他汀类药物的生物技术合成以及应用
摘要：
他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物;还可以减少中风或其他疾病的风险。近几年来报道，他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗用途。天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。辛伐他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。洛伐他汀主要是由Aspergillus terrus（土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由penicillium citrinum菌株合成。洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这种新的生产方式具有一定的优势。洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛伐他汀在新的生产方式方面得以发展。这种洛伐他汀衍生物可以通过monacolin J（无侧链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶LovD进行的。利用基因lovF 的组合生物合成，可以通过一种不同的方法设计土曲霉，从而使聚酮合成酶在体内合成2,2- dimethylbutyrate（simvastatin的侧链）。这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛伐他汀而非洛伐他汀。
关键字：他汀类药物生物合成和遗传学生物技术生产
简介：
据世界卫生组织的报道，心血管疾病是威胁健康的主导因素。2005年，约有1750万人死于这些疾病，死亡率占全球约30％。这种疾病是由于血浆中的胆固醇含量提高而致，因而胆固醇血症成为了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（Kannel等人，1961年）的主要危险因素。一般来说，人体中的胆固醇只有三分之一是从饮食取得的，而其三分之二是由肝脏合成，还有一小部分是由其他器官合成的（Furberg 1999年;Alberts等人1980年）。出于这个原因，抑制胆固醇的生物合成来控制其含量成为一个重要策略，以降低胆固醇在血液中浓度，如manzoni和Rollini（2002）关于他汀类的一篇报道中如是说。
他汀类药物可以选择性抑制胆固醇的合成的限速酶，即HMG-CoA还原酶。因此，这些化合物便可以降低胆固醇含量，尤其是降低低密度脂蛋白（LDL）或低密度胆固醇（“坏胆固醇”）含量，而稍微增加高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”）的含量，因此，防止动脉内斑块的集结。此外，他汀类药物已经运用于预防性药物前列心血管疾病，因为大量的临床试验数据显示，他汀类可以降低风险冠状动脉疾病的发病率和死亡率。
这就解释了的他汀类药物在医疗和商业领域取得巨大成功的原因。2006年，两种他汀类药物出现于Forbes杂志的的名单之首，并入美国的20个最畅销药物之中，同为8.4美元和44亿美元的年销售额，预计他汀类药物使用量在增加。然而，由于有关他汀类药物的专利即将关闭，再加上多种生产过程的盛行，他汀类药物与仿制药的竞争也将更加的棘手。
过去几年里，天然他汀类药物（洛伐他汀和康帕丁）的生物化学和遗传方面在科学领域取得了重要进展。这些研究的生物技术开发创新也使衍生物的生产取得了显著进步。
一组不同的研究已经表明，他汀类治疗已经超越了降低高密度胆固醇水平的生物效应。一些新的研究已经发现了他汀类药物许多新的生物（药）活性，如在癌症、阿尔茨海默氏症和与年龄有关的骨质流失等疾病的潜在应用。
他汀类药物的历史发展
他汀类药物可分为天然他汀类和半合成衍生物，以及合成他汀类药物。所有的天然他汀类药物都是hexahydronaphtalne内酯。第一种他汀类药物是由科学家Sankyo Co. Ltd 在日本分离出来的，他在老鼠肝提取物通过真菌培养发现了可以抑制HMG-CoA还原酶的化合物，这种物质由Penicillium citrinum所生产的，即原名为ML236B或美伐他汀，以后叫做康帕丁（Endo et 等1976年）。一旦弄明白了这种新化合物的潜力，默克公司的科学家便可以通过真菌进行选育。他们分离出了土曲霉，能够产生一种非常有效的他汀类药物：洛伐他汀（Alberts等人，1980年）。Endo et 等人（1979）从红曲霉中同样分离出同一种化合物，尽管这个物种不能经过工业生产而得到代谢产物。除了额外的一个甲基，洛伐他汀与康帕丁的化学结构是相同的。
临床试验证明洛伐他汀可以显著降低低密度脂蛋白，而且副作用很小。1987年，食品和药物管理局批准洛伐他汀以Mevacor的名称上市。Sankyo研制出了普伐他汀，是一种更有效的康帕丁衍生物。这个公司与Bristol - Myers Squibb公司联手注册分发普伐他汀和销售（如Pravachol销售）。
Merck研制的洛伐他汀第二代半合成衍生物，目前仍占领着他汀类药物的第二大市场。这种衍生物就是辛伐他汀，虽然它是由洛伐他汀人工合成的，但它也可以利用生物技术进行生产。
Merck赞助了纳维亚辛伐他汀生存研究，对2221个被确诊为中度高胆固醇血症（200-300毫克/分升）的病人运用了辛伐他汀。结果显示，使用辛伐他汀的患者不仅降低了胆固醇（25％）含量和低密度脂蛋白含量（35％），更重要的是，还减少42％他们
的死亡率。
这些成功的的业绩吸引了其他药品公司进入他汀类药物市场。他们花费一部分努力用于制造合成他汀类药物，紧随众所周知的商业名称为立普妥的阿托伐他汀之后，氟伐他汀（Sando Ag，Lescol）成为第一个完全合成的他汀类药物.这种产品很快成为了畅销药物。
各种合成他汀类药物的结构是不同的，而且与天然他汀类药物的结构完全不同。只有戊二酰辅酶A的类成分，它负责抑制HMG-CoA还原酶，是常见的天然和合成他汀类药物。(Manzoni 和Rollini 2002)。正如前面提到的阿伐他汀（立普妥），是最重要的合成他汀类药物，其次是氟伐他汀（Lescol），瑞舒伐他汀（Crestor），拥有较小的市场份额。还有匹伐他汀也出现在目前商业化一些东方国家。
洛伐他汀生物合成
对红曲霉早期的研究表明，莫纳克汀L和J是洛伐他汀的生物合成途径中间体（Endo等人，1985）。结果表明，莫纳克汀L是由九个醋酸分子首先合成的，然后，反过来，经羟基转换为莫纳J克汀因子。羟基化反应中，18O2通过一个单加氧酶系统被纳入莫纳J，这个系统存在于红曲霉中自由提取的细胞色素P -450中（Komagata等人，1989）。随后的实验展示了莫纳克汀J转化为洛伐他汀的过程（Kimura等人，1990）。在土曲霉的研究中，经过使用标记前体表明，洛伐他汀的生物合成途径也开始醋酸，醋酸分子相互之间头尾相连连接成二聚链。甲基常常是在侧链或蛋氨酸的C6上，并插入到结构中，然后关闭环（Shiao和Don 1987年）。然后，主练呈环化状态，有些他汀类的主链还会通过侧链C8主链环化。随之，经有氧氧化主链上的氧原子插入（Alberts等人1980，Greenspan和Yudrovitz 1985年，Moore等，1985年）。对P.citrinum 和M.ruber 进行的研究途径是相似的（Endo 1985; Chakravarti和Sahail 2004年）。
因此，已经证明，洛伐他汀是由聚醋酸通过派生途径而来的（Moore等人，1985）。由Peeves、McAda和骨髓增生异常综合征Panlabs公司的学者首创基因研究确定，I型聚酮合酶（PKS）基因对于土曲霉合成洛伐他汀是必不可少的（亨德里克森等，1999年）。它的产品也就是现在的洛伐他汀nonaketide合酶（LNKS）已被证明（马，唐2007）要包括七个活性中心（活性中心序列：KS ketosynthase;MAT =丙二酰辅酶A：非加太酰基转移酶; DH=脱水;MT=甲基转移酶;KR= ketoreductase;ACP=酰基载体蛋白; CON=缩合域）。在LNKS（lovB）基因的表征为理解二氢莫钠L和洛伐他汀的碳链的组装设置提供了一个平台。此外，由于次生代谢的基因都存在于微生物体内，该基因还为克隆和定性其他参与洛伐他汀合成的基因提供了一个方便的通道。Kennedy等人在1999年将此
