专业人员有用。然而，正如在“临床试验管理规范的ICH E6”中所指出的，所有与临床有关的统计工作的具体责任将由有相当资格的且富有经验的统计学专业人员负责。试验统计学专业人员（见词汇）在与其他临床试验专家合作时，其作用和职责为确保用于药物开发的临床试验中统计学原理的恰当应用。因此，试验统计学专业人员应在这方面受过良好的培训，并具有丰富的经验执行本指导中的原则。
在每一个为上市申请而做的临床试验中，所有有关设计、执行和拟采用的分析方法的主要细节等均应在试验开始前所写的试验方案中阐明。按照试验方案中各步骤执行的依从程度，以及对事先的计划进行主要分析，将有助于提高最终结果和试验结论的可信度。研究计划的制订及修改必须经负责人员的批准，包括试验统计学专业人员。参与研究的试验统计学专业人员要保证研究方案以及修订方案中清楚正确地覆盖所有相关的统计学问题，并使用恰当术语叙述。
本指导所阐述的原则首先主要用于临床试验后期，大多数是疗效的验证性试验。除有效性之外，验证性试验可以用安全性变量作为其主要变量(不良事件、临床实验室变量、心电图数据等)，或以药效、药代动力学变量为主要变量(如验证生物等效性的试验)。其次，有些确定性的结果要从各个研究的资料中综合而得，本指导中有些原则可用于这类情况。最后，尽管在早期的药物试验阶段，在本质上主要是探索性的临床试验，统计学原则也与这类临床试验有关。因此，本文件的内容应尽可能用到临床试验的所有各个阶段。
本指导中所阐述的很多原理涉及到使偏倚(bias)最小和使精度(precision)最高。偏倚一词在本指导中是指，临床试验中任何与设计、执行、结果的分析与解释等有关的因素，导致处理效应的估计值与真值偏离的系统性倾向。重要的是尽可能完全地验明导致偏倚的可能来源，以便事先采取措施限制这些偏倚。偏倚的存在将严重危及从临床试验中得出正确结论的能力。
有些偏倚源于试验的设计，例如，将病情较轻的病人系统地分配到一个组中的分配方案。还有些偏倚来源于临床试验的执行过程和资料的分析，例如，根据对病人结局的了解，规定违背试验方案标准及从分析中剔除病人，这些都可能是对处理效应的正确评价产生偏倚的来源。偏倚常在不知不觉中发生，且难以直接测量，因而评价试验结果和主要结论的稳健性就显得很重要。稳健性(robustness)概念是关于总体结论对于数据、假设和数据分析方法的各种局限性的敏感性。稳健性意味着对
不同假设条件下或者不同的分析方法进行的分析对所得处理效应和试验的主要结论没有实质性的影响。统计学上对处理效应、处理间的比较的不确定性统计度量的说明应包含偏倚对P值、可信区间或统计推断的影响。
由于在试验设计和分析时通常选用频率统计方法，因此在讨论假设检验和/或区间估计时，本指导主要使用频率法。这并不意味其他方法不可取，如理由充分，且所得结论是相当稳健的，则贝叶斯（Bayes）方法及其他方法亦可考虑。
2. 整个临床试验中需考虑的问题
2.1 试验内容
2.1.1 开发计划
新药临床试验的主要目标是寻找药物是否存在既安全又有效的用法与用量，在此范围内，风险利益比是可接受的，同时还要确定可能由该药得到好处的特定对象及使用适应证。
为满足这一总目标需要一个临床试验的流程，每一步均有特定的目标(参见ICH E8)。这需要在临床研究计划中或一系列计划中阐明，这些计划中具有适当的决策点，并且需有灵活性，以便随认识的提高而对其进行修订。每一个上市申请均需清晰地描述其计划的主要内容，以及每次试验的作用。对整个试验所提供的证据的解释和评价包含了对每次试验提供的证据的综
合(见7.2)。若能保证在每次试验中采用一些约定标准，如医学术语的标准化、主要测量的定义与时间表、处理偏离试验方案的方法等，将有助于对各次试验的综合。当多个试验中都论及同样的医学问题时，则统计学上的概括或后期综合分析(meta analysis，见词汇)将提供更丰富的信息。可能的话，应预先在计划中加以考虑，使相应的试验得到明确定义，指明设计的共同特点。可能影响共同计划中的试验的其他主要统计学问题(如果有的话)亦需在计划中陈述。
2.1.2 验证性试验
验证性试验(confirmatory trial)是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照的试验。通常，通过验证性试验，提供有效性及安全性的有力证据。在这类试验中，根据试验的主要目的,提出并事先定义假设，在试验完成后进行检验。在验证性试验中，准确估计研究所取得的效果大小和把这些效果与临床意义联系起来是同样重要的。
