肿瘤分子靶向治疗概述
肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。
一、分子靶向治疗
（1）分子靶向治疗的概念
利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。
（2）分子靶向治疗代表药物种类
1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西
妥昔单抗（IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。
2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，
特罗凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec）、拉帕替尼（Lapatinib）等。
3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16）。
二、分子靶向治疗前的评估要点
1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是
否良好。
2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。
3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。
4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。
三、分子靶向治疗一般护理措施
1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪）。
2、备好抢救药品、设备。
3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖
皮质激素（如地塞米松静推）。
4、严格按照药品使用方法，严格执行无菌操作，准确配制药物，勿剧烈震荡，现配现用。
5、使用单独的输液管，滴注前后必须使用生理盐水冲洗输液管（有些需用微孔径过滤器）。
6、在保证静脉通畅的情况下，严格控制药物输注速度（可使用输液泵）。
7、用药后15分钟内严密观察患者病情，倾听患者主诉，如无异常，可30分钟巡视观察一
次，直至药物使用结束后2小时。观察生命体征是否平稳，心律、血压有无异常，有无发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、喉部痉挛、呼吸困难等。
8、在治疗过程中发现异常应立刻减慢滴速或暂停用药，及时汇报医生，积极配合处理。
9、及时记录患者病情、观察数据、处理措施及效果。
四、分子靶向治疗患者健康教育
1、向病人及家属讲解疾病的有关情况，分子靶向治疗优点、作用机制、适应症及用法。
2、讲解药物常见不良反应：发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、喉部痉挛、
呼吸困难、胸闷、心慌、低血压、疲乏等以及预防措施。
3、用药及用药后2小时应卧床休息，起床时不可过急，下床活动应有人陪伴，以免发生意
外。
五、分子靶向治疗代表药物使用护理要点
（一）单克隆抗体（简称单抗）
1、曲妥珠单抗（trastuzumab）
（1）特点又称赫赛汀（Herceptin）,是一种人源化的嵌和单抗，它的靶目标是癌基因在细胞膜上的表达产物HER-2蛋白， HER-2表达状况是乳腺癌的一个独立预后因素，约三分之一的乳腺癌病人都有过度表达。应用曲妥珠单抗可提高晚期复发及转移乳腺癌的疗效，延长生存期。
（2）适应症主要用于HER2过度表达的复发及转移乳腺癌。
（3）药液保管赫赛汀呈冻干粉状，每瓶440mg，储存于2～8℃的环境中，严禁冰冻。本药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在2～8℃冰箱中可稳定保存28天。在药液外包装上注明病人姓名、配制时间、浓度、剂量及保存要求，以备下次使用。
（4）给药方法配制：先用无菌注射用水沿瓶壁缓慢注入，440mg药物注入20ml无菌注射用水，静止片刻，使药液形成无颗粒透明液体（操作动作轻柔，禁止摇晃及用注射器快速抽
吸，以免引起溶液中蛋白聚合，使溶液浑浊）。遵医嘱准确无误抽取所需剂量后注入250ml 生理盐水中，即配即用。给药时间应超过90分钟，输注前后均用100ml生理盐水冲管。连续使用三周，休息一周。
（5）不良反应及防治
1.不良反应：主要不良反应为输注相关反应和心功能障碍。据报道约有40%的病人在第一次使用过程中出现不良反应。输注相关反应表现为发热和寒战，严重者出现呼吸困难、支气管痉挛、低血压和皮疹等。心功能障碍表现为气促、肺水肿、外周性水肿和心脏扩大等。其他为腹泻、关节痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等。
2.防治：出现输注相关反应一般给予解热镇痛及抗过敏药、抗组胺药、糖皮质激素等进行处理。心功能障碍一般给予常规的心力衰竭治疗措施如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、强心剂等。
（6）用药时护理给药时间应超过90分钟，密切观察生命体征，进行无创性心电监护，直至完成输液后一个小时。如第一次给药耐受良好，以后输注时间可缩短至30分钟。
2、利妥昔单抗（rituximab）
（1）特点又称美罗华（Rituximab,Rituxan,Mabthera），针对B细胞CD20抗原的单克隆抗体，由高纯度部分鼠源性的可变区和人源性的稳定区共同组成的嵌合体，可识别带有CD20细胞标记的恶性B细胞和正常B细胞，但对其他正常细胞无作用。是第一个FDA批准的用于治疗肿瘤的单克隆抗体。一般来说，在90%以上B淋巴细胞淋巴瘤（NHL）中均有CD20的表达。利妥昔单抗的作用机制是多方面的：①可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）；②诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；③诱导程序化细胞死亡即凋亡；④使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。
（2）适应症主要治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞淋巴瘤，利妥昔单抗加CHOP方案已成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的标准方案。
