新型铂类抗肿瘤药物发展概况
作者：韩学亮 201100260102
摘要
奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。
关键字
铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制
引言
铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。
铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。
自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
性过强而被淘汰
［2］。
1 铂类抗肿瘤药物发展历程
在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。1.1 第1代铂类抗肿瘤药物
顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。
1995年 WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价 (疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。
早期的顺铂合成是以 K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为 80%)以 K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入 KI ,转化成 K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与 KCl反应,制得顺铂［3］。
1.2 第2代铂类抗肿瘤药物
卡铂(carboplatin)缩写为CBP，是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所及Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作开发，是唯一进入临床的第2代铂类络合物。卡铂毒副作用小，疗效与顺铂相似。卡铂的化学稳定性好，与顺铂相比，水中溶解度较高，毒副作用较低（主要为骨髓抑制），作用机制相同，因此可替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与非铂类抗
肿瘤药物无交叉耐药性，可与多种抗肿瘤药物联合使用
。卡铂除可作为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外，还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视网膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物［4］。
卡铂的制备，先用氯铂酸钾制备顺碘氨铂(cisdiiododiam mineplatinum），然后与1，1-环丁烷二羧酸钡反应而制得。工艺流程如下［5］:
图1 卡铂的合成路线
Fig1 Synthesis of carboplatin
1.3 第3代铂类抗肿瘤药物
奥沙利铂(oxaliplatin)是草酸-(反式- 1–1,2 -环己烷二胺)合铂的全称，缩写为L-OHP，是由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售。它作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂，是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。它最初于 1996年在法国上市,用于治疗结(直)肠癌等肿瘤。国家食品药品监督管理局于2000年批准了该国产药在国内上市。由于奥沙利铂突出的疗效 ,美国 FDA于 2002年也正式批准了其在美国的临床应用。
与第1代、第2代抗肿瘤药物相比，奥沙利铂具有口服吸收良好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等优点。目前，国内外正在研制阶段的铂类抗肿瘤新药还有环铂(cycloplatin)、乐铂(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫铂等。其中乐铂是由德国Asta Medica AG-Frankfurt开发研制的又一个第3代铂类抗肿瘤药物，其抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，临床试验表明其对鳞癌和腺癌有较好的效果。JM216是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物，与顺铂无交叉耐药，与鬼臼毒素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期临床研究表明其对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其他一些癌种的临床试验也正在进行之中。
该铂化合物的合成方法已有文献报道，与其他抗肿瘤铂(Ⅱ)化合物的制备相似。一般先由四氯合铂酸钾与左旋的( 1R, 2R)-环己二胺在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂化合物然后通过两种方法:一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二水合
铂配合物中间体
，在一定的 pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得；二是与草酸银直接作用得到目标产物［6］。
图2 草酸亚汞法合成奥沙利铂路线
Fig2 Synthesis of oxaliplatin with mercurous oxalate
图3 硝酸亚汞法合成奥沙利铂路线
Fig3 Synthesis of oxaliplatin with nitrate
现在已有超过28种铂化合物进人临床,仅小部分获得批准。下表列举了部分铂化合物的临床情况［7］。
表1 部分铂类杭肿瘤化合物的临床情况
Tab1 Part of the platinum-cancer compounds in clinical Hang 药物剂量/(mg.m-2) 限制毒性临床现状
顺铂60-120 肾毒性世界范围内批准
卡铂骨髓抑制（血小板障碍）世界范围内批准
Oxaliplatin200 神经毒性在法国获批准
Nedaplatin80 骨髓抑制在日本获批准
Lobaplatin50-70 血小板障碍在中国获Ⅱ期临床批准JM-216100-120（dx5）骨髓抑制Ⅱ期临床
L-NDDP400 神经毒性血小板障碍Ⅱ期临床
Cycloplatam80-100 骨髓抑制Ⅱ期临床
SKI2053R360 肝毒性骨健抑制肾毒性Ⅱ期临床
BBR3464＞1.1 中性粒细胞减少恶心呕吐Ⅰ期临床
Ormaplatin90 不可预知的末梢神经毒性放弃
Zeniplatin120-145 骨髓抑制肾毒性放弃
Enloplatin700 肾毒性放弃
Miboplation800-1000 骨髓抑制放弃
CI-973190-300 骨髓抑制放弃