验证性试验主要是对所提出的假设提供坚实的依据，因此，坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要；一些不可避免的改变需要给予解释并提供书面材料，并检查由此所产生的影响。对每个这类试验方案的合理性，以及其他主要的统计方面如分析计划的主要特点等均需在试验方案中陈述。每个试验只能提出解决少量的问题。
寻找有力的证据支持所提出的假设，需要用验证性试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。所以，验证性试验必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。另外，重要的是，把结果推论到所研究的病人的总体的基础要明白易懂，并给予解释，这也会影响到所需的中心和/或试验的数目或类型（例如专家或全科医师)。验证性试验的结果必须稳健。在某些情况下，单一的一个验证性试验所提供的依据就足够了。
2.1.3 探索性试验
验证性试验的必要性及其设计几乎总是基于一系列探索性试验的早期临床工作。像所有的临床试验一样，这些探索性研究也应有清晰和明确的目标。但与验证性研究相比，探索性试验的目的并不总是对预先提出的假设进行简单的检验。此外，探索性试验有时需要采用更为灵活可变的方法进行设计，以便根据逐渐积累的结果对试验进行适当的修改。其分析可能仅限于对数据进行探索性分析，可能要作一些假设检验，但假设是根据数据的特点而定的。虽然，这类试验对整个有效性验证有贡献，但不能作为证明有效性的正式依据。
单个试验往往同时具有探索和验证两方面。例如，在大多数验证性试验中，常对资料进行探索性分析，作为解释并支持
它们发现的基础，并为后续研究提出进一步的假设。试验方案中须明确区分探索和验证这两方面的内容。
2.2 试验范围
2.2.1 总体
在药物开发的早期阶段，临床试验研究对象的选择在很大程度上受到一种主观愿望的影响，这种愿望是希望最大可能地观察到期望的临床疗效，因此，研究对象往往是病人总体中很局限的、最容易显示疗效的一小部分。但在验证性试验阶段，试验对象须更具代表性。因此在这些试验中，在保持研究对象的同质性以便精确估计处理效应的条件下，尽可能地放宽纳入和排除标准。由于地理位置、研究时间，以及特定的研究者和医疗单位的医疗实践等因素的影响，没有一个单一的临床试验可望能完全代表将来的使用者。尽管如此，我们应尽可能减少上述因素的影响，并在对试验结果的解释中加以讨论。
2.2.2 主要变量与次要变量
主要变量[又称目标变量(target variable)、主要终点(primary endpoint)]是能够就试验的主要目的提供与临床最有关的且可信的证据的变量。通常主要变量只有一个。因大部分验证性试
验的主要目的是提供与有效性相关的强有力的科学证据，所以主要变量通常是一个有效性变量。安全性与耐受性也可以是主要变量，而且常常是一个重要考虑的内容。有关生活质量和卫生经济的测量值也是进一步可能考虑的主要变量。主要变量的选择应考虑相关研究领域已有的公认的准则和标准。建议使用在早期的研究中或在已发表的文献中报道的已累积有实践经验的可信且有效的变量。所选的主要变量要有充分的证据说明它对根据入选标准和排除标准规定的总体中的病人，能高效且可信地反映临床上相关的且重要的临床疗效。主要变量通常应当是用于样本量估计的变量(见3.5)。
在很多情况下，评价受试病人结局的方法并不是很简单的，需认真考虑确定。例如，将死亡率选作主要变量而无进一步的说明是不合适的；对死亡率的评价可以比较某时点尚存人数的比例，也可以比较在某时域内的生存时间的总的分布。另一个常见的例子是复发事件，疗效变量可以是简单的二分类变量(任何指定时域内的复发)，也可以是第一次复发的时间、复发率(在单位时间内的复发数)等等。在慢性病的疗效研究中，治疗时间中功能状态的评价又给选择主要变量提出了新的要求。这种评价可通过诸如比较开始和结束时机体的功能状态，比较整个试验期内所有观察结果计算得的斜率，比较超过或低于指定界值的病人的比例等方法来进行。由于主要变量将用于统计分析，因此，为避免因事后定义所引起的复杂性，在设计方案时精确定义在统计分析中将使用的主要变量至关重要。另外，对所选
的特定主要变量的临床相关性和有关的测定过程的有效性一般都应在设计方案中加以说明并证明其正确性。
主要变量及其选择理由均应在设计方案中加以说明。在揭盲后重新定义主要变量是不可接受的，因为由此所产生的偏倚很难判断。当根据主要研究目的所确定的临床疗效可由多种方法测定时，只要实际情况可行，在设计方案中，应根据测量方法的临床相关性、重要性、客观性和/或其他相关特性确定一种测定值作为主要变量。次要变量是与主要目的相关的支持性的变量，或与次要目的相关的疗效变量。在设计方案中对次要变量进行预先定义，对这些变量在解释试验结果时的作用及其相对重要性加以说明都是重要的。