（3）给药方法推荐剂量为利妥昔单抗375mg/m2,缓慢静脉滴注，每周一次，共4～8周。使用前30～60分钟给予解热止痛药和抗过敏药。输注时滴速先慢后快，推荐首次输注速度为50mg/h，随后每30分钟增加50mg/h，最大速度可达400mg/h。
（4）不良反应及防治主要不良反应为输注相关反应，多出现在注射后几个小时内，第一次输注尤易发生。如发生按输注反应处理。
3、西妥昔单抗
（1）特点又称爱比妥（IMC-C225,Erbitux）, 是第一个获准的上市的靶向单克隆抗体，是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合后的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号传导途径，从而抑制癌细胞的增值，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
（2）适应症治疗转移性结直肠癌。
（3）给药方法和注意事项
1.药品应避光、2～8℃储存，禁止冷冻，使用前勿振荡、稀释，避免阳光直射，现用现配。配制前检查包装是否完整。
2.使用前应进行过敏试验，静脉注射本品20mg，并观察10分钟以上，结果呈阳性的病人慎用，但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。
3.在特定层流安全柜中配置，使用随药配送的过滤孔径≤0.22um的同轴过滤器、无菌真空输液袋。
4.剂量要抽取精确，不可再用溶液稀释尽量不用排气管，抽取液体不要注入空气。
5.本品的初始剂量为一周400mg，直接静脉滴注120分钟以上，随后一周250mg，直接静脉滴注不少于60分钟，治疗终点为疾病发展或出现不能耐受的不良反应。开始滴注前10分钟滴速应控制在10滴/分，无明显异常反应后再调至40滴/分。
6.输注前、中、后1小时内严密监测生命体征，密切观察不良反应。
7.在输注此药前、后1小时，不应输注其他药物，如同天需要输入其他化疗药物，应在爱比妥输注结束后一小时更换输液器输入。
8.可引起不同程度的皮肤毒性反应，此类病人用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量，发生中度皮肤反应者，应酌情减量。
（4）不良反应及防治最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有低镁血症、肝功能异常、白细胞计数下降、呼吸困难等。少数病人可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰竭、肺栓塞和脱水等。
1.皮肤毒性反应：占80%，表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等。随着时间的延长，不良反应会逐渐的减轻。指导病人保持皮肤清洁，勿搔抓，以免破溃感染。晚上睡觉可带手套。皮疹处涂红霉素软膏等减轻症状，皮肤干燥可涂油性护肤品。
2.过敏反应：严重过敏反应多发生在初次滴注过程中或初次滴注结束后1小时内，表现为胸闷、气喘、呼吸困难、脉搏细速、大汗淋漓、低血压及皮疹等。备好抢救设备，予心电
监护，在医师监护下用药。严重反应时立即停止输注，予静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给与支气管扩张及输氧等治疗。
（二）信号传导抑制剂（singal transduction inhibitor）
表皮生长因子受体（EGFR）是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员，也叫HER1。这个家族一共4个成员，分别叫HER1、HER2、HER3和HER4。这些受体在调节细胞生长、分化和存活上有重要作用。EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达。如结（直）肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤等。现在已知EGFR在肿癌细胞的生长、修复和存活等方面起了极重要的作用，它的过度表达常与预后差、转移快、生存短等相关。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的，它们常可与化疗和放疗起到协同作用。临床前研究表明，阻断EGFR可以使肿瘤生长停止。
1、吉非替尼（gefitinib）
（1）特点又称易瑞沙（Iressa）,是一种苯胺奎哪唑啉化合物，是一个强有力的人类EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。
（2）适应症是肺癌生物靶点治疗中较为成熟的药物。目前主要用于NSCLC的治疗。（3）给药方法推荐用法为250mg口服，每日一次连续用药。
（4）不良反应及防治主要不良反应为皮疹、呕吐、腹泻、结膜炎、眼睑炎、瘙痒、皮肤干燥及转氨酶增高，停药后可恢复。备受关注的为间质性肺炎，发生率为0.4%～2%，病人常表现为急性呼吸困难，有时伴咳嗽和低热。间质性肺炎一旦确诊，应立即停药并给予抗生素、糖皮质激素和吸氧处理。
2、厄洛替尼（Erlotinib）
（1）特点又称特罗凯（Tarceva），是另一种奎哪唑啉类化合物，可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。体外实验证实对乳腺癌，NSCLC和卵巢癌有效。
（2）适应症用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
（3）给药方法厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
（4）不良反应及防治最常见的不良反应是皮疹和腹泻，还可发生食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛，停药后可恢复。
（三）靶向抗肿瘤血管生成药
1、贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）
（1）特点是FDA批准用于恶性肿瘤的第一个抗血管形成药物。针对血管内皮生长因子（VEGF）人工合成的一种人源化IgG单克隆抗体。阿瓦斯汀特异性结合VEGF后，能阻碍后者与内皮细胞表面受体F1t-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖及肿瘤内皮血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长、播散和转移。