2 作用机制
2.1 细胞生物学机制
几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
2.2 生化作用机制
（1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；
（2）破坏DNA结构和功能；
（3）抑制转录过程阻止RNA合成；
（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；
（5）影响体内激素平衡。
2.3 铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制
铂类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制与传统的抗肿瘤药不同，通过大量的研究和实验，初步确定铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为４个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗肿瘤药一样，铂类抗肿瘤药影响DNA合成的作用是非特异性的。但癌细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，癌细胞对抗肿瘤药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗肿瘤作用［1］。
铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合成一个封闭的五元螯合环，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。
现在铂制剂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到了广泛的临床应用，在过去的30多年中科学家们已合成数千化合物,进行了活性筛选，但是经典的铂(Ⅱ)化合物一般具有很强的毒副作用，如肾毒性、耳毒性、神经毒性等，其水溶性也很难超过现有上市的铂类，且往往和现有的铂制剂产生交差耐药性。为此近5年科学家仍不断地设计出新的化合物，希望能够克服以往铂类化合物的缺点，其中具有代表性的铂(Ⅱ)类配合物可分为含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物，具有空间位阻的铂(Ⅱ)配合物，反式铂(Ⅱ)配合物，含S、P配位原子铂(Ⅱ)配合物和多核铂(Ⅱ)配合物［8］。
3 其他已上市或正在研究的铂类抗肿瘤药
3.1 奈达铂(nedaplatin)
由日本盐野义制药公司研制开发，于1995年6月首次在日本上市，我国对该药物的研究较早，2002 年由南京东捷公司实现国产化，商品名字捷佰舒，全称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ)，缩写CDGP。
在日本，奈达铂获准的适应证有头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。有临床研究显示奈达铂联合其他化疗药物治疗复发或顺铂耐药的生殖细胞肿瘤、头颈部鳞癌等有显著疗效。一项研究将奈达铂与多西紫杉醇联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线治疗，结果显示此方案安全性与有效性较好，不良反应低。奈达铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。由于其肾、消化道系统毒性均明显低于顺铂，不需要水化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可被认为是一种安全、有效的药物［9］.
该药对小鼠P388白血病，B16黑色素瘤，Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂。在L1210/DDP 白血病模型上与顺铂交叉耐药。骨髓抑制是其剂量限制性毒性，可以辅以水化和利尿进行预防。Ⅱ期单药对头颈部癌、睾丸肿瘤、小细胞肺癌(SCLC)和NSCLC、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌答应率大于或等于25％。对前列腺癌和乳腺癌答应率低。Ⅲ期试验证实顺铂/长春碱和奈达铂/长春碱治疗NSCLC的疗效相似。有人用小剂量奈达铂/５-FU联合放疗治疗食管癌，部分应答率80％，完全应答率50％，笔者认为尽管有必要对剂量和治疗计划作进一步的研究，CDGP/5-FU联合放疗还是可以作为食管癌放化疗方案的一个选择。另有实验证明，紫杉醇+奈达铂方案对人卵巢癌的疗效比紫杉醇+卡铂或顺铂方案更好。
奈达铂的合成方法为［10］：
图4 奈达铂的合成路线
Fig4 Synthesis of the complex nedaplatin
3.2乐铂(lobaplatin)
全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)。该药由德国Asta Medica AG Frankfurt开发。其作用机制除影响DNA的合成、复制以外，还可以影响c-mye基因的表达。该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好。乐铂对多种肿瘤有效，许多对顺铂和卡铂有应答的患者对乐铂也有应答，无论是初治或经最初的治疗病情未缓解者。乐铂与顺铂无交叉耐药，而且还能克服某些临床肿瘤模型对顺铂的耐药性。骨髓抑制是其剂量限制性毒性，主要表现为可恢复性血小板减少。它的最大耐受剂量为60mg.m-2，每3~4周1次。也可见剂量依赖性的恶心、呕吐、厌食、嗜睡等不良反应发生。临床上主要用于治疗慢性粒细胞性白血病、不能手术的转移性乳腺癌、转移性小细胞肺癌。
Ⅱ期单药的临床结果是，对未接受过化疗的食道癌患者答应率为36％(5/14)，预先接受化疗的患者答应率为0(0/4)，对卵巢癌(其中2/3对顺铂耐受)的答应率是23％，但美国对17个耐受顺铂的患者进行实验却无一答应，说明该药是否能治疗对顺铂产生耐药性的患者还未定。对头颈部癌、肺癌(SCLC，NSCLC)、膀胱癌的答应率分别是7％(3/43)，0~5％和12％(2/17)。此外还进行了乐铂+5-FU联合(采用时辰疗法)治疗食道癌的临床实验，目前尚未见相关文章发表。
3.3 沙铂(satraplatin,JM216)
全称顺式-二氯-反式-乙酸（氨环己胺）合铂。由美国施贵宝公司、英国Johson Matthey 公司和癌症研究所共同开发。是第一个进入临床验证的口服铂类药物。与鬼臼素有协同抗肿瘤作用。其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。Ⅱ期单药临床研究可以看出，该药对SCLC 和激素抵抗的前列腺癌(HRPC)有效。Ⅲ期临床试验预计考察沙铂与泼尼松联合方案治疗HRPC 的疗效。原计划入组380例病例，但由于公司投资方面的原因，试验中途停止。故仅将已完成的50例病例进行了分析，结果显示沙铂与泼尼松联合用药前列腺特异性蛋白(PSA)反应率为33.3％，无进展生存时问为5.2个月，均优于对照组(单用泼尼松)。说明该治疗方案在治疗HRPC 方面很有发展潜力，但仍需扩大样本量以考察其对患者总体生存情况的影响。对另外一些肿瘤的临床试验如与紫杉醇联合治疗进展期恶性肿瘤等的研究正在进行之中。该药口服抗肿瘤活性高，疗效与顺铂相当而且与顺铂不产生交叉耐药，是一种具有开发前景的第三代铂类抗