次要变量是与主要目的有关的支持性测定，或者是与次要目的有关的疗效的测定。在方案中预先给予定义是很重要的，就像说明试验结果的相对重要性和作用的解释一样。次要变量的数目应当是很少的，并且应当是与试验中要回答的有限的问题有关的。
2.2.3 复合变量
如果从与主要目的有关的多种测定中不能选择一个单一的主要变量，另一种方法是应用预先确定的算法来结合或组合多个测定值，使其组成一个单一的或“复合的变量”。事实上，主要变量有时以多种临床变量相结合的复合变量的形式出现(如在关节病、精神障碍及其他疾病中的评分尺度)。该法虽涉及到
多重性问题，但不需对I类错误进行调整。将多种测定相结合的方法应在设计方案中加以指定，且应以相当于相关临床疗效的大小对联合变量的尺度进行说明。当复合变量被用作主要变量时，组成这个复合变量的每一个变量，当有临床意义并有效时，有时也进行单独分析；当量表评分被用作主要变量时，对含义的有效性(见词汇)，评定者内和评定者间的可靠性(见词汇)及查出疾病严重程度的变化的灵敏性等因素加以说明是重要的。
2.2.4 全局评价变量
在有些情况下，用全局评价变量(见词汇)来评价某个治疗的总体安全性、有效性和实用性。这种变量是客观变量与调查者对试验对象的状态或状态的改变程度总的印象的有机结合，它常常是一个有序的等级。总体有效性的全局评价方法已经在一些治疗研究领域建立，如神经科和精神科。全局评价变量一般都有一个主观成分。使用全局评价变量作为主要或次要变量，需要在试验方案中对尺度的以下方面进行详细说明：
(1)全局变量与试验主要目的的相关性；
(2)尺度的有效性和可靠性的基础；
(3)如何根据单一试验对象所搜集的试验数据，将其按全局
评价变量归为尺度的一类；
(4)如何将有缺失数据的试验对象归为尺度的一类，或用其
他方法评价。
如果研究者在用全局评价变量进行疗效评价时，对客观变量加以考虑，则这些客观变量应作为附加主要变量，或至少是重要的次要变量加以考虑。
全局有用性是综合了效应与危险因素后得出的，它也反映治疗医生的决策过程，医生在决定用药时必须权衡使用这些药物利弊。使用全局有效性评价方法的一个问题是，对具有不同有益作用和有害作用的两种药物合判为相同的疗效。例如，在判断一种治疗的全局有用性为等同或优于另一种治疗时掩盖了其无效或疗效很差而同时不良反应较少的事实。因而，不主张用全局有用性作为主要变量。如果全局有效性被用作主要变量，则对特定的有效性和安全性单独作为附加主要变量进行考虑是重要的。
2.2.5 多个主要变量
有时，会希望使用多个主要变量，每一个(或其中一部分)都足以包括治疗的有效范围。应当清楚地说明计划使用这种方法的证据。例如，应当明确是否影响任何一个变量，最少有几个变量，或全部变量，这被认为是达到试验目的所必须的。关于已定义的主要变量的主要假设或者感兴趣的假设与参数(如均数、百分数、分布)应详细说明，并对统计推论方法加以说明。由于多重性问题的可能，I类错误的效用应加以解释(见5.6)，也应该在设计方案中给出控制I类错误的方法。在评价对I类
错误的影响时，所提出的主要变量之间的相关程度也应加以考虑。如果试验的目的是显示所有指定的主要变量的效果，那就没有必要调整I类错误，但是，必须认真考虑对II类错误和所需样本大小的影响。
2.2.6 间接变量
如果不能通过观测实际临床效果来直接评价试验对象的临床效应，可以考虑间接变量(间接变量，见词汇)。被普遍接受的间接变量用于一些适应证，这时，间接变量被认为是临床疗效可靠的预测变量。在选用间接变量时，主要考虑两点。第一，它可以不是所感兴趣的临床结果的真正预测因子。例如，它可能是测定了与一个特定的药理学机制有关的处理效应，但不能提供处理作用范围与最终效应的全部信息，无论是阳性还是阴性。已有很多例子，原先认为处理对选用的间接变量有高度正效应，但最终结果却被证实试验对象的临床结果是有害的；与此相反，也有一些例子，处理有临床效应，但对选用的间接变量却没有可测量到的影响。第二，选用的间接变量并不能产生可直接与不良反应相权衡的定量的临床效果度量。尽管，如何证实间接变量有效的统计标准已经提出，但如何运用这些标准的经验还相当有限。事实上间接变量证据的强度取决于：(i)相互关系的生物学可能性；(ii)间接变量对临床结局预后判断价值的流行病学研究证据；(iii)从临床试验中获得的有关处理对间接变量影响程度与处理对临床结局影响程度相一致的证据。一个
产品的临床和间接变量之间的关系并不一定能适用于治疗同一种疾病的具有不同作用方式的另一个产品。
2.2.7 分类变量
