1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
生产设备清洁验证质量风险评估
目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13
一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。
风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下：
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
汽车零部件清洁度,颗粒度大小分析系统 ?产品编号: 清洁度检测分析 ?产品型号: BH-CIA300 ?所属类别: 汽车零部件检测解决方案- 清洁度分析检测 ?所属品牌: 德国徕卡 ?所属用途: 金相岩相分析 ?应用领域: 金属 产品特性: 清洁度标准ISO4406、ISO4407、ISO16232、NAS1638、VDA19、GB/T 2 汽车零部件清洁度,颗粒度大小分析系统
全自动清洁度分析系统BH-CIA300 Automatic Cleanliness Inspection System 制造商:BAHENS 1、全自动清洁度分析系统Automatic Analysis System 系统组成:BAHENS立体显微镜、德国原装进口电动台,自动拍照系统、全自动清洁度分析 软件,DELL 高性能计算机等。 显微镜:国产立体显微镜,适合25 微米以上杂质的检测。 自动扫描台:德国进口自动,行程76X52mm,最小步进0、02 微米、 检测范围: 整个滤膜 检测内容杂质尺寸 杂质数量 杂质形状分类:颗粒或纤维 杂质性质分类:反光(金属),亚光(非金属,金属氧化物) 清洁度标准ISO4406、ISO4407、ISO16232、NAS1638、VDA19、GB/T 20082、GB/T 14039,工厂自定义 清洁度自动评级自动,可编辑 清洁度专用报告自动,可编辑 最小检测尺寸25 微米 按照ISO16232 的基本原则,可对滤膜上大于25 微米的杂质进行精确检测。 自动扫描整个试样(通常就是滤纸)、自动拍照,颗粒自动识别、统计、分析,自动检查清洁度、自动生成专业分析报告; 检测流程与内容包括: 1) 对直径47 毫米(或更小)的滤纸进行自动与高精度扫描,全自动图像拼接,全自动拍照。
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。
4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报
汽车零部件清洁度检测 和控制 Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】
汽车零部件清洁度检测和控制-如何更合理和有效 随着零件清洗在技术和应用领域的进步,汽车零部件的清洁度要求变得尤其严苛。对清洁度的要求，有时已经超越了实用性和功能性，带来的是更高的成本,更多的时间,和资源的浪费。因此，如何制定一个更加合理，更加有效，符合质量要求而不过激的清洁度规范和标准，变得越来越重要。 汽车零部件的清洁度规范和标准建立，涉及到五个步骤和问题：零件的尺寸,污染物性质,必要的清洁,清洁过程,和清洁度检测验证。 首先，零件的尺寸是设计一个高效的清洗过程的基础。清洗设备制造商要与客户共同工作,以了解零部件的精确尺寸，公差和材料组成。材料尤其不能被忽略,因为在清洗过程中，化学品会产生腐蚀，物理清洗会导致热膨胀而改变零部件的尺寸。 第二个问题是需要被清洗的污染物的性质和数量，这是清洁度工作的重要变量。在清洗之前，应该进行零部件清洁度的检测，比如用天平做称重法以检测污染物重量，用全自动清洁度检测扫描显微镜或激光粒度仪来检测无贪污颗粒的尺寸，数量，形状，性质等等。正确计算污染物性质，数量，尺寸，对清洗设备的设计或选购清洗设备非常重要，用清洗处理能力小的清洗机去清洗污染物过多或过大的零部件，清洗机会很快过载，这里要强调的是，尺寸小但污染物较多的零部件，反而可能需要更大的清洗槽。 精确全面地进行清洁度检测以确定污染物的性质和数量，不仅仅是对结果的抽检，更关系到合理正确的零部件清洗流程。比如清洗机采用什么样的清洗剂，如果我们不知道需要清洗的污染物有哪些，那么清洗剂的选用
零部件清洁度测试标准 在分析技术清洁度时，必须考虑标准（VDA-19.1、ISO-16232）以及客户特定的测试 规定。这些标准规定了分析过程中必须使用的提取方法和测试设备。客户规范或图纸中 规定了特定部件的清洁度要求，基于我们多年了经验，我们收集和整理了部分相关标准， 下面是部分可供参考/选择的清洁度检测标准和试验规范。 AGCO GF10750201 Global Hydraulic Cleanliness Practice Materials KG PML 00419 Behr GmbH & Co. KG BKA doc00981120120724112202 Test Specification for the Analysis of Gunshot Powder Residues