肿瘤药
。
3.4 环铂(cycloplatin)
全称丙二酸(氨环戊胺)合铂。它的不良反应小于顺铂(没有肾毒性)，抗肿瘤活性优于卡铂。其Ⅱ期临床试验，在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治疗方面已得到了有应用前景的结果。剂量限制性不良反应为白细胞及血小板减少。此药被建议可口服或腔内给药。但也有体外淋巴细胞试验提示合铂对于人类细胞有比顺铂更强的可遗传毒性，因此对于可长期存活的患者可能有一定风险。
4.5 L-NDDP
环己二胺类化合物，全称是顺式-双-新癸酸-反式-Ｒ,Ｒ-１,２-环已二胺合铂。该药由美国脂质体公司开发，是第一个进入临床实验的亲脂性铂同系物。在小鼠白血病模型中与顺铂无交叉耐药。其Ｉ期临床实验为通过腹腔内注射途径用来治疗腹膜转移癌及肉瘤病，显示L-NDDP腹腔内注射全身吸收很少且缓慢，腹膜-血浆药物浓度百分比高，并推导出Ⅱ其临床试验的用药方案为每28d 400mg.m-2。
4.6 3SK12053
顺铂类化合物，Ⅱ期临床试验表明对胃癌有一定疗效，剂量限制性不良反应为骨髓抑制。
4.7 TRK-710
全称为α-乙酰-γ-甲基四酸盐(１,２-环乙二胺)合铂，属卡铂类化合物，由日本T公司开发，作用机制不同于顺铂。在L12101DDP模型中与顺铂无交叉耐药，已进入Ｉ期临床［1］。
4.8 络铂
络铂(Lobaplatin, D-19466) 又名乐铂或洛铂，为德国公司研制开发，化学名二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂，可通过链间 GG及 AG交联形成DNA 药物加成物并抑制原肿瘤基因c-myc 的基因表达而发挥抗肿瘤作用。对多种动物和人肿瘤细胞株有细胞毒作用，与顺铂和卡铂的抑瘤作用相似或较强；对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒作用。其不良反应与卡铂相似，主要为骨髓造血抑制，肾毒性较低。
4.9 庚铂
庚铂(Heptaplatin，Sunpla，SKI-2053R)又名依铂(Eptaplatin)或舒铂(Sunpla，Sunplatinum)，于1999年在韩国上市，化学名为顺丙二酸双氨甲基异丙基二氧戊环合铂(Ⅱ) (cis-malonato[(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)–2-isopropyl-1,3-dioxolane]platinum(Ⅱ))，其水溶性好，稳定性高，与DNA 交联后阻止DNA 复制和转录，抑制细胞有丝分裂，为非周期特异性抗肿瘤药。
临床试验表明，其对胃癌有一定的疗效，与氟尿嘧啶联用治疗胃、肠道癌和子宫癌、小细胞癌的疗效与顺铂相似，不良反应小于卡铂。临床常见不良反应有恶心、呕吐等胃、肠道反应，少数有腹泻、头痛、失眠及皮疹等现象；白细胞降低和血小板减少等血液毒性、骨髓抑制及肾毒性损害等为剂量限制性毒性，停药后症状可迅速恢复。
4.10 乙酸铂(JM-216)
本品化学名为顺式-二氯-反式-乙酸(氨环己胺)合铂，是第一个以口服制剂进入临床的，这个化合物是由 Bristol-Myers Squibb Company 和Johnson Matthey Company 联合研究开发的。动物模型显示抑瘤活性高，对人卵巢癌异种移植有效。Ⅰ期临床推荐用量为每天100～200 mg/m2，5 天一个疗程，每疗程间停用4周，主要毒性为骨髓抑制。已进行了Ⅱ期临床试验，在非小细胞肺癌中反应不佳，但对顽固性前列腺癌有良好的反应，33%的检测病人表现出 PSA(前列腺特异抗原)水平的降低。目前已进入Ⅲ期临床研究阶段，发现与鬼臼素有协同抗癌作用［11］。4.11 赛特铂(Satraplatin)
赛特铂是第一个进入临床研究的具有口服活性的铂抗肿瘤药物，代号为JM216。化学名为顺式-二氯-反式-二乙酸-顺式-氨，环己胺铂(IV)
[Bisacetato-ammine-dichloro-cyclohexy-lamineplatium]。JM216的结构已完全不同于顺铂或碳铂是混胺二羧酸4价铂的配合物，合成比顺铂或碳铂复杂得多，包括多步取代和氧化反应。
赛特铂的合成路线为：
图5 奈达铂的合成路线
Fig5 Synthesis of Satraplatin
作为第一个具有口服活性的铂族金属抗肿瘤药，JM216在1992年就进入了临床试验，几年前也进入了Ⅲ期临床试验，但至今还没有在任何一个国家获批准。主要有3方面的原因：
(1)JM216本身的合成难度很大，实现规模化生产困难重重；（2）JM216进入体内后存在不可预测的因素，例如动力学上存在非线性的关系等。再者 JM216的吸收、疗效等与给药的方案相关性很大，目前临床试验普遍采用的是120mg/m 2
/d ×5方案，关键问题是能否根据其药理特点选择最佳的给药方案；(3) 目前临床上应用的抗肿瘤药物中，口服途径给药的为数不多，
K[Pt(NH3)Cl 3] Pt(NH3)(C 6H 11N)ICl KI C 6H 13N AgNO 3 [Pt(NH3)(C 6H 13N)(H 2O)2](NO 3)2 KCl or HCl Pt(NH3)(C 6H 13N)Cl 2 H 2O 2(30%) Pt(NH3)(C 6H 13N)(OH)2Cl 2 (CH 3OCO)2O Pt(NH3)(C 6H 13N)(CH 3OCO)2Cl 2(JM216粗品) 提纯 JM216纯品
这也影响到JM216全口服联合化疗的方案研究［12］。
5 前景与展望
新型铂类化合物的出现进一步扩大了重金属化合物治疗的临床适应证，且有低毒高效的趋势，对于提高患者的生活质量，延长生存期有重要的意义。现在已经合成、筛选了一些铂类金属抗肿瘤络合物，并已经或正在应用于临床，肯定了铂类金属配合物的抗肿瘤价值。但这些药物一方面抗肿瘤谱窄，另一方面，有不同程度的不良反应和持续时间短、交叉耐药等缺点，因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗肿瘤药物，仍为当前努力的方向。在针对实体瘤的细胞毒药物研究中，铂类重金属化合物仍然有重要的地位和良好的前景。
今后，研究者应从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的新型铂类药物，同时研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给药系统及开发有效的新联合用药方案等，以满足临床治疗的需要。一方面，根据作用机制，金属抗肿瘤剂属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断DNA链。针对这一点，科学家们正在研究有特异性断链DNA、RNA功能的金属络合物。另一方面，低氧选择性抗肿瘤药物的研究给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，其突出的特点是它对癌细胞有选择性杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗肿瘤药研究的方向。而进一步研究现有铂类药物的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效则是医务工作者大有可为的课题。