二分类或其他连续的或顺序的变量的分类有时也是必要的。“成功”和“有反应”的尺度就是这种二分类变量的常见例子，它要求，例如，对一个连续变量以最低改善(相当于基线)百分率或等级变量等于或超过等级尺度中某一阈值(如“好”)，作为精确定义。舒张期血压下降到低于90mmHg就是一个常见的二分类。对有明显临床相关性的变量进行分类最有用，由于已知试验结果很容易对分类标准的选择产生偏倚，所以在设计方案中应对分类标准事先作出定义和明确的说明。分类通常意味着要丧失部分信息，由此导致分析的把握度降低，这应当在样本大小估算中说明。
2.3 避免偏倚的设计技巧
在临床试验中，避免偏倚的两个重要设计技巧是盲法和随机化，这些应是上市申请中所包含的临床对照试验的一般特点。大多数这样的试验采用双盲法，在这些双盲法试验中，根据适宜的随机化计划，事先将药物进行包装，在提供给试验中心的药物上标明试验对象号码和服用期，从而使参与试验的每一个
人都不知道哪一个对象服用哪一种药物，甚至不知道编码字母。这种方法大部分将在2.3.1和2.3.2中的大部分进行讨论，此外的情况在节尾讨论。
在设计方案中，应对旨在尽可能缩小试验进行过程中任何可损害统计分析满意程度的可预见的不正确情况的特定处理过程进行说明。这些不正确情况包括违反试验方案的各种情况、失访和缺失值。方案中应考虑到减少这些问题的频度和在数据分析中出现这些问题时如何处理的方法。
2.3.1盲法
盲法(blinding)是为了控制在临床试验的过程中，以及对结果的解释时产生有意或无意的偏倚(bias)。这些偏倚来自由于对治疗的了解而对病例的搜集和安排、对病人的照顾、病人对治疗的态度、对终点(end point)的评价、对失访的处理、在分析中数据的剔除等的影响。其根本目的是，在有可能产生偏倚的时候防止知道采用的是何种处理。
双盲试验(double blind tdal)是，所有病人及所有参与治疗或临床评定的申办者及研究人员均不知道谁接受的是何种处理，包括挑选合格病人者、评价结局者或按照设计方案评价依从性者。这种盲法要持续整个试验实施过程，只有当数据整理到其质量能接受的水平时，方可对适当的人员揭盲。如确需要有不参与治疗和临床评价的人知道处理编码(treatment codex)（如生
物分析学家，参与严重不良事件报告的审视员等)，项目申办人必须制定适当的标准操作规程，以防处理编码不适当地扩散。在单盲试验中，研究者和/或其成员知道采用的是何种处理，但病人不知道，或者正相反。在开放性试验中，所有的人均知道采用的是何种处理。双盲是最优方法。需要试验中所采用的处理方法在用药前或用药时无法从外观、味道等方面识别出来，且在整个试验均保持盲法。
要做到双盲，会遇到很多困难：两种处理方法可能完全不同，如手术治疗和药物治疗；两种药物是两种不同的剂型，虽然用胶囊技术可使用两者无法分辨，但改变剂型可能会改变药代动力学或药效学的特性，因此，需要建立剂型的生物等效性；两种药物每天的用法不同，在这些情况下，要实现双盲法，就要采用“双模拟”(见词汇)技术。这一技术有时会使用药计划十分不寻常，以至于对病人的积极性和依从性产生负面影响。伦理上的困难也会干扰其应用，例如，必须进行无用的手术操作。无论如何，应当努力克服这些困难。
由于所采用的处理出现了效果，可能使双盲遭到部分损害。在这种情况下，不让研究者和有关申办人员知道某些检验结果(如某些临床实验室检验结果)，可以使盲法可以得到改善。在非盲法试验中，唯一的或特别的治疗效果可能无法不让病人知道，则可考虑采用类似的方法(见下文)，以使偏倚达到最小。
如果双盲不可行，则应考虑用单盲。在有些情况下，只有开放性试验才可行或符合伦理。单盲和非盲使试验更具灵活性，
但特别重要的是，研究者知道下一个病人接受哪种处理，不应影响对下一个进入研究的病人的纳入；纳入病人最好在知道随机化的处理之前。对这些试验，应考虑用中心化的随机化方法，如用电话通知指定随机化的治疗方法。在这两种情况下，进行临床评判的医务人员应不参与治疗，而且在评判过程中始终处于盲态。在单盲或非盲试验中，应尽最大努力使偏倚来源达到最小，主要变量应尽可能地客观。采用不同程度盲法的理由，以及通过其他方法使偏倚到达最小的步骤，均应在试验方案中说明。例如，申办人应当有适当的标准操作步骤以保证在数据进行分析前的数据库清理过程中，适当地限制对处理编码的接触。
只有在病人的治疗医生认为，为了病人的医疗必须了解病人所接受的处理时，才能对此病人揭盲。任何有意或无意地破盲，不管是什么理由，须在试验结束时报告并给予解释。揭盲的过程及时间亦需在报告中说明。
在这个文件中，数据的盲态核查（见词汇）是指，从试验全部结束（最后一个病人的最后一次观察）到破盲这段时间的数据核查。
2.3.2随机化
随机化(randomization)为临床试验中的病例接受何种处理引入了一个仔细安排的机遇的要素。在后续的试验资料分析中，它提供了定量评价处理效应的坚实的统计基础，使各处理组的
