青蒿素体内药物代谢研究进展
廖文
(成都中医药大学成都 611137)
摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。
关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景
Artemisinin in vivo drug metabolism research
LIAO Wen
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief.
K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects
青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国
科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的
含过氧桥的新型倍半萜内酯。青蒿素结构独特、高效低
毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等
药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获
得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治
疗疟疾的理想药物。我国青蒿资源十分丰富，目前其主
要产业资源也在我国。
（一）青蒿素的抗疟代谢作用
青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。
青蒿素是一个含有内过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，结构中没有特征的光谱特性．早期研究采用的体内分析方法主要有放射性同位素法(不定位H 标记)、薄层扫描法、比色法、高效液相色谱电化学检测方法等．其灵敏度和选择性不能满足药物代谢动力学深入研究的需要，因此至今对其代谢机制、药代动力学性质、作用靶点的认识尚不完全清晰。
已有的研究表明，青蒿素口服吸收迅速，但是吸收不完全，首过作用较强，生物半衰期为2-3小时，主要代谢部位在肝脏。
关于青蒿素在体内的代谢机制以及它如何产生抗疟作用，现在目前占主流的说法是青蒿素的过氧基被活化产生自由基，自由基与疟蛋白形成共价复合物，使疟蛋白失活而产生抗疟活性。过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子(Fe2+)，包括亚铁血红素和游离Fe2+。过氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。
青蒿素转化为自由基后，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化。当用10-[3H]双氢青蒿素和被感染的红细胞作用时，一些特别的疟蛋白被识别，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)的类似物。体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。进一步研究发现，TCTP上有间距约l8um的两个血红素结合位点，它与血红素的亲和力与人的血清清蛋白类似。TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断时，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1／3。因此，半胱氨酸很可能是双氢青蒿素和TCTP
反应的桥梁，而TCTP很可能就是青蒿素类药物的作用靶点。
也有学者在体外实验中发现，无Fe存在时，青蒿素类药物同样具有选择性的高效抗疟作用。有人在40％一50％的羧基血红蛋白及2％的CO(抑制Fe2+的活性)条件下对青蒿素类药物的抗疟活性进行了测定，发现无Fe2+时青蒿素类药物的抗疟作用没有发生明显改变，故认为青蒿素类药物发挥抗疟作用可能并不需要Fe2+，其抗疟作用的产生也并非自由基参与的结果。
近来，又有很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿素可能通过作用于疟
原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。PfATP6酶是疟原虫体内的一种6型ATP酶——Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase,其表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一属于肌浆．内质网膜钙离子ATP酶(SERCA)型钙-三磷酸腺苷酶序列(SERCA-type Ca2+-ATPase sequence)的转运蛋白。人体内的SERCA将ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内ca2+水平升高，细胞也随之凋亡。由于SERCA的基因与PfATP6酶的基因具有40％左右的同源性，因此有学者参考SERCA的空间结构利用计算机模拟出PfATP6酶的空间结构，并进一步证明青蒿素在空间结构上与PfATP酶结合的可能性。也有人通过荧光实验证明，青蒿素在不影响其他正常细胞Ca 排出的情况下，通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。
（二）青蒿素的其他代谢作用
青蒿素除了有抗疟疾作用外，还用其他许多药理作用。已经发现的药理作用有抗肿瘤，抗炎作用以及治疗寄生虫病、免疫等作用。对于这些药理作用的作用机制，国内外很多科研工作者做了大量实验，对其进行了深入的研究，得出了许多珍贵的结论。