参考文献
[1] 翁琳,陈凌亚,铂类金属抗肿瘤药物的应用与研究进展[J].中国药学杂志,2005,8(40):1205~1208
[2] 颜冬梅,李文钧,彭小英.铂类抗肿瘤药物的研究近况[J].中国药房,2005,16(13):1022~1024
[3] 何键,普绍平,陈丽萍等.顺铂的醇氨法合成[J].云南化工,2008,2(35):17~19
[4] 陈竹红.铂类抗肿瘤药物的发展历程及临床评价[J].中国药业,2009,18(5):62~64
[5] 秦玉楠.卡铂的合成[J].中国医药工业杂志,1991,22(1):9~16
[6] 刘霞,崔凯,苟少华.制备奥沙利铂的一种新工艺[J].中国药学杂志,2007,10(42):1558~1560
[7] 戚穗坚,陈琪,彭文烈等.铂类抗肿瘤药物的研究进展Ⅱ[J].中山大学学报(自然科学版),2000,12(39):101~103
[8] 祝兴勇,张文萍,尤启冬等.铂(Ⅱ)类抗肿瘤药物[J].化学进展,2008,9(20):1324~1334
[9] 叶瑞萍,扬综述,陈振东.铂类抗肿瘤药物研究进展[J].国际肿瘤学杂
志,2008,9(35):674~677
[10] 王庆琨,普绍平,丛艳伟等.奈达铂的新合成方法、晶体结构和热稳定性[J]. 无机化学学报,2009,8(25):1375~1378
[11] 谢龙,张丽莹.几种铂类抗肿瘤药物的临床应用进展[J].江苏药学与临床研究,2004,12(5):17~19
[12] 普绍平,高文桂,余尧等.新型铂族金属抗肿瘤药物赛特铂的研究现状[J].贵金属,2002,12(23):53~57
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新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年 版） 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（xx年版） 目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一.病理组织学确诊后方可使用 (01) 二.基因检测后方可使用 (02) 三.严格遵循适应证用药 (04) 四.体现患者治疗价值……………………………………………………………………… 04 五.特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六.重视药物相关性不良反应……………………………………………………………… 抗肿瘤药物临床应用管理 05 05
一.医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二.抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三.细胞或组织病理学诊断 (10) 四.培训.评估和督查 (1) 0第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药 一.吉非替尼 (12) 二.厄洛替尼 (14) 三.埃克替尼 (15) 四.马来酸阿法替尼 (16)
五.奥希替尼…………………………………………………………………………………17 六.克唑替尼…………………………………………………………………………………18 七.贝伐珠单抗………………………………………………………………………………20 八.重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………21 九.盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………21 .塞瑞替尼………………………………………………………………………………… 一.纳武利尤单抗…………………………………………………………………………2224 消化系统肿瘤用药 一.瑞戈非尼 (26) 二.甲苯磺酸索拉非尼 (2) 8
第四十七章抗恶性肿瘤药 一、选择题 A型题 1.为了减轻甲氨蝶呤的毒性反应所用的救援剂是： A.叶酸 B.硫酸亚铁 C.维生素C D.维生素B E.甲酰四氢叶酸钙 2.甲氨蝶呤抗肿瘤的主要作用机制是： A.抑制二氢叶酸还原酶 B.抑制肿瘤细胞的蛋白质合成 C.阻碍肿瘤细胞的嘌呤合成代谢 D.干扰肿瘤细胞RNA转录 E.阻止转录细胞DNA复制 3.环磷酰胺在体内转化为烷化作用强的代谢物是： A.4-羟环磷酰胺 B.磷酰胺氮芥 C.丙烯醛 D.卡介苗 E.氮芥 4.白消安的最佳适应证是： A.急性淋巴细胞性白血病 B.慢性淋巴细胞性白血病 C.多发性骨髓炎 D.急性粒细胞性白血病 E.慢性粒细胞性白血病 5.主要作用于S期的抗肿瘤药物是： A.抗代谢药 B.烷化剂 C.抗癌抗生素 D.长春碱类 E.激素类 6.5-氟尿嘧啶最适用于： A.宫颈癌 B.卵巢癌 C.消化道癌和乳腺癌 D.绒毛膜上皮癌 E.膀胱癌
7.与博来霉素和长春新碱联合化疗可以根治睾丸癌的药物是： A.5-氟尿嘧啶 B.甲氨蝶呤 C.马利兰 D.顺铂 E.柔红霉素 8.易影响核酸生物合成的抗恶性肿瘤药是： A.放线菌素D B.长春新碱 C.烷化剂 D.肾上腺皮质激素类 E.氟尿嘧啶 9.以下何药能引起特有的化学性膀胱炎的药物是： A.白消安 B.环磷酰胺 C.放线菌素 D.卡铂 E.噻替哌 10.5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用是： A.转化为5-氟尿嘧啶核苷掺人RNA中干扰蛋白质合成 B.阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 C.阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 D.阻止叶酸转变为四氢叶酸 E.阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸 11.易导致膀胱炎的烷化剂是： A.氮芥 B.环磷酰胺 C.噻替哌 D.白消安 E亚硝脲类 12.对肿瘤细胞选择性较高的烷化剂是： A.环磷酰胺 B.噻替哌 C.白消安 D.卡莫司汀 E博来霉素 13.环磷酰胺对下列哪种肿瘤疗效显著? A.肺癌 B.乳腺癌 C.多发性骨髓瘤 D.恶性淋巴瘤 E 神经母细胞瘤 14.晚期乳腺癌伴骨转移，首选下列那种药物治疗? A.泼尼松 B.雌激素 C.氟美松 D.睾丸酮 E他莫西芬 15.对肿瘤细胞选择性较高的烷化剂是：
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
