英文名称：Recombinant Hirudin for injection
剂型：冻干粉针剂
适应症：髋关节置换术后深静脉血栓的预防
类型：国家二类新药
声明：
本项目书旨在帮助对本项目有兴趣的少数机构投资者较为深入地了解本项目，并非一般的公开发行物。请有关人士严格控制扩散范围，并要求对本项目书内容保密！
项目特点
投资小：< 1000万
市场潜力大：中国潜在适应群超过百万
利润高：直接成本4元/支，销售价以国外定价1/3～1/4为国内参考价，则约为40元/支，一个疗程5天220支，花费8800元
周期短：三年半获得新药证书，一个普通GMP车间，年产值约达2000万，生产销售一年后即可收回成本
一、项目简介
1）药物介绍
水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素为单链多肽，肽链由65个氨基酸残基组成，相对分子量为7000道尔顿。分子N端有三个二硫键(Cys6…Cys14，Cys16…Cys28，Cys22…Cys39)，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。C端富含酸性氨基酸残基，63位的酪氨酸被亚硫酸化。水蛭素存在十几种变异体，但有抗凝血酶活性的仅有HV1、HV2和HV3三种。本产品为基因工程重组水蛭素( [Leu1-Thr2]-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而来，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位酪氨酸无亚硫酸根，但其构象和生物活性与天然水蛭素一致。比较实验表明，该重组水蛭素特别有利于在酵母中表达，以N末端Thr-Tyr 或Ile-Tyr开始的同系水蛭素衍生物只能以低产率表达。此外，酵母表达Lepirudin 63位上酪氨酸未亚硫酸酯化，因为酵母本身无法对表达产物进行亚硫酸根修饰。
水蛭素是迄今为止发现的最强有力的凝血酶抑制剂，还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。
重组水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。
2）立项依据
1．风险小：97年起重组水蛭素就已在欧洲上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。
2．市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。
3．成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。
4．和目前主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。
5．潜在适应症广。
3）研发进展
A．研制进程：2000年立项
2000.3~2000.4 工程菌构建及鉴定
2000.3~2001.9 生产工艺研究（包括发酵工艺、纯化工艺的研究及三
批中试产品的生产、检定）
2000.11~2001.1 药效学（白兔）实验
2001.5~2001.7 长毒试验研究
2001.8 完成一般药理研究
2001.9.03 获生检所检定报告
B．成果技术指标：
我公司研制的水蛭素由HV1改造而来，只有N端前两个氨基酸不同，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位上酪氨酸未亚硫酸酯化。利用甲醇酵
母表达系统表达，表达量１g/L，经酶切、柱层析纯化后纯度95%以上，（HPLC、
SDS-PAGE）得率不低于30%，比活性不低于1.00Ｘ104ATU/mg，每支重组水蛭素活性
不低于7.5×104ATU。
4）适应症及用途
1.肝素引起的血小板减少症II型（Heparin-induced thrombocytopenia Type II, HIT II
型）：1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan? (Lepirudin)在欧洲获准上市，