（2）适应症主要治疗转移性结直肠癌，也可联合铂类治疗非小细胞肺癌。其次为胰腺癌、乳腺癌和肾细胞癌。
（3）药液保管阿瓦斯汀必须储存在原包装内，冷冻于2～8℃冰箱中，避光保存，不能冷冻、不能摇动。无菌阿瓦斯汀注射液不含防腐剂，故应丢弃剩余的药液。
（4）给药方法阿瓦斯汀剂量5mg/kg，静脉滴注，每2周1次，直至疾病进展。一般阿瓦斯汀与伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙（CF）方案（IFL）联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。
（5）不良反应及防治主要不良反应为腹痛、腹泻、恶心、畏食、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、呼吸困难、蛋白尿、高血压等。严重者可发生胃肠穿孔及伤口愈合困难、出血（如鼻出血）、高血压危象、肾病综合症及充血性心力衰竭。高血压病人慎用此药。护理上注意监测生命体征的变化，加强巡视，按要求控制输液量及输液速度，观察和处理胃肠道反应和口腔炎。
（6）用药时护理
1.阿瓦斯汀不宜与含糖的液体混合使用。
2.首次用药静滴时间应超过90分钟，密切观察生命体征，加强巡视。当病人耐受良好，第二次给药可缩短至60分钟，如仍耐受良好，以后用药可30分钟滴注完毕。
3.阿瓦斯汀滴注完毕，予生理盐水500ml冲洗输液袋，使附着在输液袋和输液管壁上的药物全部输入，使药物保质保量输入。阿瓦斯汀不宜静脉注射或用输液泵。
2、恩度（Endostar,YH-16）
（1）特点即重组人血管内皮抑制素，是世界上首例血管内皮抑制素类抗肿瘤药物。通过抑制血管内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管的生成，阻断对肿瘤细胞的营养供应，从而达到抑制肿瘤细胞增殖或转移的目的。
（2）适应症联合长春瑞滨和顺铂（NP化疗方案）用于治疗初治或复治的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌。
（3）药液保管须在2～8℃下避光保存。恩度为无色透明液体，若遇浑浊、沉淀等异常现象不得使用。勿与可能影响本品酸碱度的药物和液体混合使用。
（4）给药方法恩度为静脉给药，每次7.5 mg/m2（1.2×105U/m2）,按医嘱给药量加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4小时。与NP化疗方案联合用药时，恩度在治疗周期的第1～14天给药，每日1次，连续14天，休息一周，再继续下一周期的治疗，通常可进行2～4周期治疗。耐受良好者可适当延长本品使用时间。
（5）不良反应及防治
1.不良反应：主要为心脏不良反应，其次为消化道反应、肝功能异常、皮肤变态反应。对有充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心律失常、需药物治疗的心绞痛、心瓣膜疾病、严重心肌梗死病史和顽固性高血压者慎用。
2.防治：注意监测生命体征的变化，加强巡视，按要求控制输液量及输液速度，观察和处理胃肠道反应。皮肤及附近的变态反应通常为普通皮疹，有的为痤疮样囊泡型皮疹。密切观察病人用药后的皮肤情况，指导病人保持皮肤清洁、勿搔抓。可口服抗生素，局部涂炉甘石洗剂和多磺酸黏多糖（喜疗妥）软膏等。
（6）用药时的护理
1.讲解药物不良反应的症状、体征及预防和应对措施，告诉病人多数不良反应为可逆性。
2.用药期间严密观察并记录病人一般情况，如面色、体温、呼吸等。
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西 妥昔单抗（IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva， 特罗凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec）、拉帕替尼（Lapatinib）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪）。 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖
肿瘤的靶向药物选择一一国内外已经上市的分子靶向（MTT）药物… 一、靶向药物（targeted medicine ）简介 靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。靶向药物可以分为以下几类： （一）小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec ，通用名Imitinib ）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa ，通用名Gefitinib ）均属此类； （二）细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade （通 用名bortezomib ）、Genta 公司生产的Genasense（oblimersen ）； （三）单克隆抗体 例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。 二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾： ■白血病费城染色体开启靶向治疗之门 早在I960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9 号和22 号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia ）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后 上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物一一伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML勺标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。 第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML2012 年，伯舒替尼（bosutinib ）和普纳替尼（ponatinib ）陆续获批治疗CML。 ■肺癌从EGFF到VEGF ALK 1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体一一表皮生长因子受体（EGFR在非小细 胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR勺非小细胞肺癌治疗 药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在 我国，自主研发的埃克替尼于2011 年用于临床。 以血管内皮生长因子（VEGF为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联 合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。 2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib ）获准用于ALK