抗肿瘤药临床应用现状与研究进展 摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。肿 瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、 手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗 肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以 及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患 者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。大量的 临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类 最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新 的阶段。 关键词：抗肿瘤药物研究发展 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调 控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。一般将肿瘤分为 良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散,最终侵犯要害器官 和引起衰竭,导致死亡。 肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病【1】。据不完全统计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08%。死亡率为85.06/10万，累 计率为12.94%。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明 显延长,尤其是在对白血病及、恶性淋巴瘤方面。随着人们对生物化学、免疫学、治疗学等领域的研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技 术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生 发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究 进展与临床应用综述如下。 1 细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替 代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类： 1.1烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细 胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主,如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂 有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾 丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41%、52%、48%等。但这些 传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物,如: adozelesin和carze2lesin等。
第47章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称癌症，就是一组严重威胁人类健康得常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗就是治疗恶性肿瘤得三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗得外科手术与放射治疗。 药物治疗得进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等得促进作用、 第一节抗恶性肿瘤药得药理学基础 一、抗恶性肿瘤药得分类 （一）根据药物化学结构与来源 1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线 菌素类等。 4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物 碱类、鬼臼毒素衍生物等。 5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 6、杂类铂类配合物与酶等。 （二）根据抗肿瘤作用得生化机制 1、干扰核酸生物合成得药物
2、直接影响DNA结构与功能得药物 3、干扰转录过程与阻止RNA合成得药物 4、干扰蛋白合成与功能得药物 5、影响激素平衡得药物 6、其她 （三）根据药物作用得周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 等。 2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药得药理作用机制 从细胞生物学角度瞧，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡得药物均可发挥抗肿瘤作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群与静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。 细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束得时间、图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间得百分比。 1.增殖细胞群: 处于增殖周期中得细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。 G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA 得准备阶段;
第47章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称癌症，是一组严重威胁人类健康的常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗是治疗恶性肿瘤的三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗的外科手术和放射治疗。 药物治疗的进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等的促进作用. 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线 菌素类等。 4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物 碱类、鬼臼毒素衍生物等。 5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 6、杂类铂类配合物和酶等。 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4、干扰蛋白合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物 6、其他 （三）根据药物作用的周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 等。 2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。 细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间. 图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间的百分比。 1.增殖细胞群: 处于增殖周期中的细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。 G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA
抗肿瘤药物的分类和临床应用 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏体t 1/2 障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。 静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。 不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性.。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代，CTX代物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。 顺铂 DDP高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。 奥沙利铂第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，
文献综述 题目：抗肿瘤药物的现状及发展学生：巫红春 班级： 11化学班 学号： 指导老师：立超 完成日期： 2014.5.20
1.绪言 (3) 2.分子靶向药物 (3) 2.1 核酸适体的优点 (4) 2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景 (5) 3.新型的金属配合物抗肿瘤药物 (6) 3.1 非经典铂络合物 (6) 3.2 铂(Ⅱ)配合物 (6) 3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (8) 3.4 海洋抗肿瘤药物 (9) 3.5 天然源抗肿瘤药物 (9) 3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (9) 3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (10) 3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (11) 4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (11) 5.肿瘤药物的安全使用 (13) 5.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作 (13) 5.2 配药时的防护措施 (13) 5.3 给药时的防护措施 (13)
抗肿瘤药物的现状及发展 1.绪言 随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。 2.分子靶向药物 目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制正常血管皮细胞增殖。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的，比如辅助药(主要是中药)、生物技术药、靶向性高的新的抗肿瘤药。此外，药物的剂型与药物的疗效和不良反应密切相关。目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等，但有许多不足。如依托泊苷(etoposide)临床剂型有注射剂，但其水溶性差，溶出慢，没有靶向性，而目前研壳较为成熟的靶向载体脂质体具有更好的稳定性和靶向性；近年研究的热点之一的固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体外不稳定，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。这些都提示，应积极开发高效低毒的抗肿瘤新剂型。 肿瘤的靶向疗法是利用特异性“靶向配基”的介导,将药物或其他杀伤肿瘤的物质选择性地运送到肿瘤部位、选择性地杀伤肿瘤细胞以提高治疗效果的一种治疗方法。近年来国外核酸适体(aptamer)介导的主动靶向给药研究成为热点，核酸适体(aptamer)是经过一种新的体外筛选技术(systematicevoIution of Iigands by exponentiaI enrichment9SELEX)，从随机单链寡聚核昔酸文库中得到的能特异结合蛋白或其他小分子物质的单链寡聚核昔酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25--60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。首个核酸适配体药物CMacugen由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。核酸能特异性结合细胞并且随之化是理想的靶向细胞输送剂。核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。 2.1 核酸适体的优点
6 种铂类化疗药对比 一代：顺铂（DDP） 顺铂是多种实体瘤的一线用药，可作为放疗增敏剂；疗效可观，抗癌谱广（肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌及泌尿系肿瘤等）。 部分不良反应： 1.消化道反应：常见，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，急性反应一般用药1～2小时后发生，可持续1周以上；用药时应给予强效止吐药。 2.肾毒性：也是剂量限制毒性，重复用药可加剧肾毒性；表现为用药后 1～2 周出现肾小管损伤、血尿、血尿素氮或肌酐升高等；每日＞90 mg/m2 需警惕，除了水化暂无与其他预防手段；DDP肾小管的损伤在一般剂量下多为可逆性的；但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤为不可逆的，产生肾功能衰竭，甚至死亡。 3.神经毒性：与用药总量有关，表现为头晕、耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失，少数人表现为球后神经炎、感觉异常、味觉丧失。与氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等合用，可产生致命性肾衰，并致耳聋。 4.骨髓抑制：较轻，主要表现为白细胞减少，血小板减少相对较轻；剂量≤100mg/m2 ，发生率10-20%，剂量≥120 mg/m2 则40％，亦与联合化疗中其它抗癌药出现重叠反应，白细胞＜ 3.5x109/L、血小板＜75x109/L 需谨慎。部分注意事项： 1.既往肾病史、中耳炎史者慎用； 2.若“WBC低于3500/mm3或PLT低于8万/mm3、用药后持续性严重呕吐、 早期肾毒性表现”时应停用； 3.密切监测血常规及肝肾功能； 4.避光。 二代：卡铂（CBP） 第二代铂类抗肿瘤药；广谱（细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌等）。 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）×体重× 1.23]/ 血清肌酐 女性肌酐清除率 = 男性肌酐清除率× 0.85 卡铂剂量（mg）= 所设定的 AUC（mg/mL/min）×[肌酐清除率（mL/min）+25] 部分不良反应： 1.在体内存留时间比顺铂短，因而消化道毒性低于顺铂、肾毒性轻微且不常见、耳毒性和神经毒性罕见。 2.骨髓抑制比顺铂强，有剂量限制性；血小板减少严重，最低点出现在 2～ 3 周，恢复在治疗后第4周。 3.治疗前不需水化，但同时应用氨基糖甙类会增加肾毒性和耳毒性。 4.卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍。 部分注意事项： 1.与顺铂有不完全交叉耐药，既往顺铂无效者，改用卡铂仍有可能取得疗效。