BMW AG 10283184-000-03 Refrigerant Compressor BMW AG DIN73411-2 Hoses and Compounds BMW AG QV11111 Technical Cleanliness BMW AG QV17006 Components in the coolant circuit BMW AG QV33019 Front and rear axle BMW AG QV64037 capacitor Borg Warner APN-002-F Cleanliness of transmission parts Borg Warner APN-096 Cleanliness of transmission parts
生产设备清洁验证质量风险评估 1 / 13
目录 一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3 二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4 三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4 四、评估方法---------------------------------------------------------4 五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6 六、参考文件---------------------------------------------------------7 七、实施风险评估-----------------------------------------------------8 八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------13 2 / 13
一、组建风险评估小组： 2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由担任组长，担任副组长，正式启动风险管理程序。 3 / 13
风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。 组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知” 二、质量风险评估的目的 2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。 三、风险评估的范围 评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是： 前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道； 物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。岗位操作人员的规范操作及培训。 四、评估方法 进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。 判定依据如下： 4 / 13
《物流过程对汽车零部件防护与清洁度控制》 1..目的 为了在物流过程中对汽车零部件得到有效防护，使上汽集团乘用车各工厂基地物流内、外仓库有统一的零件防护标准，提升产品质量，满足客户需求，使产品达到规定的寿命，不使产品在制造、使用、维修过程中因污染而缩短零件的使用寿命，并对零件的有效监督与管理，特制定本清洁度控制方法。 2.范围 适用于上汽集团乘用车各生产基地的物流过程中各工厂内、外仓库（含VMI）对总装、车身车间零部件防护与清洁度的控制与管理，油漆、动力总成车间零件的清洁度要求更高，不计入此范畴。 3.定义 清洁度是指汽车零件、总成和整机（发动机）特定部位被杂质污染的程度。用规定的方法从规定的特征部位采集到杂质微粒的质量、大小和数量来表示。这里所说的“规定部位”是指危及的特征部位。这里说的“杂质”，包括产品制造、运输使用和维修过程中，本身残留的、外界混入的和系统生成的全部杂质。 4.