基因用作探针从基因组文库里面分离出两个粘粒，这两个粘粒包含完整的洛伐他汀基因产业集群。他们发现18个超过64 kb的基因的存在。这些基因中有两个（lovB和lovF）编码PKS。如前所述，基因lovB编码LNKS，而lovF编码diketide合酶（DKS）。在LNKS和DKS甲基域的存在表示，在这两种物质中甲基组可能是在聚合的过程中由S -腺苷甲硫氨酸添加上去的。此外，该基因的功能可能在很大程度上通过序列的比较而得到预测的。对其功能更多的了解，是通过功能诱变策略的缺失，通过中断群集中的单个基因。现在很清楚，洛伐他汀合成簇包含两个I型聚（lovB和lovF）合成酶基因。此外，lovE编码一个拥有典型的双核锌指结构的转录因子调控蛋白质。lovE中断突变体不能产生洛伐他汀或中间体，而过多的中断突变造成产生更多的代谢产物。据推测，lovE 在转录水平上调节洛伐他汀的生产。然而，哈钦森等人于2000年发现有第二个具有相似的结构基因lovH。由于Keller和霍恩在1997年发现，大多数次生代谢产物集群包含一个专门的调节基因，所以洛伐他汀生物的合成过程是如何应用这两个调控基因的，这并不明显。另一方面，lovA和ORF 17编码细胞色素450单加氧酶。
主要nonaketide -派生骨架合成需要LNKS（lovB），还需要至少一种其他蛋白（烯酰还原酶lovC）与LNKS相互作用，并负责处理所需要的正确成长链，在没有lovC的情况下，LNKS就会形成共轭吡喃酮类化合物。
LNKS是包含七个活性部位的聚酶物质，并以某种类似于动物脂肪酸合成酶方式和I型PKS的细菌的功能。此外，LovB正在减少迭代酶，使得病因不同于模块化、细菌型酶。LovB的最小领域是反复使用丙二酰辅酶A合成nonaketide萘烷核心。不同程度的polyketide剪裁后进行修改,每个缩合一步LovB由组合不同催化领域(包括上述所提到的分离enoylreductase,LovC)提供了关键中间体dihydromonacolin L。LovB也包含了一个C-terminus领域内同序列的一个nonribosomal-peptide合成酶相似的领域。在其领域中，不了解dihydromonacolin生物的功能。最近,催化酶作为一个个体的领域已被用来分析生化和结构特点以及其他特点。马和唐(2007)检查了最小的洛伐他汀nonaketide合成酶didomain与蛋白质。他们调查表明,大多数检查的领域都能表示为独立的蛋白质,除了KS 领域。LovB垫的显示板上对malonyl-CoA acetyl-CoA有强的选择性。这种LovB垫相比于哺乳动物的FAS垫领域显示明显的不同特性,特别是在acetyl-CoA基体的特殊性上。有趣的是我注意到, KS和FAS领域的广泛专一性是针对外源ACP领域，也提供机会,
让新颖的polyketide实体进行组合生物合成。
莫纳J要求用细胞色素P450氧酶进行转化，可能由lovaA和ORF 16基因编码。五碳侧单元侧链通过乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A缩合合成了其他聚合酶的lovF产品（也
称为作为LDKS）。由该LDKS组成了七域线性排列，依次是：KS，MAT，DH，MT，ER（enoylreductase），KR，ACP。diketide经过剪裁甲基化与还原由单个LovF催化结构域生产的α-S-methylbutyryl tyioester共价连接到phosphopantetheine臂酰基载体LovF蛋白域(Kennedy et al. 1999年）。编码基因lovD 2-mehtylbutyryl/monacolin ? tra nsesterase
催化的最后一步是连接在一起的二聚洛伐他汀，即transacylates组件，酰基从LovF到莫纳C8的羟基用来生产洛伐他汀（图2）。尤其是这种高度降低PKSs类型独特的特征之一是缺乏一个内置卸载域以便于完成发行产品。这是形成鲜明对比的细菌I型或非还原PKSs真菌，其中一个专门的thioesterasedomain是在megasynthase末端追加，催化聚酮所释的放。如前所述，从LovF diketide侧链转移到莫纳J的羟基是由一个分离酰基转移酶催化LovD而生成（Kennedy et al.1999年）。使用策略重组催化领域的个别酶。（2009a的）表明，proteinprotein LovF和LovD之间的相互作用在促进作用底物从LovF 到LovD的diketide快速卸载发挥关键作用，以确保洛伐他汀的有效合成。也只有完全量身定制，RSmethylbutyryl - 机场核心计划才能由LovD访问（即无中间体的酰基转移）。一个可能的机制，可以将这一现象解释为，甲基转移，脱水和烯酰削减步骤从acetoacetyl-ACP到KS活性部位可能发生的非常迅速。另一个可能性是，acetoacetyl-ACP 可能无法访问的LovD在裁剪步骤。
从应用的观点来看，可以看出，这些知识对于品种遗传改良是非常重要的。例如，来源于洛伐他汀相关基因的启动子序列可用于基础选择配置报道，以迅速确定改进洛伐他汀生产株，Askenazi等。（2003年）构建的菌株含有lovF启动基因融合的竹叶（phleomycin电阻）。这个转化子是经过诱变和电镀转化在phleomycin琼脂培养基上形成的。由此产生抗性种群表现出洛伐他汀的产量显着增加，可见这是一个复杂的有效合理的选拔制度。在其他一方面，有趣的是可以操纵lovB 生成新的化合物。然而，操纵生产的lovF不同侧链的化合物是更容易设想的，删除这个基因的活动也许会加进一步模块，可能允许在预测生物技术中生产各种洛伐他汀类似物，用化学过程策略来代替而合成有价值的衍生品，像辛伐他汀(见相应的部分)。
生物合成康帕丁
在P. citrinum and M. ruber中提出对洛伐他汀和康帕丁碳结合的研究，预测出了新的方法途径（1985年远藤等。查克拉瓦提和Sahai1（2004年）。后来，安倍等。（2002）康怕汀的克隆及其特征从桔青霉康帕丁中使用基因簇中得到类似的策略。九个基因，mlcA到mlcH和mlcR （调节器）在38 kb的区域集群，当康帕丁工作时分别转录。这些预测的氨基酸是由这九个基因所编码的，与洛伐他汀生物合成的编码基因相似。
之后，在mlcA和mlcB和其他一些基因簇的启动子中，特殊途径的转录活化剂MlcR化合物序列被确认及定位。值得特别注意的是，如果（compactin？）也是如此，引进多余拷贝的调节基因mlcR提高了代谢产物的产量。
洛伐他汀和康帕汀的生产
洛伐他汀（mevinolin或者monacolinK）是在马德里的CIBE实验室中从一种分离自土壤菌株中获得的并被分类于土曲霉一类；另外它也可以从M.ruber中获取(命名为monacolinK)。数年之后，洛伐他汀也可以从17种不同种属的monascus中提取（特别是包括M.ruber在内的一下菌种）。值得注意的是，种属monascus中，特别是anka和M purpureus这两个菌种,传统上在亚洲国家应用为“红曲”为，也应用于发酵食品(红麴大米)和饮料产品，同时还有红色染料。然而,商业生产洛伐他汀是建立在terreus分批发酵的基础上而且大多数的文献资料是关于这个菌种的。A.terreus次发酵通常在约为28°C，pH5.8-6.3，溶氧水平控制在≥40%的空气饱和度的条件下进行。分批次发酵一般进行大约10天。A.terreus的增长以及洛伐他汀的生产都是由Casas-Lopez研究的。研究结果表明洛伐他汀的生产受到了以下类型的碳源(乳糖、甘油但没有果糖甜)和氮源(酵母提取物、玉米发酵酒和大豆)的使用影响，并且C：N在培养基中的质量比也有影响。慢慢加入代谢的碳源(乳糖)同时结合要么豆粕或在N源控制下的酵母，可以提供最高的类似条件和特定的产量。洛伐他汀在生物量方面最大的产量系数价值为30毫克/ g，只是在使用乳糖/大豆以及乳糖/酵母提取物作为培养基的条件下。最适的获得高产量的初始碳氮质量比洛伐他汀40。有些研究已开始采用响应面的方法确定培养基对洛伐他汀生的影响。自有了它的发现,洛伐他汀的生产研究就在摇瓶,实验室规模生物反应器并且在复杂和确定的培养基中进行。. Novak和Kumar为了提高洛伐他汀的产量提出了不同的分批培养策略，同时Porcel提出了一个分两阶段的培育策略。颗粒形态以及它与在曝气池中水动力条件和洛伐他汀发酵生产的培养基中耗氧量的关系也同样进行调查研究。最近,碳源和氮源以及发酵参数对洛伐他汀生产的影响也被Bizukojc和Ledakowics进行了评估检测。然而,A.terreus也能够生物合成其他化合物,从而使工业生产得净化阶段变得复杂。一个主要的生物代谢合成阶段是二苯甲酮，同样对引发自一个聚酮化合物的途径有反应。这种化合物是由典型诱变和筛选出的抑制剂的目标产物，并且有助于洛伐他汀增产。获得采用遗传工程工具等也会有同样的结果，即基因破坏。另一个重要的生物代谢合成是geodine,这也是聚酮化合物途径的一个产物。一些研究者探索了在控制发酵参数的洛伐他汀发酵过程中降低晶体，特别是在通风和pH控制值下降的情况下的对应策略。