98年5月获得美国FDA批准，用于肝素诱导的血小板减少性疾病病人的抗凝治疗，
以预防进一步发生的血小板减少性并发症，疗效显著；
2.预防选择性髋关节或膝关节置换术（elective hip and knee replacement surgery）后深静
脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）形成：1997年，瑞士Novatis公司的重组水蛭
素Revasc?（Desirudin）在欧洲上市，用于手术时预防深部静脉血栓的形成。
3.上述两个产品试用于预防术后静脉血栓、经皮冠脉成形术、冠脉溶栓、不稳定型心
绞痛或无Q波心肌梗塞的III期临床已完成。
4.此外，水蛭素还在其他如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等适应症
正在进行临床试验。
5.研究表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用，它能防止肿瘤细胞的转移，已证明
有效的肿瘤有纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等。水
蛭素配合化学治疗和放射治疗，可促进肿瘤中的血流从而增强疗效。此外，水蛭素
还可用于凝血酶的研究及疾病的诊断。
5）国外临床试验及应用结果
观察水蛭素治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）的效果是建立于两个前瞻性的、历史对照临床试验（HIT-1试验和HIT-2试验）的数据之上的。试验结果显示，水蛭素治疗组表现为血小板恢复，有效抗凝或两者兼具，和历史对照相比，水蛭素治疗大大地降低了HIT后遗症的发生率。
对于预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成，有关方面进行了重组水蛭素与固定低剂量的普通肝素，及与采用LMWH或剂量调整的肝素或剂量调整的口服抗凝药的对比试验。获得的数据表明，重组水蛭素与LMWH在安全性方面无差别，但在预防髋关节手术病人的静脉血栓栓塞中，重组水蛭素优于LMWH。
二、市场分析
1）国外现状
1997年德国HMR公司的重组水蛭素Refludan?率先在欧洲获准上市。HMR公司的年报反应出，98年及99年，Refludan分别取得了全球销量900万美元及1400万美元的良好业绩，年增长率达到43%，按照HMR公司的预计，对Refludan即将获批的新适应症：治疗不稳定性心绞痛的潜在销售额可达5亿德国马克。99年底HMR公司和Phone-Poulenc公司合并后组成Aventis公司，目前Refludan 的销售权归属Aventis公司。
另一生产厂家瑞士Novatis公司，亦于1997年在欧洲上市了其重组水蛭素产品Revasc?。98年，Phone-Poulenc公司向它卖下了Revasc的全球销售权。目前尚未查得相关的销售数据，但据美国有关方面统计，目前凝血酶直接抑制剂仅在美国的销售额即达到1500万美元。
2）国内现状
水蛭素未进口，国内无行政保护。目前，有几家单位正在研制重组水蛭素，尚无一家获得临床批件，可查的公开报道中，包括复星有四家，其中两家开发的为一类新药，相对开发周期长，而我公司作为二类新药开发，开发周期短，进度相对较快，并已于今年10月向国家SDA递交了申报材料。
3）该药适应症市场分析
肝素诱导的血小板减少症：接受肝素治疗5天以上的病人中有0.5～5%病人发生血小板减少症，美国2.8亿人口中每年有1200万左右的病人使用肝素，其中有约36万的病人产生HIT，约12万病人会导致血栓综合症，死亡人数高达36000左右；中国人口近13亿，而如血液透析、预防深部静脉血栓及不稳定心绞痛等抗凝治疗都要用到肝素，按如上比例，我国适合使用水蛭素的人群至少有28万人次。