如青蒿素的抗肿瘤作用，有学者将其作用机制进行了总结们认为主要与五中作用有关:诱导肿瘤细胞凋亡，二价铁离子介导的细胞毒作用，氧自由基介导的细胞毒作用，抑制血管生成和增加放化疗敏感性。但是到底哪一个作用占主导作用，还没有明确的结果。
至于抗炎作用，有中国研究者通过小鼠实验得出，青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的CpG寡核苷酸或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子。青蒿素抑制CpG ODN诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚，推测可能与青蒿素抑制CpG ODN的内化有关，因为CpG ODN必须先进人细胞才能与受体TLR9结合启动炎症反应通路，此过程中一种笼合蛋白和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpG ODN的内吞过程；也可能与青蒿素影响TLR9mRNA和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用，或直接抑制转录因子。
还有抗寄生虫作用，青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫的作用，在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的杀灭效果。青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫；对疫水接触者具有保护作用；用于感染日本血吸虫尾
蚴后的早期治疗，可降低血吸虫感染率和感染程度，并可预防血吸虫病的发生。蒿甲醚和青蒿琥酯也具有抗血吸虫特性，而且蒿甲醚和蒿乙醚活性更高。其抗血吸虫作用的活性基团是过氧桥，其作用机制是影响糖的代谢。
最近在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现，经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提高，同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性，有望发展成为一类新型免疫抑制剂。但是，人们对于这类衍生物免疫抑制活性具体的生化和分子作用机制尚不十分清楚。
另外，也有人发现青蒿素及其衍生物仍然存在一定的毒理作用，大量长期服用可能导致心肌细胞，肌肉组织等的损伤以及生殖毒性，致突变效应等。（三）青蒿素的发展前景
由于青蒿素的多种治疗作用，现在它已经成为国内外医学界专家学者的研究新方向，受到很多人的重视。青蒿素类药是我国科学家利用传统中草药自主研制的抗疟特效药。1995年蒿甲醚率先载入国际药典，这是我国研制的新药首次得到国际认可。至今已有5个抗疟类药物(青蒿素、蒿甲醚、复方蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素)9种剂型在世界各国销售。青蒿素类药物价格低廉，有广谱抗癌性，药理作用广，毒副作用少。其作用机制独特，可以逆转肿瘤细胞的多药耐药，并与长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤等传统抗癌化疗药起到协同、增效的效果。但是，在国际抗疟药市场上，青蒿素类药物尚占不到1％的份额。主要原因是青蒿素原料缺乏，目前尚未找到合适的人工合成工艺。并且，青蒿素在体内半衰期短，因此服用次数多，复发率高(约为1O％)。青蒿素类药物有广阔的前景，国内外已经掀起了青蒿素及其衍生物的开发与应用的研究热潮。
至于青蒿素的市场前景目前国内存在正反两种不同看法。反方认为：随着非洲国家(如肯尼亚、乌干达等国)和东南亚地区国家(如自然条件与我国广西相似的越南、泰国等国)青蒿种植面积的迅速扩展。世界最大的青蒿素制剂生产商一诺华公司将逐渐摆脱对中国产青蒿素原料药的依赖。改从人力成本更低的非洲国家和东南亚地区(尤其越南，近年来其青蒿种植面积迅速扩大)进口青蒿素。故
我国青蒿素未来几年的出口量和市场将会逐渐萎缩。而正方则对青蒿素未来市场充满信心。因为青蒿素现有几只衍生物中只要有一、二只被批准为抗癌新药上市。将大大促进国产青蒿素产业的发展，并将带动我国西南诸省和中南地区形成新一
轮青蒿种植热和提取加工热。促进当地农民增产增收。
（四）总结
从现在国内外对青蒿素的研究来看，虽然已经确定了青蒿素有多种药理作用，可以治疗多种疾病，然而从学者们得出的结论来看，对于青蒿素的作用机制，还没有明确的结论，许多结论都还停留在不确定的阶段，这还有待于研究者们付出更多的精力去研究和开发。并且就近些年的研究来看，发现青蒿素的药理作用不断增加，说明我们对青蒿素的了解还远远不够，青蒿素的开发前景相当乐观。
在我看来，现在的研究方向应该是青蒿素的作用机制，只有将它在体内的代谢机制搞清楚，了解它在人类体内的代谢情况，才能真正的了解它的药理作用，以及毒理作用，从而带给人类医学更好的发展。从时间上看，青蒿素在1972年才被提取出来，人们对它的研究也才短短几十年的时间，所以到现在为止还没有真正搞懂青蒿素的作用机制也是可以理解的事，不过，现在的形式已经表明青蒿素的发展前景很好，并且青蒿素是我国开发研究出来的，所以，我们国家有必要抓住这一先机，率先在青蒿素的研究上有所成就，并且将其投入市场，应该会有很大的经济收益。
当然，研究并不是一件容易的事，需要无数人长时间的投入精力。随着科技的发展，各种医疗研究设备层出不穷。我相信,只要付出努力，我们国家就会在对青蒿素的研究上，走在世界前列。