文献综述 题目：抗肿瘤药物的现状及发展 学生姓名：巫红春 班级： 11化学班 学号： 指导老师：刘立超 完成日期： 2014.5.20 1.绪言 (2) 2.分子靶向药物 (2) 2.1 核酸适体的优点 (4) 2.2 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景 (5) 3.新型的金属配合物抗肿瘤药物 (8) 3.1 非经典铂络合物 (8) 3.2 铂(Ⅱ)配合物 (8) 3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (12) 3.4 海洋抗肿瘤药物 (14) 3.5 天然源抗肿瘤药物 (15) 3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (15) 3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (17) 3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (17)
4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (18) 5.肿瘤药物的安全使用 (21) 5.1 加强医护人员安全防护意识，加强在职培训工作 (22) 5.2 配药时的防护措施 (22) 5.3 给药时的防护措施 (23) 抗肿瘤药物的现状及发展 1.绪言 随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点已从传统的细胞毒药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大转变。目前，研究较多的新型抗肿瘤药物包括三类：(1)分子靶向药物，具有高选择性、低毒性等特点，克服了普通化学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。 2.分子靶向药物 目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗
1.传统抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类： 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 2.新型抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物都是通过影响DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。 随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。 药物分类及作用机制： 靶向药物。从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次： 第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。
第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。 如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好。 第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。 血管抑制剂药物的发展。肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件。新的血管生成涉及到多种环节，例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节因子参与，包括纤维生成因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。它们能促进新生血管的生成，使DNA 合成增加。另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、内皮抑素、干扰素α和干扰素γ等。针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种 血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素Endostatin，抑制整合蛋白识别的Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。 3.抗肿瘤药物的发展前景 3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展 3.2MDR（多药耐药）逆转剂 肿瘤细胞的抗药性机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷
铂类抗肿瘤药的简介 摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。 关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介 癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。 自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。
1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。 1.第一代铂类抗癌药 1.1．顺铂 顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床（4）。 在血液中氯离子浓度相对高(100mM )的环境中,顺铂以完整分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4~20mM)的环境中发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA 分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。