预防选择性髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓形成：据中国初步调查，类风湿关节炎发生率为0.3％，骨关节炎为3％。按13亿人口估算，上述两类关节炎病人分别有390万和3900万。按比例推算，中国可有110万至160万骨关节炎病人需要做人工关节手术，这当中还未包括骨折病人。人工关节置换术在欧美十分提倡，1997年在仅2.6亿人口的美国实施全髋全膝置换术就达55万例。随着人的寿命的延长、社会的老龄化，骨性关节炎的发病率有逐年上升的趋势，其中有很大一部分患者的治疗要依赖于人工关节置换，我国虽然目前还未达到美国这么高的手术率，但随着人们对生活质量要求的不断提高，关节置换术的数量将逐年增加。而手术后深静脉血栓形成的发病率相当高，相比而言，欧美国家较高，我国的发病率近年有升高趋势。1996年，Nevelsteen等报道，未采取预防措施的大手术术后深静脉血栓形成并发率分别为：骨科50％、外科25％。根据英国1991～1992年的统计资料，髋关节置换术导致肺梗塞后的死亡率达到42％，因此术前预防就更显重要了。据此，有关此项的潜在病人近百万。
不稳定型心绞痛：心绞痛发病率的人口资料主要是根据前瞻性流行病学的研究，并采用对研究
组进行反复查而得到。对七国研究组(Seven Countries Studies cohorts)的十年随访发现，作为冠心病表现的不稳定型心绞痛，其40-50岁男性的平均年发病率为：日本、希腊、克罗地亚为0.1%，意大利、塞尔维亚、荷兰和美国为0.2%- 0.4%，芬兰为0.6%-1.1%，男性高于女性并随着年龄增高。而我国人口日趋老龄化，仅60岁以上人口就达到1.31亿。以此推算中国不稳定型心绞痛患者就超过一百万。
此外，总体来说，世界抗血栓药物的市场有不断上升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界每年大约有1200万人死于心脑血管病，而随着人口平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯变化，心脑血管病的发病率和死亡率正在逐年增高。Datamonitor的一项新的市场研究报告指出，世界抗血栓药物市场将从1998年的67亿美元增加至2005年的93亿美元，增长37%。作为抗凝的特效药，水蛭素的市场前景可见一斑。
国外目前使用Lepirudin的一周费用为$3,617.25，目前国内尚无此产品上市，即使进口该药物，我国大多数病人仍难以承担，但该药的适应群却相当的大，所以国产的重组水蛭素是很有前景的。
若考虑正在临床试验阶段的新适应症如血管形成术、透析、肺动脉血栓导致肺动脉高压等，市场前景就更为广阔。
4）目前国内主要抗凝防栓药与重组水蛭素的比较
三、开发进度及投入预算
获新药证书前的开发进度及投入预算如下图所示：
向国家药监局递交申报临床资料(受理号:CSL01053)
↓
临床批件审批（时间：半年以内）
↓
获得临床批件
↓
临床II 期试验
↓
准备注册材料
↓
上报国家药品监督管理局审评
↓
获新药证书
↙ ↘
转让 组织生产
从开始做临床试验到获得新药证书，历时约三年半。
四、 风险及对策
技术风险：低，该品国外已经上市,工艺并不复杂,此方面的风险几乎没有。
产品竞争风险：目前市场上存在的主要竞争对手是肝素及低分子肝素，如上分析，水蛭素相对肝素类产品而言更安全，产品本身具有优势。
市场风险：由于目前不止一家在研，因此难以避免几家竞争瓜分市场的局面。但类似问题在国内司空见惯，即使一类新药亦很难避免，且此现象并非仅存于医药界。随着国家制度的完善，情况比起以往已有好转，但这仍是每个行业必须面对的问题。真正可能成为全国独家的新药寥寥无几，且投资回报时间长、投资量大、风险高。而利用生物技术开发新药是当前最活跃和发展迅猛的领域，这不仅由于医药生物技术拥有巨大的市场和高利润的回报，更主要的是随着人民生活水平不断提高，对生活质量的要求越来越高，相应地人们就提高了对医药卫生、保健等的技术要求，这就使得医药生物技术成为当今的潮流。综合考虑潜在市场、投资回报时间、投资风险等各方面因素，重组水蛭素作为一个基因工程的产品，是具有投资价值的。而面对巨大的市场，如何尽快获得新药证书抢先占领市场，如何制定及执行良好的市场策略，如何更好地推广产品及建立强大的营销队伍，提高对新政策的随机应变能力，以使自己在市场竞争中立于不败之地是投资商要面对的主要问题。
五、 合作方式