职责 现场物流（含内、外库收货人员）负责目视检查包装器具外观有/无防护盖、塑料膜、袋、套等防护材质，目测检查残留在零件表面的比较大而明显的颗粒、斑点、锈斑等污染，发现不符项，现场立即分析、整改，现场物流人员仅对零件外观清洁度负责； 现场物流（含内、外库）无法解决的清洁度问题，有责任通知相关物流包装工程师，由包装工程师对不合格项的供应商进行后续问题的整改、监督、跟踪、落实，直到问题解决； 仓库管理负责人（含内、外库）严格按照精益生产的5S管理要求，保持库房整洁、清洁，目视化管理清晰，零件定置定位管理合理； 5.零件防护的运输车辆要求 为上汽集团乘用车公司供应生产零件的车辆，只可选用封闭式运输车辆，具体要求如下： 双开门厢式飞翼车，车厢顶端离地距离不高于； 后进式集装箱卡车，集装箱20，标箱与40，标箱/高箱，车厢顶端离地距离不高于； 6.零件防护的装卸道口环境与场地要求 物流内、外仓库装卸道口的环境要求，道路畅通、清洁，地面是不宜飞沙扬尘的道路/道口，户外装卸设备建议使用电瓶叉车装卸货物，在环境条件无法保证飞沙扬尘的情况下，物流道口管理人员必须采用洒水方式，避免地面扬尘，必要时（视情况而定），可间隔重复洒水，保持地面湿润，以不扬尘为宜。 易扬尘的道口。要洒水 7.库房地面要求（含内、外库） 为了保持室内地面清洁，库区整洁，地面必须是采用下面任何一种不宜扬尘的地坪： 1.非金属骨料耐磨硬化地面； 2.金属骨料耐磨地面； 3.环氧树脂处理地面； 4.固化处理地面； 5.或打蜡地面； 这是最基本的仓储环境硬件，不符合此条件的库房，必须整改。对于没有湿度要求的储存零件，若地面暂时不能整改的，必须定期洒水，清扫，以不扬尘为宜；
标准操作规程 目的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵任者：生产车间、质量保证部 程序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）
其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量； 40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页第2页G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。
标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代 审核人批准人生效日期年月日 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量；
40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 B A×E C×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较
CPMC 奇瑞精机公司技术标准 自动变速箱零部件清洁度标准 （试行版） 奇瑞精机公司发布
前言 本标准在格式和内容的编排上均符合GB/T1.1-2000、GB/T1.2-2002的规定。本次主要修订详细内容见本版规定。 本标准由奇瑞精机公司产品研发部提出。 本标准由奇瑞精机公司综合管理部归口。 本标准起草单位：奇瑞精机公司产品研发部。 本标准主要起草人：史时文。
自动变速箱零部件清洁度标准 1 范围 本标准主要规定了自动变速箱零部件清洁度分析方法与验收标准。 本标准适用于奇瑞精机公司生产的所有自动变速箱零部件的清洁度质量分析与验收。 2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本规范/标准，然而，鼓励根据本规范/标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本规范/标准。 PV 3347-1999 VW清洁度标准 3 清洁度分析的实施 3.1 变速箱零件取样 取样要取所有加工工序已完成并已被认可用于装配的零部件 ,清洁度分析应该在取件后立刻进行,且必须注意运输过程中灰尘的防护；检测件必须放在不锈钢清洗槽中,并且在分析时考虑其在运输中产生的杂质；抽检数量由精机公司质保部门确定,但检验数量至少应为五件。 3.2 清洁度分析的准备 a）将过滤纸(100μm,20μm，7μm)进行干燥,干燥至重量恒定(例如在105°C时干燥1小时)； b）将干燥过的过滤纸在干燥器中冷却至重量恒定(例如:1小时)； c）将过滤纸和密封环放入三级过滤器中，从上自下分别为100μm、20μm、7μm。 3.3 清洗和过滤过程 a）将零件放在清洗槽中的架子上,用喷嘴清洗所有加工面,以及所有光孔、螺纹孔、槽和油道等； b）调整喷洗压力为2.5-3bar,喷嘴喷射角80°至90°； c）主要零件的分析液最小用量列表如下（分析液牌号参考相关资料）： 表1