用于工业生产生产过程洛伐他汀生产创立于1980年，当时使用一个土曲霉A。发
展过程包含了不同发酵参数的分析，比如培养的同源性，不同碳源的影响，ph，溶氧量，以及搅拌装置的设计。生产菌株的再分离以及ph控制和缓慢流加碳源，特别是甘油的使用，可以提高产量至最初的五倍。很显然,生产水平,是达到了180毫克/升。大部分的工业生产过程使用搅拌釜反应器,连续或间断的加入含氮的培养基。
P. citrinum 进行相似的研究，用来发展发酵技术生产康百汀。几个重要的因素影响了康百汀的产量，如真菌的形态，pH，表面活性剂，培养基组分，以及被研究和优化的喂养的策略。在P. citrinum 和P. cyclopium,的例子中，pellet-like发酵汤有较低的粘度，比丝状汤有较高的产量。
重要的努力，用来发现较高的洛伐他汀或康百汀菌株用来商业生产。菌株突变一般是通过紫外线或化学诱变剂，进而随机或者有意的提高产量。这种策略的有效性可以通过巨大增长的工业人工变种生产看到。明显的，A. terreus ATCC 20542（最初的洛弗斯塔特因生产商）的生产效率大概在每升15g。同样的，康帕丁工业菌种的生产率也已经增长到了大约15g每升。一种从Streptomyces carbopilus得到的突变体菌种，可以抵抗3 mg/l的康百汀和80%的转换产量被Metkinen (2009)得到。然而，随着洛伐他汀和康帕丁生物合成物以及其相应基因克隆领域知识的发展（stepping stones toward），并通过分子遗传学技术方面的进步，提高了弗斯塔特因和康帕丁的商业生产。
洛伐他汀的固态发酵
尽管洛伐他汀传统的工业生产是用液面发酵，然而固体发酵很快成为了一种可以替代的工业生产系统。固态发酵是一种自古以来被很多东方国家使用的微生物培养系统，使用大豆大米等谷物来调制各种各样的发酵食品。在最近的20年不同的固态发酵系统已经被开发出了新的用途功效。几个比较研究表明，社保基金理事会经常SMF的优势，包括更高，更快的生产产品，改善过程。此外，一些抗生素只产于社保基金理事会，即使相应的生产者，真菌可以随时在SMF培养。在社保基金理事会此不同的生理原因尚不完全清楚，但它通常被称为“固体培养基生理学”。几年前，印度Biocon公司开始发生了什么事情，就成为一个非常成功的工业规模生产洛伐他汀的社保基金理事会（和其他次生代谢物）。后来，美国食品和药物管理局（美国FDA）批准临床药物社保基金理事会用于生成真菌的起源（Suryanarayan 2003）。两种类型的系统社保基金理事会对使用的固相性质的基础进行区分：在天然固体基质上，这是最常见的系统。显然，该技术是基于对Plafractor，大规模的社保基金理事会生物反应器的使用，尽管这些发酵，也可在其他类型的社保基金理事会反应堆进行发酵，甚至在托盘里，其中固体培养加载在薄层托盘和其余的隔几厘米，放在温室里。
第二个SSF系统包括对微生物在在液体培养及表面的生存。这种方法有很多潜在的应用，包括在自然研究及高生产商业系统。差不多所有的惰性支持物都是糖甘蔗，最近Ba?os et al发展了一个新的洛伐他汀生产过程，通过SSF，在一个人工惰性支持物PUF 上。这个系统使用TUB F-514菌株，固体培养基的理化性质可以被控制，30层的洛伐他汀可以被获得，这与在SMF获得具有相似的条件。此外，从SSF里每毫克菌丝生产洛伐他汀815μg，而每毫克SMF的菌丝体，只生产洛伐他汀54.7μg，在SSF里，一个特定的生产超过14倍。
为了了解分子事件在SSF与SMF中代表的不同，作者表明分析了在洛伐他汀的生物合成的两种基因。结果表明，在SSF中与高洛伐他汀生产相关的两个基因有较高的转录积累水平，要有更长的时间。
lovE比smF要高4.6倍的积累水平，同样的，lovF与在SMF上获得的高水平的菌丝比，有高于两倍的积累。这些结果表明，第一次，在SSF上高产量的菌丝，是由于其生物合成基因的高转录。最重要的是，这些高转录水平是由于lovE的转录因子的高水平导致。而且，在SSF中的次级代谢中，这很可能含蓄的导致了它的高产。
后来，这组的研究基于环境刺激，有着产生的理化变化导致菌丝高产。这允许用基因提升方法，产生适用于SSF的高产菌株。用这些方法可以获得突变，从原生性中获得。TUB F-514可以再PUF SSF系统中生产每单位27.9mg的菌丝。
最近在报道用SSF生产康百汀，Shaligram在小麦的bran-based SSF中达到每单位生产0.815mg.这从盘尼西林的野生菌株获得。
普伐他汀的生产
尽管康百汀不能用于制药，他是个重要的生产普伐他汀的来源，一个更有效地衍生。在第一阶段桔青霉生产康百汀。普伐他汀在第二阶段有链霉菌中的康百汀的生物转化得到。再生产普伐他汀的几个用来工业神产的有效过程中，进行了几组研究来达到高转化速率，着通过在培养基中加入大量的康百汀。一个重要的问题是增加量康百汀会到至细胞生长的抑制。高浓度会导致菌丝体的分解，康百汀转变成普伐他汀的转化提升。由Park等人提出，设计的过程是康百汀的持续培养，是它的集中浓度在100 mg l?1。普伐他汀的产量高于在间断喂养康百汀时的1.5倍。另一方面，Chen等人设计的快速筛选方法分离康百汀的抑制菌株，对康百汀的6β进行羟基化。大约2%的目标微生物可以这么筛选获得。有趣的是，在分离培养基时找到了可侦查的产物。Ykema 等人的很重要的通知时用一步生物合成过程生产普伐他汀。通过用S. carbophilus的氢化基因转化P. citrinum菌株，是康百汀转变成普伐他汀。一些转化后的模板可以生产量到达9.5 mg/L，
这很低。一个低康百汀生产用菌株是要转化的，用来当这种模式的例子。通过生物技术生产辛伐他汀，在菌丝研究的发展和康百汀的生化和基因，通过生物技术获得半合成衍生物也获得了更多的关注。例如，辛伐他汀可以通过用康白汀的生物合成直接发酵，也可以用酰基转移酶LovD从monacolin J中分解。辛伐他汀从洛伐他汀的半合成中获得，用Merck as Zocor标记。是美国第二畅销药。在2005的年销量达到12 billion美元。洛伐他汀与辛伐他汀的不同在侧链的8号位碳原子上。在这个位置,洛伐他汀携带
2-methylbutyrate基,sinvastatin有2、2-dimethylbutyrate基。如今人们已习惯于这种化学让洛伐他汀直接烷基化。然而,化学反应条件非常稳固,最终产品很难净化、劳动保护和环境保护的要求是非常高的。这几步过程是辛苦,从而利于辛伐他汀的价近5倍的高于洛伐他汀。一个生物技术的生产方法是辛伐他汀的酶催化合成monacolin J，用酰基转移酶LovD.。在2006年, lovD基因克隆在土曲霉菌中,过量的酶表达在大肠杆菌。通过这种方式，我们不能说它有选择的转化了在α-methylbutyryl的C8组，生产洛伐他汀。作者表明, LovD在面对酰基组具有广阔的基体的特殊性。更重要的是LovD用acyl-CoA可以直接催化monacolin。或者说，膜渗透酰基供体N-acetylcysteamine(SNAC)thioesters。这工作表明，获得用LovD作为生物催化用来用α-dimethylbutyryl-S-NAC作为基质合成辛伐他汀。
然而，因为MCJ的基质的高浓度抑制，需要酰化反应的低转变。这是由于较弱的联合acyl和lovD，因此MCJ可以竞争抑制DMB-S-NAC。后来的研究，认识了动力学的超级acyl。发现增加1到3的酰基链可以提高亲和力。动力学研究表明，增加亲和力和转变可以被MCJ的基质抑制所保护。由于经济原因，选择的acyl是DMB-S-MMP。因此在这个外媒的过程中作者得到的不超过60%中间浓度的莫纳可林。由于竞争转化反应，他增加了辛伐他汀到MCJ的转化速率。作为辛伐他汀浓度的增加。这产生了一个无效的过程。惊奇的是，当作者分析外部过程时，发现转变反应能低75倍，暗示这是个可行的过程。这个方便的现象是用于解毒机制，如射流泵。把辛伐他汀从细胞中带出来，一起渗透细胞膜表达到辛伐他汀。用这种全细胞的生物催化过程。可以获得99%的转化率，达到10 到15 mM or 4 到 6 g/L.