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
临床试验中的统计学若干问题 ——《小胖说统计》系列日志节选（一）
前言 “统计学基本上是寄生的。靠研究其他领域内的工作而生存。这不是对统计学的轻视，这是因为对很多寄主来说，如果没有寄生虫就会死。对有的动物来说，如果没有寄生虫就不能消化它们的食物。因此，人类奋斗的很多领域，如果没有统计学，虽然不会死亡，但一定会变得很弱” －L.J.Savage “统计思维总有一天会像读与写一样成为一个有效率公民的必备能力。” －H.G.Wells 统计学研究的是来自各领域的数据，由解决其他领域内的问题而存在并发展。这一点对临床试验生物统计学也不例外，临床试验的大力发展催生并发展了统计在制药行业的应用。对于每个从事临床试验工作的人来说，我们并不都需要你通晓每种统计方法的由来，我们需要的是你用一种统计的思维方式来看待和判断临床试验中的问题。 基于此小胖结合自己在临床试验生物统计方面微不足道的经历，于2008年6月推出了自己的日志系列《小胖说统计》，初衷在于在不侧重复杂的统计理论和计算的基础上，通过一些浅显易懂的语言，简单介绍一下临床试验中一些生物统计的基本知识，并希望能成为和广大临床试验同行进行交流的平台。 承蒙广大网友的抬爱，《小胖说统计》推出后受到了大家的认可，至今已发表约180篇博文。为了方便大家的阅读，应广大网友的要求，特对《小胖说统计》中的主要内容加以节选，所有内容均属个人观点，仅供参考，欢迎大家批评指正。 《小胖说统计》系列日志将会继续进行持续更新，详细内容可参见以下链接： https://www.doczj.com/doc/e06386997.html,/2113 https://www.doczj.com/doc/e06386997.html,/ucenterhome/5612 在此对长期关注和支持《小胖说统计》系列日志的公卫论坛和药物临床试验论坛的广大坛友表示感谢。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析 ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。 首先，我们先看一下ICH E9的内容概况： 1．引言 2．整个临床试验的基本考虑 3．试验设计中的基本考虑 4．试验进行中的基本考虑 5．数据分析 6．安全性与耐受性评价 7．研究报告 临床研发计划中的统计思维 众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。 那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？ 通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。 在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。 尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。 在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。他们需要明确知道药物研发的风险收益。 Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验） 对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。 什么是验证性试验呢？简单地讲，验证性试验就是检验假设（hypothesis-testing）的试验，是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照组的试验。可以提供疗效和安全性方面的确定的证据。我们进行的验证性试验包括所有的III期试验、大多数IV期试验以及一些晚期的II期试验。当然对于验证性试验，我们接触最多的便是III期注册试验。其中验证性试验最核心的部分就是假设（Hypothesis），而对于它必须做到： 1．假设必须直接根据试验的主要目的确定 2．假设必须在试验前事先确定 3．假设必须在试验完成后进行检验 与之对应的探索性试验，对数据作一些探索分析，可能会做一些假设检验，但这些假设不需要是事先确定的，而是根据数据的特点而定的，因此不能作为证实疗效的正式依据。虽然说