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·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿
青蒿素的研究与开发 年级: 09 级 学号: 91114010 姓名: 曾发古 专业: 药学 指导老师: 褚洪标老师 2010年10月7号
青蒿素的开发与研究 O9药本（1）班曾发古 91114010 指导老师：褚洪标老师 摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑,它是在科研计划组织下,全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯, 其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等。青蒿素是有效的疟疾治疗药物, 此外它还具有抗肿瘤、抗寄生虫、影响免疫等药理作。 关键词：青蒿素抗疟疾药理作用中药过氧化合物 Key words qinghaosu (artemisinin) ; malaria ; Chinese traditional medicine 一．青蒿素的来源 青蒿素是从菊科艾属草本植物青蒿和黄花蒿中提取出来的抗疟有效成分。青蒿(主要指黄广泛分布于我国南北各地, 资源非常丰富。早在公元300 多年, 东晋葛洪的《肘后备急方》中就有青蒿的记载, 以后历代医籍及《本草》中均有用单味青蒿或青蒿复方截疟的记载, 如《径济总录》以青蒿汤治脾疟寒热、善呕、多汗,《丹溪心法》、《普济方》等中以青蒿为主的方青蒿丸、青蒿散、祛疟神应丸、青蒿鳖甲煎等治疗疟疾。《神农本草经》、《本草拾遗》、《纲目》以及长沙马王堆古墓出土的《五十二病方》中都有青蒿治疟的具体记述〔3〕。民间至今仍有用青蒿捣汁、水煎、酒浸、研末服用或塞鼻等多种方法预防及治疗疟疾。 1971 年我国中医研究院中药研究所, 从中药青蒿中找到了抗疟有效部位, 随后分离 出了抗疟有效单体——青蒿素。1974 年等临床上成功地应用青蒿素救治恶性疟和脑型疟。此后成立了全国性的青蒿素研究协作小组, 从资源、临床、药理、化学结构、制剂、合成、生产工艺、质量规格及标准等方面进行了深入系统的研究。1989 年昆明制药厂成功地 生产出青蒿素甲醚(简称蒿甲醚) 注射液〔4〕。世界卫生组织委托疟疾临床研究的重点单位泰国热带病研究院, 使用蒿甲醚注射液治疗疟疾, 结果表明该剂杀虫速度快、疗效好、毒性低。该产品已由中国国际信托投资集团公司技术公司、中国医药保健品进出口总公司 等8 家公司代理出口事宜, 成为我国第一个经世界卫生组织认可生产出口的化学药品。目前国内还有广州星群制药厂、桂林制药二厂等厂家已经批量生产青蒿素系列药物, 而原料
代谢组学在医药领域的应用与进展 一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势 二、正文 基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。 （一）代谢组学的概念及内涵 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。 （二）代谢组学优势特点 代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。
万方数据
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青蒿素提取技术研究进展 作者：李子颖， 李士雨， 齐向娟 作者单位：天津大学 天津 300072 刊名： 中药研究与信息 英文刊名：RESEARCH AND INFORMATION ON TRADITIONAL CHINESE MEDICINE 年，卷(期)：2002,4(2) 被引用次数：20次 参考文献(44条) 1.钟国跃黄花蒿优质种质资源的研究 1998(04) 2.李吉和内蒙古地区黄花蒿中青蒿素的SFE--HPLE测定[期刊论文]-中药材 2000(12) 3.李锋广西黄花蒿类型调查研究[期刊论文]-广西植物 1997(03) 4.张萍山东引种黄花蒿青蒿素含量分析[期刊论文]-山东中医药大学学报 2001(03) 5.青蒿素结构研究协作组查看详情 1979 6.乐文菊青蒿酯等治疗动物血吸虫病研究资料 1980 7.吴玲娟查看详情 1996(03) 8.A F tawfik S J;bishop A A;yalp;F Sel-feraly查看详情 1990(12) 9.沈明青蒿素的免疫抑制作用 1983(10) 10.查看详情 1989(06) 11.庄国康查看详情 1982(06) 12.K ou—yang;E C krug;JJ.marr;R.L.berens查看详情 1990(34) 13.D M Yang;NDF Y liem liem Parasitology[外文期刊] 1993 14.Vikkas Dhingra K Artemisinin:present status ahd perspectives[外文期刊] 1999 15.邹耀洪青蒿挥发性化学成分分析[期刊论文]-分析测试学报 1999(01) 16.邱琴青蒿挥发油化学成分的GC/MC研究[期刊论文]-中成药 2001(04) 17.谢家教青蒿素母液精油化学成分研究 1991(03) 18.陈靖福建崇安黄花蒿精油成分分析 19.王国亮湖北产黄花蒿精油化学成分研究[期刊论文]-武汉植物学研究 1994(04) 20.刘立鼎黄花蒿和青蒿精油的化学成分[期刊论文]-江西科学 1996(04) 21.查看详情 1999 22.Mario R Tellez Differentialn accumulation of isoprenoids in glanded and glandless 1999(52) 23.赵兵青蒿药用成分提取分离技术现状 1998(11) 24.查看详情 1987 25.查看详情 1989 26.Paniego N B查看详情 1996 27.Vonwiller S C;er al查看详情 1993 28.赵兵青蒿素提取条件研究[期刊论文]-中草药 2000(06) 29.Elsohly H N;etal查看详情 1990(06) 30.Elsohly H N查看详情 1987(04) 31.赵兵超声波用于强化石油泌提取青蒿素[期刊论文]-化工冶金 2000(03)