另一项工作使凡是反应过程更快更便宜。当从大肠杆菌删除基因H时，产生YT2菌种，这种基因编码的酯酶同工酶可以降解侧链前体DMB-S-MMP。用这种方法可以用12小时可以转化15 mM MCJ 和25 mM DMB-S-MMP辛伐他汀。一个更长远的提升过程包含提升可溶解的LovD在大肠杆菌中的表达。观察50%的LovD酶。由细菌合成，被认为是不溶物的聚合作为应用一个相同模式的策略。在任意蛋白工程中的Cys的替
代，Cys是仅有的天然氨基酸，它包含可反应的巯基团，他可以形成内部和外部分子的联合。导致在大肠杆菌中不溶蛋白的聚集，在这个工作里，LovD中的Cys40和Cys60的丙氨酸和精氨酸被替代通过直接为点的突变，双突变C40/A and C60/N表明在LovD 中增加了50%的课溶性和50%的协同。进而增加了整个LovD细胞的活力。在这种条件下，整个细胞的生物催化过程把MCG转变成辛伐他汀，进而在18小时约产生18 g/L。另一种方法会操作A. terreus进而通过发酵直接产生辛伐他丁。Van den Berg等人用了这种最新的方法作者提议不活化LovF基因。防止内部积累2MB，在这个过程中，使用A. terreus菌株进而可以合成DMB。最近作者表明A. terreus也可以使用DMB作为侧链，因此生成辛伐他汀替代洛伐他汀，尽管DMB不是有这些真菌正常生成，替代这些A. terreus通过lovF生成2MB。尽管这些单一的缩合在acetyl-CoA和a malonyl-CoA。然而作者观察在这个反应里A. terreus (LovF)可以合并甲基丙二酸单酰辅酶A生成DMB，然后产生洛伐斯丁，尽管是一个小比例，由于lovf接受malonyl-CoA。这个问题可以在两个阶段被解决，通过真菌菌株的修饰。a操作lovF基因合成DMB。在一个途径中提供A.terreus用来甲基丙二酸单酰辅酶A的生成。A. terreus用一个途径操作，甲基丙二酸单酰辅酶A的生成，这通过克隆Rhizobium sp malonyl-CoA合成基因，这些酶生产催化malonate到malonyl-CoA的反应，表现出不同寻常的高基质容忍力，所以体内生产甲基丙二酸单酰辅酶A需要甲基丙二酸的喂养。这需要PCR扩增，再合适的条件下克隆A.nidulans促进子，插入到A. terreus基因组。甲基丙二酸单酰辅酶A可以通过转化生成，当培养基持续喂已甲基丙二酸。在第二个阶段，作者操作lvf继而增加活性生成dmb，在以前解释聚酮化合物合成lvf是有下面的几步组成的，KS —MAT—DH—MT—KR —ER—ACP。作者操作这个基因来形成一个蛋白质，进而增加活性来生成DMB，这个被生成是通过替代MAT领域的多孢菌属的合成deoxyerythronolide B领域的MAT，用lovF。这是通过克隆进而生成PgpdA-lovF/hybrid PKS- TpenDE来表达反应。再讲这个构建转化给土曲霉，便转运到methylmalonyl辅酶A的合成途径。作者通过交换lovF的MT片段来测试另一种混合PKS。
最后，带有其他类型杂交无PSk的土曲霉经转，在有甲基丙二酸的发酵液中分批发酵，产生辛伐他汀。虽然这是一项很有意思的工作，但这项专利的作者应用了一个低产物的土曲霉链，并没有提取到特定的产物。
他汀类药物现有的和潜在用途
流行病学和病理研究临床表明，他汀类药物具有显著的降血脂作用，因而大大减少冠心病的发生。（Farnier和Davignon 1998，Galánetal. 2004，Nash 2005，Morideetal.2008，
Seenivasan等人2008）。此外，这些化合物可以预防中风并减少周围血管疾病的发生（Maron等人，2000年）。除了在低密度脂蛋白胆固醇方面的应用，他汀类药物还具有其他生物效应，包括动脉粥样硬化斑块的稳定，修正动脉粥样硬化，改善血管内皮功能，调节炎症反应，防止血栓的形成（Wang等人2008; Seenivasan等人2008年）。
他汀类药物的多重效应日益受到认可，并可有在临床上广泛应用与心血管和非心血管方面（Davignon and Leiter 2005年）。这有关于他汀类药物还可以抑制类异戊二烯合成这一事实（farnesylpyrophosphate 和geranylgeranylpyrophosphate），异戊二烯是细胞内的信号分子重要的脂肪物质。因此，有人认为，他汀类药物可能通过直接抑制GTP结合蛋白的作用，因而会有“多效”效果，（Ras,Rho,Rac,and Rap图3）。鉴于isoprenylated蛋白质可以不同的细胞功能，他汀类可能具有降低血脂以外的其他效果这就并不奇怪了（Wang等人，2008年）。最近的数据表明，他汀类可以直接影响增殖和凋亡的平衡，降低炎性趋化因子，这些G蛋白介导的细胞喜好的传递。（Seenivasan等人2008年）。由于他汀类具有多种功能，这些药物被怀疑可能会引起慢性疾病。
代谢症候群（MTS）和糖尿病（DM）：由于患者具有血脂异常，血糖升高，高低密度脂蛋白胆固醇和高血压等的危险因素，因而得名代谢症候群。这与2型糖尿病和易患心血管疾病紧密联系。
代谢症候群和糖尿病都与相关炎症流程有关（Nash 2005年）。他汀类药物可能有温和的降压效果，并能促进冠状动脉侧支循环，改善心脏衰竭状况，并可能对糖代谢和胰岛素敏感性良好的效果（Massy和Guijarro 2001年）。他汀类药物治疗的几个试验结果表明，这些药物降低了糖尿病患者心血管疾病的风险（Nash 2005年）。
癌症：几种研究表明，接受他汀类药物的癌症患者发病率在降低。该AFCAPS / TexCAPS试验发现新的黑色素瘤的发病率显着下降，说明洛伐他汀具有预防心血管疾病的功效。他汀类药物对心血管预防实验证明了癌症患者死亡率在下降（Dulak和
Józkowicz 2005年）。此外，最近观察研究发现，应用他汀类药物以后，各种癌症（结肠癌，乳腺癌）的风险大大减少（20-55％）（Bonovas等人2006，Glynn等人2008年）。他汀类药物对Ras和Rho蛋白异戊烯化的作用或许可以解释为对肿瘤细胞的效果，因为Ras突变发现了大约30％的癌症患者。体外研究证实了这种效果，因为他汀类药物抑制细胞增殖，并引发细胞凋亡肿瘤细胞（Dulak和Józkowicz 2005，Glynn等人，2008年）。但是，仍然有一些不一样结果（Glynn等2008; Bonovas等2006年）
骨质疏松症：他汀类药物也被认为可以运用与骨骼方面的疾病，如骨质疏松症（Pahan 2006年）。其中一个最近的趋势是，洛伐他汀用于可以治疗骨骨折。Mundy等人第一次
发现他汀类药物对骨形成也有一定作用（1999年）。后来，流行病学研究表明，他汀类药物对骨密度有有利影响，减少了骨折的危险（Edwards和Spector 2002年; Pahan 2006年）。辛伐他汀，美伐他汀，fluxastatin，以及洛伐他汀都能够刺激骨形成（Edwards和Spector 2002年）。不过，他汀类药物对骨作用的机制仍有待进一步了解（Cummings 和Bauer 2000年）。
阿兹海默病：流行病学研究表明他汀类药物可以降低老年痴呆症即阿兹海默病的风险（AD;Pedrini等，2005年; Hoglund等，2004）。两个大型追溯研究表明，服用洛伐他汀和普伐他汀的患者减低了大约70％的阿兹海默病风险（Wolozin 2002年）。阿兹海默病的特点是大脑细胞外和血管中有β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，这是许多有毒的神经元（Pedrini等2005年）。在人体中，洛伐他汀可以减少病人血液中的Aβ水平，使其达到40%（Wolozin 2002)）。对原养型豚鼠和转基因小鼠的研究表明，慢性他汀类药物治疗可以衰减脑淀粉样变性。他汀类药物在这个方式上降低风险（(Fassbender等2001;Pedrini等. 2005)）。几个研究表明，阿兹海默症和胆固醇代谢的联合。尽管他汀类药物可以降低风险的这个机制还没有彻底了解。
帕金森氏病：调节脂质代谢对于中枢神经系统损伤和疾病是非常重要的。因为这些器官有高脂质浓度，它临近脂肪组织。尽管低LDL水平被联系到帕金森氏病，而他汀类药物可能对神经退化有潜在的好处。由于他的抗炎特性。
多发性硬化症：多样的慢性硬化实验用来展示他汀类药物可以用来减少病人的硬化病的发生率。一个开放的慢性实验评估在MS中的辛伐他汀，揭露重要的降低，在数量和音量上，新的损伤和良好的副反应是安全的。一些报道证明在动物的MS模式中辛伐他汀和其余的他汀类药物可以阻止和反复实验自身免疫性脑脊髓炎。这要归因于他汀类药物的免疫调节特性，他们的感应偏见由单个细胞抗炎细胞因子生产。
类风湿关节炎：最近的临床试验显示了他汀类对于类风湿关节炎病人的免疫调节和抗炎症作用。在一个广泛的体外数据的基础上,定义了他汀类药物在角色：修改血管内皮功能。在几个体内实验资料的炎症模型显示,这种副作用有潜在的免疫调节作用。支持这一假设,他汀类药物是可能反对RA的发展。可以看到一个好的或中性的反应，31%的病人使用阿托伐他汀与10%的对照剂组进行比较。实验表明，有严重的类风湿关节炎和心血管风险的患者可以考虑使用他汀类药物。此外，需要更大的实验来证实患有类风湿关节炎的人服用洛伐他汀的安全性。
一些报道表明了他汀类潜在的应用。许多研究表明，长期服用他汀类药物的冠心病夫妇可以减少抑郁症的风险，这可能是由一氧化氮介导的机制（Pahan 2006年）。多囊
卵巢综合症患者经常存在其他心血管危险因素。他汀类药物不仅可能改善高血脂，于此相关的，还可能有益于其他代谢和内分泌效果（Kodaman和Duleba 2008）。在对肾脏疾病的患者治疗中，他汀类药物可对肾脏进行保护。此外，运用洛伐他汀的治疗已显示它可以预防肌酐清除率下降，减缓肾功能丧失，特别是在尿蛋白的情况下，其依靠良好的效果可能只是部分取决于对高脂血症衰减（Seenivasan等2008年）。
趋势和前景
随着疾病诊断新的，严格的指导方针，关于心脏病的起因和后果的了解已经引起人们在预防上新的重视。医生也在青少年人群及有心血管疾病风险的人群采取预防措施。但未对高胆固醇人群进行采取任何措施。这增加了他汀类药物的处方量，可以预测，在不久的将来，他汀类药物会成为其他疾病的治疗药物，因此他的需求量也会上升。