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试 行）的通知 国食药监注[2011]483号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局： 为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。 附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明 国家食品药品监督管理局 二O一一年十二月二日 药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则
第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护
小胖说统计之一：认识α,β 要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两 种药没啥区别，这就是β。那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？ 最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希 望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。 最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优 于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就 是降低β了。换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。。。一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。 当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着 同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。。。 今天就到这里吧，休息，休息。。。
附件 新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 为帮助新药注册申请人（药品企业、科研机构和科研人员）申请I期临床试验，提高新药研发与审评效率，保护受试者安全与权益，保证临床试验质量，特发布本技术指南。 本指南阐述了新药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）提供的信息。 本指南的目的是：明确新药I期临床试验的技术要求，提高I 期临床试验申报资料的质量；通过规范I期临床试验资料的数据要求，缩短新药研发周期，加快新药上市进程。 本指南适用于创新药和改良型新药，包括化学药品和治疗用生物制品（细胞和基因治疗产品除外）。 二、咨询与沟通交流 如果申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过药审中心网站查询相关指导原则，也可以按照相关规范通过药审中心网站“申请人之窗”就相关问题进行咨询。 递交新药临床试验申请前，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》所规定的方法与工作程序，申请与药审中心召开临床试验申请前会议。 申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量，加快后续研究与审评的进程。 三、I期临床试验申请的技术要求
（一）资料格式及内容 I期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以CD的形式送交。格式和内容可参照研究人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）通用技术文件（CTD）的要求整理提交。 （二）介绍性说明和总体研究计划 介绍性说明应包括新药的名称、所有的活性成分、药理作用类别、结构式（如果已知）、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。如果有所研究药物用于临床的经验，应提供简短概述，包括在其他国家的研究和上市的经验；若没有，标题下写“无”。 总体研究计划应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案（剂量、给药间隔、给药持续时间等）、药物安全性评价方法、风险控制计划等，根据已有信息预期的任何安全性（重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等）的风险论证。 （三）研究者手册 研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。 当有新的重要信息时，申请人应及时更新研究者手册，使其包括对研究药物的所有重要研究信息的总结。更新的研究者手册应及时报送药审中心。研究者手册的格式和内容可参照ICH E6有关章节撰写。 研究者手册应包括如下内容： 1.封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更新日期
疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 二、基本原则 三、概述 （一）临床试验分期 （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、方法学考虑 （一）受试人群 （二）结果判定 （三）诊断方法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （一）概述 （二）Ⅲ期试验设计要求 （三）效力 （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （一）概述 （二）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 八、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 十、Ⅳ期临床试验
十一、研究设计 （一）平行组设计 （二）多中心试验 （三）优效性、非劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 十二、桥接试验 附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验方案基本要求 疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。 本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病
《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》和《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（征求意见稿）起草说明 为加强药物I期临床试验的管理，提高临床试验生物样本分析实验室的分析质量，有效地保障受试者的权益与安全，确保所产生的数据和结果的可靠性、完整性和科学性，根据《药物临床试验质量管理规范》，国家局组织起草了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（以下简称《指导原则》）、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（以下简称《实验室管理规定》）。现将有关情况说明如下： 一、背景与必要性 随着国家倡导自主创新国策的实施，各级政府加大对生物医药技术的支持力度。特别是“十一五”重大新药创制专项的实施，新药临床试验逐年增多。临床试验是新药上市前的最后一个环节，也是新药研发的关键环节，我国创新药物的研发要想走向世界，药物临床试验必须与国际接轨。我国GCP实施以来，药物临床试验的总体能力和监管水平有了很大提升，但由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，对Ⅰ期临床试验的管理与国际规范相比还有一定差距，亟待提高。 1、I期临床试验多以健康人群为受试对象，风险较高，提高I 期临床试验能力，加强其管理，对保证受试者安全与权益有着至关重要的作用。I期临床试验,包括首次人体试验、临床药物动力学(PK)、药效学(PD)、生物等效(BE)试验，多以健康人群作为受试对象，