代谢组学技术及其在中医研究中的探讨 姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣 代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台 代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。 前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。 中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。 核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。 质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。 后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。 主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。 现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用
药用植物代谢组学的研究进展 【摘要】从技术步骤、分析方法以及实际应用三个方面对当前药用植物代谢组学研究领域的一些理论问题和实践中面临的挑战进行综述。 【关键词】药用植物;代谢组学;功能基因组学 代谢组学是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[1],它是系统生物学的重要组成部分(如图1所示),药用植物代谢组学主要研究外界因素变化对植物所造成的影响,如气候变化、营养胁迫、生物胁迫,以及基因的突变和重组等引起的微小变化,是物种表型分析最强有力的工具之一。在现代中药研究中,代谢组学在药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研究等方面具有重要理论意义和应用价值。另外,在对模式植物突变体文库或转基因文库进行分析之前,代谢组学往往是首先考虑采用的研究方法之一。目前,国外已有成功利用代谢组学技术对拟南芥突变株进行大规模基因筛选的例子,这为与重要性状相关基因功能的阐明和选育可供商业化利用的转基因作物奠定了基础 目前,还有许多经济作物的全基因组测序计划尚未完成,由于代谢组学研究并不要求对基因组信息的了解,所以在与这些作物有关的研究领域具有更大的利用价值,这也是其与转录组学和蛋白组学研究相比的优势之一。代谢组学研究涉及与生物技术、分析化学、有机化学、化学计量学和信息学相关的大量知识,Fiehn[2]对代谢组学有关的研究方向进行了分类(见表1)。 1代谢组学研究的技术步骤 代谢组学研究涉及的技术步骤主要包括植物栽培、样本制备、衍生化、分离纯化和数据分析5个方面(见图2)。 1.1植物栽培 对研究对象进行培育的目的是为了对样本的稳定性进行控制,相对于微生物和动物而言,植物的人工栽培需要考 表1代谢组学的分类及定义略 虑更多的问题,如中药材在不同年龄、不同发育阶段、不同部位以及光照、水肥、耕作等环境因素的微小差异都可引起生理状态的变化,而这些非可控及可控双重因素的影响很难进行精确的控制,从而影响药用植物代谢组研究的重复性。为了解决以上问题,推荐使用大容量的培养箱[3],定时更换培养箱中栽培对象的位置,以及使用无土栽培技术等,Fukusaki E[4]利用无土栽培系统将水和养分直接引入植物根部,并且对供给量进行精确地控制,大大提高了实验的重复性。 1.2样本制备 为了获得稳定的实验结果,样本制备需要考虑样本的生长、取样的时间和地点、取样量以及样本的处理方法等问题,并根据分析对象的分子结构、溶解性、极性等理化性质及其相对含量大小对提取和分离的方法进行选择,逐一优化试验方案。Maharjan RP等[5]用6种方法分别对大肠杆菌中代谢产物进行提取,发现用-40℃甲醇进行提取的效果最好。现阶段代谢组学的分析对象主要集中在亲水性小分子,尤其是初级代谢产物,气相色谱 质谱联用(GC MS)和毛细管电泳 质谱(CE MS)联用都是分析亲水小分子的重要技术。Fiehn O等[6]使用GC MS 对拟南芥叶片中的亲水小分子进行了分析,发现酒石酸半缩醛、柠苹酸、别苏氨酸、羟基乙酸等15种植物代谢物。 1.3衍生化处理 对目标代谢产物的衍生化处理取决于所使用的分析设备,GC MS系统只适
青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用