尽管他汀引发了制药界最大的繁荣，但是情况变化很快，因为专利报道称他汀已经届满，洛伐他汀的专利期也已于2001年届满，同时普伐他汀和辛伐他汀也于2006年到期，合成立普妥（阿托伐他汀）于2010年到期，Lescol（氟伐他汀）于2011到期，Crestor（瑞舒伐他汀）于2012年到期。
可以预见，与非专利药物以及像需要很少审查的技术先进药物竞争，将会降低他汀类药物的高价位，这反过来又增加了需求，因为它可能有助于补救胆固醇疾病的治疗的不足，甚至可以用于一些经济可行性的应用。
他汀类药物临床应用 他汀类药物是当前临床较为热门的话题，事实上，“他汀”只是一类药物的俗名，其实质上是 一种还原酶抑制剂。之所以将其称作“他汀类”原因在于，该类药品在最初时均为进口药物， 而其英文名称中都带有“statin”这一单词，翻译过来就是“他汀”了！他汀类药物在临床上运用 较广，下面就他汀类药品在临床的具体应用做一详细介绍。 他汀类药物临床运用 他汀类药物在最开始时是被用于Ⅱa与Ⅱb高脂血症的医治中，包含家族性、原发性高胆固 醇血症等，同样也适用于因遗传性高脂血症诱发的并发性高胆固醇血症。伴随研究不断深入，许多资料显示，他汀类药物不但有降低胆固醇的效果，且在非调脂方面发挥着促进作用，比 如提升血管内皮功能、抑制血小板集聚等，而其在应用范围上已远超出既定适用范围。 临床应用一——冠心病 许多随机研究表明，冠心病病人可在他汀类药物中获得理想效果，能够调节冠心病病人血脂 水平，特别是LDC-C减少至30%以上，可显著降低冠心病患病率与病死率。他汀类药物于冠 心病中的应用可谓是近几年临床药学的最大突破，特别是在能够诱发死亡的急性冠脉综合征 诊治中，在采取抗凝和抗栓诊疗的同时，运用他汀类药物实施调脂诊疗，且借助其药物功效，提升血管内皮功能，在血小板聚集与炎症因子释放过程中发挥较强的抑制作用，同时能够减 少病人在急性期间的死亡率，从而改善病人预后。除此之外，他汀类药物还在某些手术中起 着不可替代的作用，如冠状动脉旁路植入术等。 临床应用二——心力衰竭 与他汀类药物有关的临床实践，比如北欧辛伐他汀存活实验和胆固醇及冠心病反复发作事件 研究均提示他汀类药物能使心力衰竭发生率有效降低。在一项研究中，讨论分析中度心衰病 人应用他汀类药物的临床效果。研究表明，在采取他汀类药物治疗时可在2年内降低心衰死 亡风险，且降低效果明显。但是在一些前瞻性研究中却得出阴性结论，所以临床在心力衰竭 中应用他汀类药物仍需谨慎。 临床应用三——免疫调节与抗感染 有资料显示，普伐他汀与辛伐他汀可阻滞体外培养淋巴细胞，对T细胞活性有较好的调节作用。一些专业人士认为，免疫调节很有可能是他汀类药品的另一种药理作用，其有可能成为 新的免疫抑制剂，专门用于炎性疾病的诊治。同时经临床实践表明，普伐他汀与辛伐他汀及 阿伐他汀均对C-反应蛋白有降低效果，也正因这点为其具备抗感染作用奠定了理论依据。近 几年诸多研究结果表明，在类风湿性关节炎中他汀药物运用效果良好，可以控制疾病对骨组 织的损害。当前还不能确立所有他汀类药物是否都具备抗感染效应，这一点还需大量实验证明，能否在临床大面积使用还有待考证。 临床应用四——抑制肾脏细胞增殖 诸多进展性肾小球病症中，系膜细胞的增殖与活化是关键性因素，可加大细胞外基质。在肾 病综合征研究过程中，他汀类药物能削弱肾脏结构与功能恶化进程。该药物能将缺失性突变 细胞停驻在细胞周期G1期，对人体补充胆固醇对该现象无任何改善效果，提示他汀类药物 在肾脏病症的作用至少一部分和其对细胞的作用相关。辛伐他汀与洛伐他汀以依赖性特征阻 断内皮素和血管紧张素Ⅱ引发的DNA合成；降低肾脏系膜细胞活化。资料指出，早期采用他汀类药物能延迟糖尿病肾病发生与进展，这一点足以说明他汀类药品可提升肌酐清除率，改 善肾衰竭。 临床应用五——抗肿瘤
他汀类药物临床应用 他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。他汀类药物种类多，临床应用广，不同他汀类药物有哪些相同和不同之处？临床使用中常见问题有哪些？我们应该如何合理用药？ 一、他汀类的药理作用及适应症是什么？ 主要药理作用为抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成，从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，现主要用于高胆固醇血症等患者。 二、他汀类药动学特点有哪些？ 蛋白结合率高，首过代谢广泛，大部分生物利用度较低，主要通过肝脏P450酶代谢，主要经胆道从粪便排泄为主。 三、不同他汀类的代谢和排泄有何不同？
四、他汀类与其他药物相互作用有哪些？ 他汀类（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀为主）与主要经CYP450 3A4代谢的药物发生相互作用，与CYP 3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险。如与环孢菌素、大环内酯类抗生素、胺碘酮、华法林、利福平等合用时，发生肌病的危险性增加。 五、他汀类常见不良反应有哪些？ 常见不良反应包括胃肠道反应、头痛、失眠、转氨酶升高、肌病、过敏反应、横纹肌溶解等。其中肝脏毒性和肌肉毒性临床报道较多，故在用药过程中需监测肝功能，肌酸磷酸激酶等相关指标。 六、他汀类禁忌症有哪些？ 对他汀类药物过敏者；活动性肝脏疾病者；原因不明的肝脏转氨酶持续升高者；妊娠及哺乳期妇女等。
七、他汀类何时服药？ 人体合成胆固醇的酶在夜间活性最强，为达到最好的效果，夜间服用为主，一般每日一次即可。因阿托伐他汀和瑞舒伐他汀半衰期长，可在任意时间服用。同时他汀类药物可在饭前或饭后用药。 八、他汀类的用药剂量和使用强度有何不同？ 1）低强度治疗用药剂量：辛伐他汀10mg、普伐他汀10-20mg、洛伐他汀10-20mg、氟伐他汀40mg、匹伐他汀1mg； 2）中等强度用药剂量：阿托伐他汀10-20mg、瑞舒伐他汀5-10mg、辛伐他汀20-40mg、普伐他汀40mg、洛伐他汀40mg、氟伐他汀80mg、匹伐他汀2-4mg； 3）高强度用药剂量：阿托伐他汀40-80mg、瑞舒伐他汀20-40mg； 九、糖尿病患者能否使用他汀类？ 糖尿病患者常伴有血脂异常，增加心血管风险及死亡率。虽然有文献报道长期大剂量服用他汀类药物引起血糖升高，但他汀类带来的血管获益远大于对血糖的影
不同他汀类药物的分类比较 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD 的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。 1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至<1.8、 2.6或 3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀<5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低<30%），而辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）具有中等强度的降脂作用（使LDL-C降低30-50%）。可见同等剂量他汀类药物
他汀类药物的生物技术合成以及应用 摘要： 他汀类药物是一类可以非常显著降低血液中胆固醇含量的药物;还可以减少中风或其他疾病的风险。近几年来报道，他汀类药物还有其他的生物活性以及许多潜在的治疗用途。天然他汀类药物有洛伐他汀和康帕丁，而普伐他汀是通过生物转化形成的。辛伐他汀，是领先市场的第二他汀类药物，是一种洛伐他汀的半合成衍生物。洛伐他汀主要是由Aspergillus terrus（土曲霉）菌株合成的，而康帕丁是由penicillium citrinum菌株合成。洛伐他汀和康帕丁是通过液体深层发酵进行工业生产，但也固态发酵进行生产，这种新的生产方式具有一定的优势。洛伐他汀在生物化学和遗传学上的一些研究进展让辛伐他汀在新的生产方式方面得以发展。这种洛伐他汀衍生物可以通过monacolin J（无侧链洛伐他汀）过程有效合成，这个过程是一个酰基转移酶LovD进行的。利用基因lovF 的组合生物合成，可以通过一种不同的方法设计土曲霉，从而使聚酮合成酶在体内合成2,2- dimethylbutyrate（simvastatin的侧链）。这样产生的转化菌株能通过直接发酵产生辛伐他汀而非洛伐他汀。 关键字：他汀类药物生物合成和遗传学生物技术生产 简介： 据世界卫生组织的报道，心血管疾病是威胁健康的主导因素。2005年，约有1750万人死于这些疾病，死亡率占全球约30％。这种疾病是由于血浆中的胆固醇含量提高而致，因而胆固醇血症成为了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病（Kannel等人，1961年）的主要危险因素。一般来说，人体中的胆固醇只有三分之一是从饮食取得的，而其三分之二是由肝脏合成，还有一小部分是由其他器官合成的（Furberg 1999年;Alberts等人1980年）。出于这个原因，抑制胆固醇的生物合成来控制其含量成为一个重要策略，以降低胆固醇在血液中浓度，如manzoni和Rollini（2002）关于他汀类的一篇报道中如是说。 他汀类药物可以选择性抑制胆固醇的合成的限速酶，即HMG-CoA还原酶。因此，这些化合物便可以降低胆固醇含量，尤其是降低低密度脂蛋白（LDL）或低密度胆固醇（“坏胆固醇”）含量，而稍微增加高密度脂蛋白胆固醇（“好胆固醇”）的含量，因此，防止动脉内斑块的集结。此外，他汀类药物已经运用于预防性药物前列心血管疾病，因为大量的临床试验数据显示，他汀类可以降低风险冠状动脉疾病的发病率和死亡率。