临床批文转让：500万
新药证书转让：900万
费用：300万（自行组织临床试验） 时间：2~3年
审评费用：约４万 时间：半年以内
水蛭素开发利用与专利技术大全 【册数】: 16开精装全一卷（附光盘） 【日期】: 2010年12 【作者】: 国家专利局组织编写 【出版社】: 中国知识出版社 【定价】: 580 【现价】: 380 详细目录介绍 1 CN01141415.4 高效表达重组水蛭素及其生产方法 2 CN03113566.8 菲牛蛭的养殖方法及水蛭素的提取技术 3 CN01121593.3 水蛭素口服缓(控)释剂型 4 CN01133773.7 重组水蛭素口服肠溶缓释制剂 5 CN94194897.8 水蛭素与亲脂化合物的水蛭素结合物 6 CN96101995.6 用水蛭素和乙酰水杨酸治疗未溶栓的急性心肌梗塞病人的方法 7 CN91101687.2 含水蛭素衍生物的分泌物 8 CN91103025.5 水蛭素的重组体制备方法 9 CN92114142.4 具有改善稳定性的新的合成的异水蛭素 10 CN92107076.4 医用天然水蛭素的提取方法
11 CN92111829.5 重组水蛭素及其复合物用于制备预防和治疗血栓病药物 12 CN94190578.0 高分子量的脱硫水蛭素 13 CN95117701.X 用亲合色谱法提纯水蛭素的方法 14 CN96193457.3 基于水蛭素氨基酸序列的凝血酶抑制剂 15 CN97114426.5 水蛭素 16 CN01113526.3 新型分泌表达载体及其在重组水蛭素表达技术中的应用 17 CN01105798.X 一种新型双功能水蛭素及其制备方法和应用 18 CN00129747.3 水蛭素基因hv2－47k及其合成与表达 19 CN00812955.X 用于由大肠杆菌向培养基中分泌来制备Leu－水蛭素的信号序列 20 CN01107807.3 用酵母分泌表达重组水蛭素 21 CN03132224.7 重组水蛭素的新用途 22 CN03109244.6 水蛭素突变体的一种编码基因与高效表达菌株 23 CN03125104.8 酶性止血剂拮抗水蛭素出血作用的用途 24 CN200410034671.6 用于由大肠杆菌向培养基中分泌来制备Leu-水蛭素的信号序列 25 CN200410037695.7 一种水蛭素冻干粉针制剂及其制备方法
第20卷第9期 2012年9月 Vol.20 No.9 Sep，2012 中国医学工程 China Medical Engineering ? ? 187 综 述 ? ?低分子肝素及水蛭素在抗凝治疗中的应用分析 王艳春 （航空总医院，北京 100012） 中图分类号:R 973.2 文献标识码:A 抗凝疗法是使用抗凝剂对血栓栓塞性疾病进行治疗或者是预防的一种方法，其起效的主要原理是通过使用抗凝剂对纤维蛋白原的转化起到阻止的效果，避免其向纤维蛋白转化，从而防治了血栓的最终形成与发展。目前较为常用的抗凝剂为香豆类和肝素等口服抗凝剂，两者都有着较长的使用历史，并且已经有了相对成熟的经验。本文将另述两类相对较新的抗凝药物，极为水蛭素（HRD）和低分子肝素(LMMH\LMWH)。 1 低分子肝素（LMMH/LMWH） 低分子肝素又可称之为未组分肝素，其是一种经过化学处理或者是酶解法处理后得到了分子量相对较小的一种组分制品。低分子肝素的分子量平均为5000道尔顿。目前我国已有多种低分子肝素在市场上出现，但是由于不同的制备方法，导致不同厂家所生产的低分子肝素的分子量的分布、药代动力学以、平均分子量以及药效的动力学互相之间都有着一定的差异[1]。目前国内上市的低分子肝素主要有速避宁、法安明等[2]。 1.1作用机理与特点 低分子肝素通过皮下注射后，其生物利用度可以达到90%以上，比普通的肝素要高出15%左右，所以前者多采用皮下注射的方式给药。低分子肝素的半衰期较长，每天注射2次便可发挥抗凝作用，其还具有促进释放内源性的纤溶酶活化物、促进TFPI释放、增加前尿激酶和t-PA的活性等。 1.2用途与适应症 低分子肝素最早于高危患者的血栓预防中使用，取得了较好的效果，有效的降低了血栓形成的发病率，治疗效果明显比普通的肝素预防方法优秀。