专 论代谢组学的发展与药物研究开发X 刘昌孝 (天津药物研究院,天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室,天津 300193) 摘 要 代谢组学是近年来新发展起来的一门组学,其主要研究体系有生物体液、生物组织及单个细胞的代谢组,利 用一些现代的分析技术,如N M R、L C-M S、G C-M S等,取得整个研究体系的多维数据后,利用模式识别和专家系统技术寻 找其中的系统生物学信息。本文从代谢组学的发展,代谢组学的研究范围和研究方法,以及在药物的作用机制和安全性评 价,疾病模型,特别是中药研究的应用等方面予以阐述。 关键词 代谢组学,药物研究开发,作用机制,安全性评价,中药现代研究,疾病诊断 中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:1006-5687(2005)02-0001-06 Development of metabonomics and drug research and development Liu Chang xiao T ianjin K ey L abor ato ry of P harmaco kinetics and phar macodynamics,T ianjin I nstitute of Phar maceutical R esea rch,T ian-jin,300193 Abstract M etabo no mics is a new"-omics"science developed in r ecent year s.Its major r esearch objects co ver bio-fluid, bio-tissue and metabolome of sing le cell.M odern a nalyt ical techno lo gies such as N M R,L C-M S and G C-M S are used to obtain multi-dim ensio nal data fo r the w hole resear ch sy st em,then pat tern r eco gnit ion and ex pert sy stems are emplo yed to ext ract systemat ic bioinfo rmat ion.In this r eview,the development of met abo nomics,r esearch field,resear ch metho ds and applicatio ns fo r mechanism o f drug action,dr ug to xicity screening,clinical safety and disease diag no sis,specifically in tr aditio na l Chinese medicines ar e intr oduced. Key words M etabonomics,dr ug r esearch and development,m echanism o f dr ug action,dr ug to xicity,tr aditio nal Chinese medicine,disease diagnosis 1 代谢组学研究的形成和发展 基因组(g enome)是指某一生物的所有DNA;基因组学是一门研究生物的整个基因组的科学。转录物组(transcriptome)是指某一生物或细胞所有基因表达的RN A;转录物组学是一门对某一生物或细胞所有基因表达的RNA(如mRNA)进行全面分析的科学。蛋白质组(pro teom e)是指某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质;蛋白质组学是一门对某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质进行定性和定量分析的科学。转录组学和蛋白质组学是分别在基因的转录和转录后的蛋白质翻译与修饰两个水平上,研究基因的功能。代谢组学相对于其它组学而言还是一门较新的组学,不过已经显示了其在药物发现过程中的巨大潜力,它可以在药物发现过程的前期就能识别药物的毒性,避免了药物发现过程中的损耗。代谢组学研究有希望成为新药发现与研发过程的一个必需部分[1]。代谢组学作为一门新发展的技术,它是通过考察生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化,来研究生物体系的代谢途径的一种技术[2]。最初人们提出了代谢物组(m etabo lome)的概念,严格地说,代谢物组应该是指某一生物或细胞所有的代谢产物(m etabolite)。在实际工作中,由于分析手段的局限性,更多的人倾向于把代谢物组局限于某一生物或细胞中所有的低分子量代谢产物。与基因组学、转录组学和蛋白质组学相对应,即代谢物组学是一门对某一生物或细胞所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析,以监测活细胞中化学变化的科学。 在人们逐步的研究过程中,提出了一些相关概念,如代谢物靶目标分析(m etabo lite target analysis),代谢轮廓(谱)分析(m etabolic profiling analy sis),代谢组学(metabo no mics)或代谢物组学(m etabo lomics), 1 X收稿日期:2005-04-01 作者简介:刘昌孝,男(1942-),中国工程院院士,研究员,教授,博士生导师,主要从事药理学和药物代谢动力学的研究。现任天津药代动力学与药效动力学部省共建国家实验室主任,国家医药管理局天津药代动力学与临床药理学研究室主任等职。承担国家重大研究项目25项,领导完成100余个新药的药代动力学研究,获得27项科技成果奖,在国内外发表论文200多篇,中英文版专著12部。