在机构运行和试验实施上有其显著特点，也有着特殊的要求，在组织管理上也与其它各期临床研究有所差异。因此，为保证Ⅰ期临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的安全与权益，亟需规范Ⅰ期临床试验过程管理，提高临床试验能力和水平。 2、随着国家鼓励自主创新政策的实施和跨国公司新药研发向我国的转移，我国创新药物的申报量逐年增加，对我国Ⅰ期临床试验的总体能力和监管体系带来挑战。据统计，2008年我国批准的新药临床、国际多中心临床试验分别是581个、40个， 2009年分别增长到1105个、132个。临床试验的逐年增多，尤其是新药临床试验的增长，对我国Ⅰ期临床试验的总体能力和监管体系提出挑战。对此，我国有必要出台相应的技术指导原则和管理规定，规范研究行为，提升我国Ⅰ期临床试验的能力，使受试者风险降到最小。 3、为使我国药物临床试验与国际相接轨，建立健全我国Ⅰ期临床试验法律法规体系是十分必要的。由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，发达国家纷纷出台了Ⅰ期临床试验指导原则和生物样本分析实验室的相关规定，作为Ⅰ期临床试验机构运行管理的标准和指导。如英国制药行业协会（ABPI）于1988年即颁布了《Ⅰ期临床试验指南》，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了《关于对临床试验样本进行分析或评价的实验室遵循法规的指南》，提出了对分析测试实验室建立、管理和工作的指导原则；欧洲药品管理局（EMEA）于2007年颁布了《新药首次运用于人体试验
附件 3 仿制药质量和疗效一致性评价 临床试验数据核查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。 式审查。一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。 2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。 3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核
查报告》进行审核。 4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。 （二）进口仿制药品 1.国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。 2. 对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30 （三）确保数据的真实性、可靠性和临床试验开展的合规性 1.真实性 开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。 2.可靠性 应确保申报资料与原始数据一致。应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，
临床试验中常用统计分析方法 ---统计分析的质量是与临床试验的设计、实施和数据管理密切相关的。就统计分析本身而言，其指导思想是使偏差最小和避免I类错误的增大。 定性资料的统计分析方法 统计学试验设计：包括确定样本量的大小、试验设计方法（盲法/开放）（具体见有关章节） 1. 定性资料的概念： ---统计资料中按品质和属性分组计数所得的资料，由定性变量和频数两部分组成。定性变量可分为名义变量(如治疗方法分甲、乙、丙等)和有序变量(如疗效结果分治愈、显效、有效、无效)。 ---新药临床研究中，定性资料常用的统计检验方法有卡方检验、校正的卡方检验、Fisher精确检验及Ridit检验、秩和检验。 2. 定性资料的统计描述计算率、比等指标，如试验组和对照组的有效率，并可用各种统计图来表示。 3. x2检验 ---治疗前年龄、性别、病程、病情等一般情况组间均衡性比较，治疗后计数资料的改善情况比较均为双向无序R×C 表资料，用x2检验。当表中理论频数小于5的格子数超过
全部格子数的1／5时，应用Fisher精确检验。 ---如果为2×2表资料，当总样本含量n≥40，且理论频数T均大于5时，用x2检验；当总样本含量n≥40，单有理论频数满足1≤T＜5时，用校正的x2检验；当总样本含量n ＜40或有理论频数＜l时，用Fisher精确检验。 ---目前，各种计算机统计软件的应用(如SAS)使统计学分析中复杂得运算过程简单化，有条件将双向无序R×C表资料均进行Fisher精确检验。 4. 秩和检验 ---进行组间疗效比较或对量化的症状、体征的改善进行组间比较以及考察疗效与年龄、性别等相关性分析时，这些资料属于单向有序R×C表资料，应采用与"有序性"有联系的秩和检验或Ridit检验。 ---秩和检验的优势在于它不仅可判断各组间是否有显著性差异，而且可说明对比各组的效果优劣和强弱是x2检验无法做到的。 ---对于单向有序R×C表资料，Ridit检验和秩和检验的意义完全相同，根据试验者的习惯及熟练程度选一种即可。 5. 定性资料统计分析注意事项 (1) 不可用x2检验分析一切列联表资料，要根据列联表中定性变量的性质决定统计分析方法。 (2) x2检验中资料要满足公式的要求，不可盲目套用。