他汀类药物的合理应用 血脂异常，包括低密度脂蛋白( low-density lipoprotein, LDL )升高和高密度脂蛋白( high-density lipoprotein, HDL )降低是冠心病 (Coro nary Heart Disease,CHD)的一个重要危险因素⑴，降低LDL是治疗CHD勺最有效措施之一[2]。血脂异常的治疗包括治疗性生活方式改变、药物治疗、血浆净化疗法、外科治疗及基因治疗。药物治疗是最常被使用的方法，其中又以他汀类使用最广泛，已有充分的证据表明他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、勺。本文就当前他汀类药物应用中的一些问题做一综述。 一、回顾 他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3- 羟基-3- 甲基 戊二酰辅酶A( HMG-Co)A 还原酶(催化胆固醇生物合成中的限速步骤) ，抑制胆固醇合 成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平。[Grundy SM. HMG-CoAreductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-33] 自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力，[Cholesterol Treatment Trialists '(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet,2005,366:1267-78] 并为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。 循证医学证明了他汀类降脂治疗的临床益处，降低LDL 30%-40%、使CHD勺发病率降低24%-36%并明确了他汀类降脂药物在推荐剂量下长期应用具有良好的耐受性和安全性。综观2004年NCEPATRH的最新报告、欧洲心脏病学会(ESC及美国ADA指南可以看到，尽管因各国家和地区的具体情况不同而使其各自的标准有所差异，但都强调降脂治疗的首要目标是降低LDL 水平。当前全球降脂趋向是：针对高危人群；首选他汀类降脂药；LDL水平“越低越好”。有证据显示：无论受试者LDL的基础水平如何(即
论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录： 1.对他汀类药物的基本介绍 3 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 3 1.2作用 4 1.3.应用前景 4 2.基本骨架 5 3.构效关系 6 3.1理化性质及药动学特性 8 3.1.1.溶解度 9 3.1.2.亲脂性 9 3.1.3.吸收方面 9 4.总结 9 5【参考文献】 10 论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系 【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应
少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。 【关键字】基本骨架降脂性构效关系 1.对他汀类药物的基本介绍 他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin) 1.1已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普 伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1 表1 他汀类药物概况 —————————————————————————————— 药名英文名商品名上市时间(年) 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 1989 氟伐他汀Fluvastatin来适可 1994
此文档收集于网络，如有侵权请联系网站删除 只供学习与交流他汀药物的合理应用解读考试 单选题（共10 题，每题10 分） 1 . 动脉硬化通常发生在 A.中等粗细的动脉 B.非常粗的动脉 C.非常细小动脉 D.以上都是 我的答案： A 参考答案：A 2 . 正常动脉血管壁分为 A.内膜 B.中膜 C.外膜 D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 3 . 动脉粥样硬化的慢性炎症进程分为几个步骤 A.4个 B.6个 C.8个 D.10个 我的答案： C 参考答案：C 4 . 将多余的堆积在血管壁上的脂蛋白颗粒清理走是一种（）的过程 A.正常行为 B.复杂的慢性炎症行为 C.异常过程 D.以上都对 我的答案： B 参考答案：B 5 . 目前降低脂蛋白颗粒浓度最有效的方法是 A.手术 B.他汀类药物 C.生活方式的改变 D.以上都可以 我的答案： B 参考答案：B 6 . 他汀引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡 A.常见 B.未见报道 C.非常罕见 D.非常危险 我的答案： C 参考答案：C 7 . 国内目前关于他汀肝脏安全性的建议，若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高大于3倍ULN时 A.严密观察 B.寻找原因 C.需停用他汀 D.他汀减量 我的答案： C 参考答案：C 8 . 服用他汀类药物有1-5%的人群会有 A.肌肉疼痛 B.无力 C.伴有CK升高 D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 9 . 长久服用他汀与肿瘤的发生率 A.他汀具有抗癌作用 B.他汀降脂不增加癌症危险 C.他汀降脂增加癌症危险 D.他汀对癌症和癌症死亡危险呈正相关 我的答案： B 参考答案：B 10 . 他汀药物能使新发糖尿病风险 A.增高 B.减低 C.大大减低 D.没有影响 我的答案： A 参考答案：A
他汀类药物的临床应用进展 他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。 1.他汀类药物的降血脂作用 他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。 2.他汀类药物的抗高血压作用 临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压病患者的血压；当血压>130/80mmHg时他汀类药物可使收缩压平均降低4mmHg，使舒张压平均降低1.2mmHg，基线血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。 3.他汀类药物治疗肺高压的作用 肺高压（pulmonary】hypertension，PH）是最严重而且具有潜在破坏力的慢性肺循环疾病，临床研究发现他汀类药物能有效减轻甚至逆转PH及肺血管重塑。Kao等应用辛伐他
他汀类药物应用要点 第一部分：他汀类药物的必要性 2013ACC/AHA指南以多项随机对照试验研究结果为依据，明确以下4组患者可由他汀类药物治疗获益：（1）确诊（动脉粥样硬化性心血管疾病）ASCVD者；（2）原发性低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高（≥4.9mmol/L）；（3）40~75岁、LDL-C为1.8~4.9mmol/L的糖尿病患者；（4）无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥7.5%者。指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用。ASCVD涵盖冠心病、脑卒中、外周血管病和所有起因于动脉粥样硬化的疾病。新指南将为ASCVD一级预防和二级预防中胆固醇治疗提供强大证据。 第二部分：他汀类药物的作用： 药效学 他汀类被人们称之为即羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为一限速酶，该酶将3－羟基－3－甲基－戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）并释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白胆固醇(LDL)由极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）形成并主要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）受体分解代谢。他汀类药具有降血脂、改善血管内皮功能、抗氧化和抗炎、稳定和轻度逆转动脉粥样硬化斑块、降低外周动脉压的作用。他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类调血脂药物主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀六大品种。 作用特点 以阿托伐他汀为例，临床试验已证实阿托伐他汀可降低总胆固醇(30％－46％)，低密度脂蛋白胆固醇(41％－61％)，载脂蛋白B(34％－50％)及甘油三酯(14％－33％)，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1。上述结果在杂合子型家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症患者包括非胰岛素依赖型糖尿病患者一致。 业已证实，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的降低可减少心血管事件和死亡率。目前有关阿托伐他汀降低心血管疾病死亡率和患病率的研究尚未结束。 第三部分：他汀类药的安全性 不良反应 最常见的副作用是便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛。警惕他汀类药的其他毒副作用。 1.肌肉毒性: 肌肉毒性可以分为横纹肌溶解症与肌病两大类。一般他汀类药物肌肉方面的不良反应主要表现为弥漫性肌肉疼痛、触痛或无力和/或明显的肌酸激酶水平升高等，比较严重的便是横纹肌溶解症。横纹肌溶解症是一种存在生命危