·综述· 代谢组学研究技术进展 胡正青a，林夏珍a，郭明b*(浙江林学院，a. 园林学院；b. 理学院化学系，浙江临安 311300) 摘要：目的介绍代谢组学研究技术的最新进展。方法综合国内外文献报道，介绍当前代谢组学研究中样品制备、仪器分析技术、数据处理方法和结果分析的最新研究概况。结果代谢组学研究技术取得了一定进步，拓宽了代谢组学的应用范围。结论自动化、标准化、整合化和完整化将是代谢组学研究技术的发展方向。 关键词：代谢组学；研究进展；系统生物学；分析技术；综述 中图分类号：Q591 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)06-0485-06 Advances in Research Techniques of Metabonomics HU Zhengqing a, LIN Xiazhen a, GUO Ming b*(Zhejiang Forestry University, a.School of Landscape Architecture, b. Department of Chemistry, Lin’an 311300, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the new advances in research techniques of metabonomics. METHODS Make a summary of both national and overseas papers about matabonomics, and introduce the latest development in sample preparation, instrument analytical techniques, data processing and results analysis. RESULTS Research techniques of metabonomics have made certain progress and extend applied fields of metabonomics. CONCLUSION Automation, standardization, integration of multi-disciplinary and completeness will be the orientation for the future development of metabonomic techniques. KEY WORDS: metabonomics; research evolution; systems biology; analytical technique; review 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后迅速发展起来的一门新兴学科，它以生物系统中的代谢产物(由于实际分析手段的局限性，目前主要针对相对分子质量1 000以下的小分子)为分析对象，以高通量、高灵敏度、高分辨率的现代仪器分析方法为手段，结合模式识别等化学计量学方法，分析生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化规律。英文文献中，早期的代谢组学研究使用了两个不同的术语：metabolomics和metabonomics。前者侧重以单个细胞作为研究对象，Fiehn等[1]将其定义为定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量的代谢产物。后者一般以动物的体液和组织为研究对象，Nicholson等[2]将其定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生代谢物质动态应答的定量测定。随着代谢组学的研究发展，不管是在植物和微生物研究领域，还是在病理生理研究领域，这两个名词已经基本等同使用。目前国内的代谢组学研究小组达成共识，以metabonomics来表示“代谢组学”。 在代谢组学的研究过程中，代谢组学的一些相关概念也不断被提出来，目前已获得广泛认同的研究层次有：①代谢物靶标分析；②代谢轮廓(谱)分析；③代谢指纹分析；④代谢组学。严格地说，只有第4层次才是真正意义上的代谢组学研究，但是目前还没有发展出一种可以涵盖所有代谢物而不管分子大小和性质的代谢组学技术。 代谢组学相对于其他组学更能反映生物体的整体信息，这是因为代谢物处于生物系统生化活动调控的末端，反映的是已经发生了的生物学事件，基因表达和蛋白质的变化对系统产生的影响都可在代谢物水平上得到体现，所以从理论上来说，代谢组学分析所提供的信息更能够揭示生物体系生理和生化功能状态，对进行功能基因组的研究提供了极大便利。代谢组学与转录组学和蛋
青蒿素的研究现状 1 前言 青蒿素是一种倍半萜内脂类化合物［1］，分子式为C15H22O5，有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和抑制肿瘤细胞毒性等作用［2］。目前，青蒿素用于疟疾防治的价值已被人类认识和接受，世界卫生组织已把青蒿素的复方制剂列为国际上防治疟疾的首选药物。青蒿素因其在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，传统提取方法一般采用有机溶剂法，后来又出现了超临界CO2萃取技术、超声提取技术、大孔吸附树脂提取技术、微波辅助萃取技术、快速溶剂萃取技术以及联用技术。 青蒿分布地域狭窄, 青蒿素含量低(0.01%~0.5%). 化学合成青蒿素产率不理想, 成本高. 随着全球疟疾发病率(3.8 亿人/年)和死亡率(4600 万人/年)逐年升高[3], 青蒿素类抗疟药需求量迅猛增长, 导致青蒿素原料药供不应求, 市场价格飙升[4]。近10 年来,为了从根本上解决青蒿素的供需矛盾, 国内外争相开展了青蒿素合成生物学及代谢工程研究, 一方面尝试在微生物体内重建青蒿素生物合成途径[5], 另一方面对青蒿中原有的青蒿素生物合成途径进行遗传改良[6]。我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。