汽车零部件清洁度检测和控制-如何更合理和有效随着零件清洗在技术和应用领域的进步,汽车零部件的清洁度要求变得尤其严苛。对清洁度的要求，有时已经超越了实用性和功能性，带来的是更高的成本,更多的时间,和资源的浪费。因此，如何制定一个更加合理，更加有效，符合质量要求而不过激的清洁度规范和标准，变得越来越重要。 汽车零部件的清洁度规范和标准建立，涉及到五个步骤和问题：零件的尺寸,污染物性质,必要的清洁,清洁过程,和清洁度检测验证。 首先，零件的尺寸是设计一个高效的清洗过程的基础。清洗设备制造商要与客户共同工作,以了解零部件的精确尺寸，公差和材料组成。材料尤其不能被忽略,因为在清洗过程中，化学品会产生腐蚀，物理清洗会导致热膨胀而改变零部件的尺寸。 第二个问题是需要被清洗的污染物的性质和数量，这是清洁度工作的重要变量。在清洗之前，应该进行零部件清洁度的检测，比如用天平做称重法以检测污染物重量，用全自动清洁度检测扫描显微镜或激光粒度仪来检测无贪污颗粒的尺寸，数量，形状，性质等等。正确计算污染物性质，数量，尺寸，对清洗设备的设计或选购清洗设备非常重要，用清洗处理能力小的清洗机去清洗污染物过多或过大的零部件，清洗机会很快过载，这里要强调的是，尺寸小但污染物较多的零部件，反而可能需要更大的清洗槽。 精确全面地进行清洁度检测以确定污染物的性质和数量，不仅仅是对结果的抽检，更关系到合理正确的零部件清洗流程。比如清洗机采用什么样的清洗剂，如果我们不知道需要清洗的污染物有哪些，那么清洗剂的选用可能是盲目的，其结果可到是无法清洗干净，或者过分的清洗，损伤零部件。了解污染物
的性质好有助于更好地维护清洗机，延长其使用寿命。因此，在清洁度检测设备上的成本投入增加，也可以被认为是对清洗机投入成本的降低。 解决了这些问题后,现在是时候来确定基准水平的清洁度。绝对干净通常是没有必要的。汽车零部件的清洁度不需要和外科手术工具一样的清洁度等级。找出什么时候污染开始影响性能,并从那里工作。设置一个规格稍高一点的清洁度等级是必须的,但把它定得太高则是低效和浪费。 举个例子说，如果一个零部件的污染物重量为2毫克，且每个污染颗粒尺寸不大于200微米时能完美地工作，那就不必设定更高的清洁度标准。 一旦清洁度的基准确立了,那么就按照三个要素来设计你的清洁度控制流程:机械作用、化学反应和材料处理。找到一个有着丰富经验的清洗机制造商，尤其是曾经熟知你所生产的零部件和使用的材料，可能产生的污染物的供应商，这将使设计过程更为顺畅。 最后一步就是花时间做准确全面的清洁度检测。要使用清洁度检测设备对一个清洗过程做准确全面的测试,确保清洗机能达到清洁的目标,又没有损伤零部件。这时的清洁度检测，应该使用设计时同样的方法，设备，条件，参数，因此，清洁度检测设备是否能满足自动化，智能化，可编程，可自动记录并重复清洁度检测参数变得非常关键。 通过以上的步骤和工作，紧密与一个合格的清洗机制造商,一个清洁度检测设备制造商合作，你可以确信你的清洁度控制规范和标准是合理的、实用的，有效的，既能制造高质量的产品，又能避免不必要的浪费。
副本编号： ***制药厂 颁发部门： 技术质量科题目： 设备清洁验证中的取样方法 共6页 第1页 文件编码：SOP―A7―005版本号： 01 替代：起草： 部门审查：QA审查：批准：执行日期： 2008-01-25 变更记载： 修订号：批准： 执行日期： 变更原因及目的： 文件副本分发明细 质监部01 药检中心02 提取车间03 正本：技术质量科副本编号：01-03
一.目的 建立设备清洁验证中的取样方法，以规范设备清洁验证中的残留物取样方法，确保所取的样品具有代表性和有效性，防止由于取样不当，而造成错误的验证结果。 二.范围 本标准适用于***分厂精烘包洁净区内原料药生产关键设备的清洁验证中的取样方法规定，包括：擦拭取样方法和最终淋洗水取样方法。 三.职责 1、洁净区设备清洗人员：应严格按设备清洁SOP规定，对设备进行清洁、记录； 2、药检中心取样人员：负责在设备清洁验证中，按本取样方法规定取样、记录； 3、药检中心主任：负责按本规程规定，确保其正确实施； 4、质量科、质监部：负责按本规程规定，进行监督管理。 四.程序 1、总则 1.1设备清洁验证中，需对设备清洁后进行残留物质取样、检测，必须确定取样位置。取样位置的确定原则是设备上的最难清洁部位作为取样点，目的是保证取样在设备清洁后的最差部位上进行； 1.2取残留物样的取样方法有最终淋洗水取样和擦拭取样二种方法，各自适用于不同设备的取样，具体要求如下； 1.2.1最终淋洗水取样：为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体和浆料生产设备。 1.2.2擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。 1.3不管是何种取样方法，在对化学残留物和微生物残留物取样时，应先取微生物残留样，后取化学残留物样，以防止后取微生物样时，样品受到污染； 1.4取样方法应经过验证，以证明其适用性。取样方法的验证实际上是对溶剂或和药签的选择、取样人员操作、残留物转移到溶剂或和药签、样品溶出（萃取）过程全面考察； 1.5设备清洁验证中取样，应从设备最终每一次淋洗结束后进行，以确定设备的淋洗次数。但是，在每一次淋洗时，如残留物检测不合格，不能进行重复取样，直至检测合格，这表明淋洗次数不足够。 2、最难清洁部位和取样点 2.1根据取样点确定原则，确定最难清洁部位为取样点，具体要求如下；