近年来根据相关文献报道，对于长期进行抗凝治疗的患者来说，若其难以耐受香豆素类抗凝剂的口服或者是难以耐受其所带来的明显的出血的并发症，便可以选择低分子肝素进行替代。随着低分子肝素在血栓预防方面的成功，人们逐渐的将低分子肝素用于治疗血栓栓塞性疾病方面，并且获得了较好的结果[3]。 1.3用法与用量 目前对于低分子肝素的使用并没有一个国际统一的标准，因此计量常难以进行标准的规划。目前常采取皮下注射的方式使用低分子肝素，注射次数为每日1-2次即可。目前国内治疗和预防血栓栓塞性的疾病用量为:法安明的预防用量为2500-5000u术前于皮下注射，其后每天药量同上，连续一周；治疗为每千克200U，每日皮下注射一次。速避宁预防时40-60U/(kg.d)的用量，通常治疗时的用量比预防用量多[4]。 2 水蛭素（HRD） 水蛭素是一种抗凝蛋白肽类的物质，其是由医用的水蛭中所提取出来的[5]。水蛭我国属于一味历史悠久的中药，但是水蛭中所提取之物也是直至1884才被HAYCRAFT确定有抗凝血的作用。其于1995年被MARKWARDT确定其为一种蛋白物质，并命其明为水蛭素。在一些品种水蛭的口器中可以提取出天然的水蛭素，并且此中水蛭素的产量较为有效，通常只可于研究中使用，难以在临床中被满足应用。但是由于分子生物学的不断发展，逐渐的开始有人克隆出了水蛭素的基因，并且于1986年将r-HRD制备出来[6]。 2.1r-HRD作用机理 r-HRD与天然水蛭素的分子结构极为相似，其抗凝血的作用机理是通过和凝血酶结合后形成的复合物具有不可逆的特性，使得凝血酶失去了作用。其是一种凝血酶特异性的抑制剂，目前在临床中处于观察阶段，且体内的半衰期与肝素相比较短[7]。 2.2适应症和用途 临床中常使用r-HRD治疗血栓栓塞性疾病，.其中主要包括对急性心机梗塞，血栓形成、不稳定性心绞痛等的治疗，同时还可用于血液透析、体外循环以及血管成形术中。在对术后血栓形成的方面，有学者将其和普通肝素的治疗效果进行比较，结果显示r-HRD在降低DVT方面明显比固定的低剂量肝素疗效好[8]。 2.3用法和用量 r-HRD可采取皮下注射和静脉注射两种方式进行，其剂量在10-30mg之间每天[9]。 2.4副作用 r-HRD可引起的主要并发症状便是出血，但是对其所引起的并发症的发生率报道不同，因此与其剂量无关。r-HRD 虽然是一种蛋白质物质，但是由于其分子量相对较小，其免疫原性则相对较弱，所以难以产生抗体，但是随着其在临床中的广泛应用，仍要密切观察其副作用[10]。 r-HRD在临床中的应用时间相对较短，其在各种用途中的效果都在早期的观察之中。r-HRD对凝血酶所起到的有效的特异抑制作用是极为重要的，但是其在预防和治疗血栓栓塞性的疾病方面的地位目前却难以确定。 参 考 文 献 [1] 薛玉文,王均玲,杜以明,等.肝素与低分子肝素对急性肺动脉 栓塞症抗凝治疗的作用比较[J].新医学,2005,36(3):149-150. [2] 焦华波,乔治,谭向龙,等.低分子肝素对急性胰腺炎患者预后 的改善作用[J].中国危重病急救医学,2004,16(12):712-714. [3] 姚娓,刘勇,张红,等.水蛭素对肝癌H22荷瘤小鼠的抑瘤作 用及对C-met表达的影响[J].中国肿瘤临床,2011,38(23):1427-1429. [4] 陈华友,黄静,蒋芝君,等.抗凝良药水蛭素的研究进展[J].生 物学通报,2003,38(3):3-5. [5] 秦海娜,修志龙,张代佳,等.水蛭素聚乙二醇化及其体外抗凝 活力分析[J].中国化学工程学报(英文版),2007,15(4):586-590. [6] 池小凤,许平辉,张晓莺.单剂量低分子肝素在血液灌流中抗 凝问题的探讨[J].护士进修杂志,2007,22(15):1412-1413. [7] 赵志权,磨红,蒙洁英,等.阿加曲班与低分子肝素在 连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究[J].实用医学杂 收稿日期:2012-08-11