他汀类药物的临床应用进展 [导读]他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的 他汀类药物（statins）即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能有效地降低胆固醇水平，也已成为预防和治疗冠心病最有效的药物。近年来临床研究发现他汀类药物还能改善内皮细胞功能，抑制纤维蛋白的产生和血栓形成，改善非动脉硬化性心脏病的症状，有降低血压、抗炎、抗心律失常等作用。本文就近年来他汀类药物的临床应用进展简述如下。 1.他汀类药物的降血脂作用 他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，从而使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平，增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，是临床治疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，他汀类药物能显着降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。 2.他汀类药物的抗高血压作用 临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压比不使用者控制的更好，且更易于使血压<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）。大多数他汀类药物抗高血压作用的临床研究亦支持Statins的降压作用。Strazzullo等荟萃分析发现与安慰剂组及其他降脂
他汀类药物使用注意事项 现在，他汀类药物在降血脂、冠心病的一二级预防等方面均有着不可替代的作用，虽然他汀类药物有着“安全”“高效”等美誉，但此类药物应用时还是需要注意一下的。 一、他汀种类要注意 他汀类药物种类较多，现今市面上销售的他汀包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，中成药血脂康胶囊中的主要成分是红曲，其能产生洛伐他汀而起到调节血脂的作用。不同种类他汀药物常用口服剂量不同，不同厂家的同种他汀规格也各有差异，在更换服用他汀的种类和厂家的时候，一定要留意药品的规格和使用剂量。 二、何时用药要注意 他汀类药物受食物影响小，进餐对药物发挥作用影响不大，且他汀类药物并无严重的胃肠不良反应，因此，只要做到定时定量，无论是进食前还是进食后服用均可。 大部分他汀最宜在晚上临睡前服用，因为胆固醇合成的高峰在午夜12时左右，睡前用药能让药物作用在午夜达峰，从而达到更好的降胆固醇效果。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀因为半衰期较长，可以在一天的任何时间服用。 如果错过了用药时间，应在记起时立即补用，若已接近下一次用药时间，则无需补用，切勿一次使用双倍剂量。
三、肝酶升高要注意 一般而言，患者服用他汀类药物都是安全有效的，但少部分患者在服用他汀之后，会出现肝脏转氨酶升高。对于转氨酶轻中度异常的患者，若是本身有活动性肝炎等严重肝病，则不应该使用他汀类药物治疗；若是患者合并有非酒精性脂肪肝，应用他汀不仅安全有效，还能改善肝脏功能，因此，对于具备他汀适应症的患者，若没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀。服用他汀后，只要患者转氨酶无进行性升高（≥3倍正常上限），应继续服药。 四、肌痛反应要注意 肌肉酸痛是他汀类药物的常见不良反应之一，依据肌酸激酶（CK）值是否正常又可以分为肌炎和肌痛，如果CK大幅升高，则可能为横纹肌溶解症，严重的甚至可以危及生命。患者在应用他汀类药物的时候，只要出现了疑似肌肉不适的症状，就应立即停药，及时就医，以免耽误病情。 五、联合用药要注意 联合用药是他汀类药物所致肝损害、肌肉毒性的重要危险因素。如果同时服用阿奇霉素、胺碘酮、罗红霉素、非诺贝特等肝药酶抑制剂，可使他汀类药物血药浓度上升，增加不良反应发生概率。 部分患者存在有甘油三酯大幅度升高而需要同时服用非诺贝特和他汀的情况，可在早晨服用非诺贝特，晚上睡前服用他汀类药物，这样可大大降低不良反应的发生率。
他汀类药物的使用 唐建华 江苏省药物研究所有限公司 江苏奥赛康药业有限公司 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀（Simvastatin）是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物。 美伐他汀（Mevastatin，又称康百汀，Compactin）药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他（Pravastatin）。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的
他汀药物的合理应用解读考试 单选题（共10 题，每题10 分） 1 . 动脉硬化通常发生在 A.中等粗细的动脉 B.非常粗的动脉 C.非常细小动脉 D.以上都是 我的答案： A 参考答案：A 2 . 正常动脉血管壁分为 A.内膜 B.中膜 C.外膜 D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 3 . 动脉粥样硬化的慢性炎症进程分为几个步骤 A.4个 B.6个 C.8个 D.10个 我的答案： C 参考答案：C 4 . 将多余的堆积在血管壁上的脂蛋白颗粒清理走是一种（）的过程 A.正常行为 B.复杂的慢性炎症行为 C.异常过程 D.以上都对 我的答案： B 参考答案：B 5 . 目前降低脂蛋白颗粒浓度最有效的方法是 A.手术 B.他汀类药物 C.生活方式的改变 D.以上都可以 我的答案： B 参考答案：B 6 . 他汀引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡 A.常见 B.未见报道 C.非常罕见 D.非常危险 我的答案： C 参考答案：C 7 . 国内目前关于他汀肝脏安全性的建议，若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高大于3倍ULN时 A.严密观察 B.寻找原因 C.需停用他汀 D.他汀减量 我的答案： C 参考答案：C 8 . 服用他汀类药物有1-5%的人群会有 A.肌肉疼痛 B.无力 C.伴有CK升高 D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 9 . 长久服用他汀与肿瘤的发生率 A.他汀具有抗癌作用 B.他汀降脂不增加癌症危险 C.他汀降脂增加癌症危险 D.他汀对癌症和癌症死亡危险呈正相关 我的答案： B 参考答案：B 10 . 他汀药物能使新发糖尿病风险 A.增高 B.减低 C.大大减低 D.没有影响 我的答案： A 参考答案：A
各种他汀类药物如何选择
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各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物 洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇/水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代
谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织; 而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。匹伐他汀属于亲脂性的 1半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，可以在一天任何时间服用。其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。2药物代谢除了普伐他汀不需要经过肝脏代谢外，其他或多或少都要通过肝药酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀主要经过P450酶3A4代谢，氟伐他汀通过P450酶2C9代谢，瑞舒伐他汀通过P450酶2C9和2C19代谢，匹伐他汀只有很少通过P450酶2C9代谢。3普伐他汀除具有良好的药动学特性:（1）是天然水溶性他汀，很少能透过血-脑脊液屏障，因而中枢神经系统不良反应极低;（2）血浆蛋白结合率低，可与华法林、地高辛等高蛋白结合药物联合使用;（3）是唯一不主要依赖细胞色素P450 酶系代谢的他汀，可与大量与P450 酶系相关的药物合用，而不会产生相互作用。如红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、环孢素、免疫抑制剂等;（4）循环中无活性代谢产
精心整理 各种他汀类药物如何选择？ 他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物 1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀 2 人工合成化合物氟 伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇 / 水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞瑞舒伐他汀＞普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 ; 而亲水性他汀类