清洁度的测定方法 清洁度检测 清洁度测定方法对过程控制、品质保证和失效分析非常重要，是概括用于获得有关测定主体如各种机械设备、电子零件等清洁度数据的详细过程。 检测清洁度时对取样有要求，取样的基本要求决定于样品的数量和取样位置。零件体积越大、表面积越大、清洁度偏低，则样品数量相应减少。应该从生产中随机抽取零件，并且采样过程和后面的检查过程中不能造成零件的污染。 典型污染物类型 检测清洁度时，一要环境清洁，其清洁程度应与检测的要求相适应;二要检测人员的衣帽和双手清洁;三要所用器具也必须清洁。清洁度的测定方法 清洁度的测定方法很多，分成油污污染物和颗粒物污染物2大类测试，主要有如下几种：* 目视检查法 目视检查法即由人工直接用眼睛在显微镜下对零件可以看到的外表面或内腔表面进行检查。调节显微镜的照明亮度和放大倍数，人工可以判断污染颗粒是金属、非金属、或纤维以及尺寸大小。目测法可以检查残留在零件表面的比较大而明显的颗粒、斑点、锈斑等污染，但检查的结果与人为的因素关系很大。 * 接触角法(也叫水滴角法)-------测油脂类污染物
所谓接触角，就是液体在固体表面形成热力学平衡时所持有的角。对固体和液体之间形成的接触角的测量，是在表面处理及聚合体表面分析等众多类似领域广为知晓的分析技术，是对多个单位的单层变化十分敏感的表面分析技术。测量液滴在固体表面的接触角来评估表面的可湿润特性。如果液滴可湿润表面，则接触角小，反之液滴不能湿润表面，而在表面倾向于形成圆珠或气泡，则接触角大。这就是“水膜残迹”测试的原理。接触角大，表示表面被憎水性的污物(油/脂等)污染，反之，接触角小，液滴破裂或摊薄，表示该表面清洁。这种测试方法受底材的材质、底材的粗糙度及人为因素影响也很大，而且这种方法对非常轻小或分散的污物不易识别。尤其是有些特殊材料(如PTFE 塑料)即使表面很清洁，对大多数液体的接触角也很大。所以，接触角法不适合对某些底材或关键重要的表面清洁度测试。 * 荧光发光法-------测油脂类污染物 在许多情况下，可以利用紫外线来检测零件表面的清洁度。在紫外线的照射下，表面的污染物颗粒会发出荧光。因为紫外线的能量被污物吸收，污物颗粒电子被激化并跃进到高能级的电子层，处于高能级的不稳定的电子随即会返回原低能级电子层，在此过程中原来吸收的能量以发热发光的形式释放出来——荧光。这种激活释放的频率达每秒几千次，所以在紫外线下的荧光不是闪烁的而是持续稳定的，根据发荧光即可目测污物在零件表面的位置，荧光强度也是可以应用信号检测仪器测定从而表示表面被污染的程度。但如果要识别污染物的成分等特性，必须借助其他分析法。
XXXXX设备设备设备清洗 验证方案 文件编号：VP-C-007-00
验证方案审批表
目录 1.验证人员职责 (3) 2.概述 (4) 3.验证所需设备校正............................................ 错误!未定义书签。 4.验证所需文件 (4) 5.验证内容及步骤 (4) 6.总结.................................................................... (8) 7.评价和建议 (8) 8.再验证计划 (8) 9.审批 (8) 10.附件................................................................... (8)
1、验证人员职责
2. 概述 2.1 设备概述：XXXXX设备主要用于阿奇霉素胶囊、氟康唑胶囊及格列吡嗪胶囊的充填,其主要构造由胶囊壳下料器、药品下料器、药品填充盘三部分组成，内部材质均为不锈钢,较易清洗 2.2清洗方法概述：对于一台设备生产多个品种来说，对每个产品都列出一种方法是不合适的，不利于员工操作，本台胶囊所用于的产品其物理溶解性较相似，水溶性较差，醇溶性较好，（具体溶解性质见5.1）清洗过程均采用一套设备清洗规程方案，且用相同的清洗剂即洗洁精，故本台设备只对一个品种进行清洗验证的考察 2.3引用标准概述：本次清洁验证主要考察外观、澄明度、化学残留量及微生物限度等，因三个品种化学性质较稳定，不易降解产生其他杂质，且使用洗洁精主要物质为表面活性剂类，毒性小，故未考察有关物质及清洗剂的残留量。微生物限度引用标准为美国于1991年颁布的FS-209） 2.2设备名称： 3.验证所需设备校正 4. 验证相关文件