小分子靶向药物简述 摘要：根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。靶向药物（targeted medicine）是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前（2012年）最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。 关键词：药物靶向治疗 正文 一、作用机制 靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。 二，代表药物 1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva） ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
肿瘤小分子靶向药物分类 肿瘤小分子靶向药物分类 如今肿瘤的治疗手段多元化，其中靶向治疗为较新兴的治疗方式，由于毒副作用较小，疗效较突出，使得靶向治疗的成本也相对高昂。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 因其精确的靶向治疗作用，相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法。近20 年来，随着医学科学的发展，大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体）, 如细胞膜分化相关抗原（CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117 等）,细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF及其受体（EGFR和血管内皮生长因子（VEGF及其受体上的酪氨酸激酶，以及法尼基转移酶，基质金属蛋白酶等。分子靶向药物目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下 4 类。 ?蛋白激酶细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号传导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化,
而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已 进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等及法尼基转移酶抑制剂安卓健等。 ?肿瘤血管生成因子正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。临床试验中的血管生成抑制剂有以下4 类。 ①调节基质反应，抑制基底膜降解的药物:Marimastat、BMS-275291等。基质蛋白酶(MMP )是一种蛋白水解酶，可使细胞外基质降解，它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291 是一种MMPI, 它与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，目前已进入U /川期临床试验；Col-3是MMP-2 和MMP-9 抑制剂(I / U 期临床)；AE941 是MMP-2、MMP-9 和MMP-12 抑制剂，它可以封闭VEGF和它受体的结合汕期临床试验治疗多发性骨髓瘤，川期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。 ②直接抑制内皮细胞的药物:沙立度胺(Thalidomide)、烟曲霉素衍生物
肿瘤分子靶向治疗 ２１世纪抗癌新曙光——分子靶向治疗，分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。 靶向治疗分为三个层次，器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[1]。 分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标（表1）。 表1 分子靶向药与传统化疗药的比较 传统化疗药分子靶向药 作用靶点DNA、RNA或蛋白质特定蛋白分子、核苷酸片段 选择特异性差强 治疗效果差别很大效果明显 不良反应消化道和造血系统少有，但有独特反应分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA 重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术；计算机控
制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子ＤＮＡ的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。肿瘤分子靶向治疗策略 1.寻找新的分子靶点 寻找可供治疗干预的分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展，将不断涌现出新的分子靶点，为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等，其活性在肿瘤组织都有所变化，是抗癌药物的筛选的目标靶点（表2，图1）。 表2.分子靶点按作用机制的尝试分类：