他汀类药物的介绍 他汀类（ statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC ）和低密度脂蛋白—胆固醇（ LDL-C ），还能轻度降低甘油三酯（ TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（ HDL-C ），为当前临床应用最广泛的调脂药物。 当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗 苏伐他汀等。 一、他汀类药物的药理作用 1．他汀类药物的调脂作用 （1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶—— HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。 （2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降 30%～ 40%，LDL-C 下降 35%～ 45%，TG 下降 5%～ 10%， HDL-C 升高 5%～10% 。2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆 二、他汀类药物的不良反应 1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或 AST 升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类 药物和其它药物的联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约 是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。 3．肝毒性 所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。 4．其他不良反应 过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。 三、他汀类药物的比较与评价 1．药代动力学、剂量和用法 （1）药代动力学 所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h 内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～ 80%。
不同剂量他汀类药物治疗与新发糖尿病风险的相关性研究 DOI：10.16658/https://www.doczj.com/doc/e99326759.html,ki.1672-4062.2016.18.010 目的探究临床他汀类药物治疗使用不同剂量与新发糖尿病风险的相关性。方法选择该院2013年1月—2015年9月收治的50例心血管疾病患者，根据患者的他汀类药物剂量的不同分为对照组和治疗组，治疗后3、6、9个月进行血糖、血脂水平测定，比较治疗12个月后两组患者新发糖尿病情况。结果对照组患者在治疗3、6、9个月的血糖、血脂水平明显优于治疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗12個月后，对照组新发糖尿病2例，治疗组新发糖尿病6例，治疗组新发糖尿病率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论心血管疾病患者在临床治疗中，长时间服用高剂量他汀类药物治疗会影响患者机体胰岛素的分泌，导致患者血糖升高，增加新发糖尿病风险，他汀类药物使用剂量与新发糖尿病风险存在正相关关系。 标签：他汀类；瑞舒伐他汀；新发糖尿病；相关性 他汀类药物是心血管疾病临床治疗的常用药物，具有降低血清胆固醇水平，软化血管的作用。在他汀类药物的副作用上，临床有大量研究报道指出长期服用他汀类药物会诱发新发糖尿病[1]，FDA于2012年明确将诱发新发糖尿病纳入他汀类药物的不良反应，引起了公众的广泛关注[2]。然而，在他汀类药物诱发新发糖尿病的病理机制尚未完全确立，缺乏统一的定论。有学者指出[3]，他汀类药物在降脂作用的同时具有抑制脂肪细胞成熟的作用，降低脂肪细胞中葡萄糖受体的表达，从而导致机体会胰岛素敏感性降低，血糖升高，诱发新发糖尿病。另有学者提出[4]，他汀类药物会改变患者血液内的血钙浓度，抑制胰腺胰岛素分泌功能，导致患者机体葡萄糖代谢功能障碍。随着我国人口老龄化发展，心血管疾病的发病率不断升高，他汀类药物的使用率和使用量也呈现出上升的趋势。新发糖尿病会导致患者机体免疫能力下降，影响患者的器官组织，导致患者病情的进一步恶化[5]。因此，如何有效控制他汀类药物治疗患者的血糖水平，降低新发糖尿病风险，提高患者的临床治疗效果，是心血管疾病治疗环节中解决的关键难题之一。该文为探究非糖尿病患者他汀类药物使用剂量与新发糖尿病风险的相关性，在参考大量近期国内外研究文献的基础上，选择该院他汀类药物治疗的心血管疾病患者作为研究对象，采用对比研究设立对照组，探究不同效力和剂量他汀类药物治疗下患者新发糖尿病情况，取得了较好的临床研究成果，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般材料 选择该院2013年1月—2015年9月收治的50例心血管疾病患者，所有患者的无糖尿病史且均给予他汀类药物治疗，根据患者的他汀类药物剂量的不同分为对照组和治疗组，其中对照组患者为采用低剂量辛伐他汀治疗，治疗组患者为采用高剂量瑞舒伐他汀治疗，每组患者25例，两组患者在一般资料上，差异无
他汀药物的合理应用解读考试 返回上一级 单选题（共10 题，每题10 分） 1 . 动脉硬化通常发生在 ? A.中等粗细的动脉 ? B.非常粗的动脉 ? C.非常细小动脉 ? D.以上都是 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无 2 . 正常动脉血管壁分为 ? A.内膜 ? B.中膜 ? C.外膜 ? D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 3 . 动脉粥样硬化的慢性炎症进程分为几个步骤 ? A.4个 ? B.6个 ? C.8个 ? D.10个 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 4 . 将多余的堆积在血管壁上的脂蛋白颗粒清理走是一种（）的过程? A.正常行为 ? B.复杂的慢性炎症行为 ? C.异常过程 ? D.以上都对 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 5 . 目前降低脂蛋白颗粒浓度最有效的方法是 ? A.手术 ? B.他汀类药物 ? C.生活方式的改变 ? D.以上都可以 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无
6 . 他汀引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡 ? A.常见 ? B.未见报道 ? C.非常罕见 ? D.非常危险 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 7 . 国内目前关于他汀肝脏安全性的建议，若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高大于3倍ULN时? A.严密观察 ? B.寻找原因 ? C.需停用他汀 ? D.他汀减量 我的答案： C 参考答案：C 答案解析：暂无 8 . 服用他汀类药物有1-5%的人群会有 ? A.肌肉疼痛 ? B.无力 ? C.伴有CK升高 ? D.以上都是 我的答案： D 参考答案：D 答案解析：暂无 9 . 长久服用他汀与肿瘤的发生率 ? A.他汀具有抗癌作用 ? B.他汀降脂不增加癌症危险 ? C.他汀降脂增加癌症危险 ? D.他汀对癌症和癌症死亡危险呈正相关 我的答案： B 参考答案：B 答案解析：暂无 10 . 他汀药物能使新发糖尿病风险 ? A.增高 ? B.减低 ? C.大大减低 ? D.没有影响 我的答案： A 参考答案：A 答案解析：暂无
WORD格式可以任意编辑 他汀药物的合理应用解读考试 单选题（共10题，每题10分） 1.动脉硬化通常发生在 A.中等粗细的动脉 B.非常粗的动脉 C.非常细小动脉 D.以上都是 我的答案：A参考答案：A 2.正常动脉血管壁分为 A.内膜 B.中膜 C.外膜 D.以上都是 我的答案：D参考答案：D 3.动脉粥样硬化的慢性炎症进程分为几个步骤 A.4个 B.6个 C.8个 D.10个 我的答案：C参考答案：C 4.将多余的堆积在血管壁上的脂蛋白颗粒清理走是一种（）的过程 A.正常行为 B.复杂的慢性炎症行为 C.异常过程 D.以上都对 我的答案：B参考答案：B 5.目前降低脂蛋白颗粒浓度最有效的方法是 A.手术 B.他汀类药物 C.生活方式的改变 D.以上都可以 我的答案：B参考答案：B 6.他汀引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡 A.常见 B.未见报道 C.非常罕见 D.非常危险 我的答案：C参考答案：C 7.国内目前关于他汀肝脏安全性的建议，若治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高大于3倍ULN时 A.严密观察 B.寻找原因 C.需停用他汀 D.他汀减量 我的答案：C参考答案：C 8.服用他汀类药物有1-5%的人群会有 A.肌肉疼痛 B.无力 C.伴有CK升高 D.以上都是 我的答案：D参考答案：D 9.长久服用他汀与肿瘤的发生率 A.他汀具有抗癌作用 B.他汀降脂不增加癌症危险 C.他汀降脂增加癌症危险 D.他汀对癌症和癌症死亡危险呈正相关 我的答案：B参考答案：B 10.他汀药物能使新发糖尿病风险 A.增高 B.减低 C.大大减低 D.没有影响 我的答案：A参考答案：A 专业资料整理分享