抗肿瘤药的发展综述 制药工程 摘要：近年来，肿瘤尤其是恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。在全世界 50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字在不断增长中。化疗、放疗、手术、生物治疗和中西药治疗等方法已经成为治疗肿瘤的最有效的方法。随着肿瘤的药物的发展，新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代，在提高肿瘤患者的治愈率，延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。 关键词：抗肿瘤药药物研究发展 肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛且常呈持续性生长。癌症是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。 21世纪，现代医学的发展和肿瘤分子机制研究不断深入。世界抗肿瘤药物研发硕果累累。以下将对各抗肿瘤药进行综合概述。 1.细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，所以一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类： 1.1烷化剂 曲贝替定（Trabectedin强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）- 1的表达。2004年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。 盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年盐酸苯达莫司汀在德国上市2008年
2014年8月 贵 金 属 Aug. 2014第35卷第3期 Precious Metals V ol. 35, No. 3 收稿日期：2014-02-21 基金项目：云南省科技厅重点新产品开发计划“抗肿瘤化学I 类新药甲啶铂注射液的临床前预研究”(2013BC010)。 第一作者：陈 宏，男，硕士研究生，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发和分析。E-mail ：c.h0924@https://www.doczj.com/doc/3410204932.html, *通讯作者：普绍平，男，博士，教授，研究方向：新型铂族金属抗肿瘤药物的研发。E-mail ：pushaoping@https://www.doczj.com/doc/3410204932.html, 铂类抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应研究 陈 宏1, 2，栾春芳2，丛艳伟2，张 琪2，普绍平2 * (1. 昆明贵金属研究所 稀贵金属综合利用新技术国家重点实验室，昆明 650106； 2. 昆明贵研药业有限公司 云南省铂族金属抗肿瘤药物工程技术研究中心，昆明 650106) 摘 要：采用高效液相色谱研究了抗肿瘤药物甲啶铂的水合反应，以及甲啶铂在0.9% NaCl 溶液中的稳定性。结果表明，甲啶铂的水合反应遵循一级反应动力学规律，20℃时反应速率常数为k =0.03086 h -1，半衰期22.5 h ，反应活化能E =80.6 kJ/mol ；在0.9% NaCl 溶液中，甲啶铂的水合反应被抑制，反应达到平衡后，甲啶铂的降解不超过4%。 关键词：药物化学；抗肿瘤药物；甲啶铂；水合反应；一级反应 中图分类号：R979.1，O627.8 文献标识码：A 文章编号：1004-0676(2014)03-0010-04 The Study of Aquation of Picoplatin , a Platinum-based Anti-tumor Drug CHEN Hong 1, 2, LUAN Chunfang 2, CONG Yanwei 2, ZHANG Qi 2, PU Shaoping 2 * (1. State Key Laboratory Advanced Technologies of Comprehensive Utilization of Platinum Metals, Kunming Institute of Precious Metals, Kunming 650106, China; 2. Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug, Kunming Guiyan Pharmaceutical Co. Ltd., Kunming 650106, China) Abstract: HPLC analytical method was used to investigate the aquation of picoplatin, and the stability of picoplatin in 0.9% NaCl solution. The results show that the aquation of picoplatin followed the law of the first-order reaction, the rate constant was 0.03086 h -1, the half life period was 22.5 h, the activation energy was 80.6 kJ/mol. Picoplatin is stable in 0.9% NaCl solution, the degradation did not exceed 4% when the reaction achieved balance. Key words: medicinal chemistry; platinum-based anti-tumor drug; picoplatin ; aquation; the first-order reaction 甲啶铂(Picoplatin ，ZD0473)是一个处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段的新型铂类抗肿瘤药物[1]，配体中2-甲基吡啶的引入使其具有空间位阻效应，产生一些不同于顺铂的特性，如毒副作用主要表现为血液学毒性，与顺铂交叉耐药小等[2-3]。甲啶铂主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌的治疗。 甲啶铂在水溶液中非常不稳定，易发生水合反 应而很快降解，研究甲啶铂水合反应以及其在生理 盐水中的稳定性可以为甲啶铂制剂的研制和临床用 药提供参考[4-6]。 本实验从动力学的角度研究了甲啶铂的水合反应，提出了反应机理，并观察了甲啶铂在生理盐水中的稳定性，有助于了解甲啶铂溶液的特性，为制剂开发提供指导。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 Waters 1525高效液相色谱仪(美国Waters)，电热恒温水浴箱(北京永光明医疗仪器有限公司)，电子天平(AB135-S ，梅特勒-托利多)。甲啶铂(质量分数>99%)由昆明贵研药业有限公司提供，其它试剂均为分析纯，实验用水为纯化水。