分子靶向治疗及其药物 1971年Suden Follman发现在鼠的角膜上种植1个肿瘤10 d后周围有血管长入，继而肿瘤迅速长大．如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生长停顿，肿瘤即萎缩。这一现象给人们所提供了2个信息：一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角膜上周围出现大量新生血管，表明肿瘤必然会产生一种促使血管形成的物质，称为血管生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻碍血管生长的物质，至1994年得到第1个具抑制血管生成的物质称为“Angiostatin”。 在2004年美国FDA官员Mc Clellan提出分子靶向治疗(Targeted cancer therapy)已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。分子靶向治疗的药物靶点主要包括蛋白酪氨酸激酶、芳香胺酶、拓扑异构酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等。有许多分子靶向药物在研究，其中贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是得到批准应用于治疗进展性和／或转移性结直肠癌的三个药物。 一、蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase，TKI) （一）蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinase) 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，主要包括丝氨酸／氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中的酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞的信号转导通路中占据十分重要的地位，是细胞信号转导机制的中心，调节着细胞体生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板源生长因子受体(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)等。TKI的抗肿瘤作用机制可通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G0期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。此外，TKI还可通过下调肿瘤细胞的血管皮生长因子，抑制EGFR对肿瘤血管皮细胞的信号传导以及EGFR和VEGFR 两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供合理的依据。 针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TK )、血管皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( VEGFR -TK )和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(PDGFR-TK)等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，包括舒尼替尼和索拉芬尼在的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝酶CYP3A4代，与CYP3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑)同用，可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药-时曲线下面积增加，与CYP3A4诱导剂(利福平)同用可使上述药物的药-时曲线下面积降低。 （二）以蛋白酪氨酸激酶为靶点的靶向药物 1．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TK ) 1．1表皮生长因子受体(EGFR) EGFR是一种跨膜生长因子受体，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erb B1编码。人EGF受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白
肿瘤的靶向药物选择——国内外已经上市的分子靶向(MTT)药物... 一、靶向药物（targeted medicine）简介 靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。靶向药物可以分为以下几类： （一）小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec，通用名Imitinib）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）均属此类； （二）细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade（通用名bortezomib）、Genta公司生产的Genasense（oblimersen）； （三）单克隆抗体 例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。 二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾： ■白血病费城染色体开启靶向治疗之门 早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML的标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。 第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML，2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗CML。 ■肺癌从EGFR到VEGF、ALK 1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。 以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。