2青蒿素的发现及历史 青蒿入药, 最早见之于马王堆三号汉墓出土( 公元前168 年左右) 的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》, 《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医籍的记载, 青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。在现代临床上用于对恶性疟疾、发热、血吸虫病、腔黏膜扁平苔藓、红斑狼疮、心律失常的治疗［7］，并且对类风湿性关节炎的免疫有显著疗效［8］。 1971 年以来, 中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方, 结合实践经验, 发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上, 于1972 年从青蒿中分离出活性物质——青蒿素,在青蒿素药理实验的基础上, 人们又进行了大量的药理和临床疗效研究。1973 年9 月, 青蒿素首次用于临床, 到目前为止, 已有十几种衍生物的抗疟效果比青蒿素活性高出多倍。自我国开展有关青蒿素的研究后, 世界各国相继开展此方面的重复性研究, 获得的结果显示了抗疟的特效性。
青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇
【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。 【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学 青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。 1 青蒿素的药理学研究 1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠 2.0mg/kg和 3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。 1.2 青蒿素类药物的药效学研究 1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。 1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二
青蒿素研究进展 摘要青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。内容包括：青蒿素的发现及历史，青蒿素的来源，青蒿素的全合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物以及植物组织培养生产青蒿素。 关键词青蒿素青蒿素衍生物合成 Abstract The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons againstmalarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：the history of artemisinin development, sources of artemisinin, total synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures. Key words artemisinin; artemisinin derivatives; synthesis 青蒿素(Artemisinin)是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速
效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品［1］。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能［2，3］,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫体结构全部瓦解。目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾（Artemisia annua L.）中分离获得的。由于青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯竭。因此,为增加青蒿素的资源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。 由于青蒿素是抗恶性疟疾的特效药,目前的售价为225美元/g。近年的统计资料表明世界每年有近300万人死于疟疾,尤其是非洲的发病率极高,对青蒿素的需求量较大,世界 每年的需求量为150吨,而产量仅有15吨左右,形成明显的供不应求局面,我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。 1.青蒿素的发现及历史 青蒿入药,最早见之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右）的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》,《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医