农产品加工项目建议书 一、项目提出的必要性和依据 （一）项目背景 固原市地处宁夏南部，位于闻名的六盘山地区，那个地点海拔高、光照强、气候冷凉，由于那个地点没有大型工矿企业，无大气、水源和固体污染物，生长和生活在那个地点的动植物资源绿色、环保、无污染，是国家农业部认定的无公害农产品和绿色农产品生产基地，通过认证的无公害农产品有粮食作物、油料作物、果蔬、畜牧业产品等，其中粮食作物有马铃薯、玉米、荞麦、莜麦、糜子、谷子、豆类、小麦等八个方面，油料作物有胡麻、芸芥两类，药食同源植物有菊芋、枸杞、仁用杏、山核桃四类，果蔬有长城塬菌草、西瓜、苹果、人参果、油桃、胡萝卜、黄瓜、芹菜、包包菜、菠菜等十个方面，畜牧业产品有隆德獭兔、彭阳生态鸡、原州区细毛山羊、西吉山毛驴、泾源虹鳟鱼、六盘山肉牛、六盘山瘦肉猪和蜂蜜、蜂王浆、蜂花粉、蜂胶、蜂毒、蜂蛹、蜂蜡等十五个方面。 农业部农产品质量检测检验认证中心（北京）认证检测表明，固原市的这些产品不但绿色无污染，且有效成分含量高、营养较其他地区丰富，十分适宜人类食用。 由于固原市经济条件限制，目前农产品加工业专门不发达，也不规范，仅有的加工业有马铃薯淀粉和粉条加工、面粉加工、牛羊肉屠宰等，加工种类少、规模小、档次低，附加值不高，特色农产品除农民自用外，其余的要紧以原料形式低价流通和销售，农民显现农产品增产而不增收的现状，且由于农产品加工企业少，农村剩余劳动力就业难，农民大多外出务工创收，从而导致农村普遍显现农民田间不种、圈里不养的状况，农民日常生活高价买粮、买肉，显现贫困山区农产品价格市场高于都市的怪象。据固原市农调队2011年一季度抽样调查显示，固原市农村市场标准面粉85元/
（并购重组）重组水蛭素的 聚乙二醇修饰
重组水蛭素的聚乙二醇修饰 李雪芹，候蓓蓓，赵军，田明玉，修志龙* 大连理工大学环境与生命学院大连116024 摘要：目的水蛭素因血浆半衰期短而严重限制了其临床应用，聚乙二醇修饰能有效地延长其半衰期。本文通过比较不同修饰位点、修饰方法所得单修饰产物的比率、纯度及其活性保留率，从而得到修饰专一性强且活性保留率较高的修饰策略。方法采用液相和固相修饰方法,用琥珀酰亚胺活化的PEG20kDa分别在pH6.0、8.0的条件下对水蛭素的His和Lys进行定点修饰；用SDS-PAGE分析产物的修饰度，并用离子交换柱对修饰后的产物进行分离，然后用凝血酶滴定法测定水蛭素单修饰产物的体外抗凝活性。另外用分子动力学模拟方法预测了pH8.0条件下PEG修饰的位点。结果在pH6.0、8.0的条件下，水蛭素单修饰率都高达90%以上，但二者的单修饰活性保留率相差较大。在pH6.0时，液、固相单修饰活性保留率为34%、34.8%；而在pH8.0时分别为55%、96%。结论在pH8.0条件下，采用“离子交换柱辅助”固相修饰的方法对Lys进行定点修饰能得到较高产率和较高活性保留率的单修饰产物。 关键词：重组水蛭素；SC-mPEG；抗凝活力；分子动力学模拟PEGylationofRecombinantHirudin LiXueqin，HouBeibei，ZhaoJun，TianMingyu，XiuZhilong* DepartmentofBioscienceandBiotechnology,SchoolofEnvironmentalandBiolo gicalScienceandTechnology,DalianUniversityofTechnology,Dalian116024,Chi na Abstract:OBJECT Hirudinisthemostpotentinhibitorofthrombinfoundinnatu re.Althoughhirudinhasthestrongestanti-thrombinactivity invivo,itsshorthalf-l
水蛭素治疗脑血管疾病研究进展_新洷康天然水蛭素 【关键词】水蛭素类脑血管障碍凝血 水蛭又名蚂蟥,为水蛭科动物蚂蟥、水蛭及柳叶蚂蟥的干燥体,味苦、咸、平，有小毒，为破血逐瘀之品.近年来国内外对水蛭的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究,取得了重大的进展,开发了龙生蛭胶囊、水蛭注射液及水蛭地龙注射液（舒血通）等新药.本文对水蛭治疗脑血管疾病的临床与实验研究进展进行了综述. 1 实验研究 1.1 有效成分水蛭含17种氨基酸,其中谷氨酸、天门冬氨酸及赖氨酸等的含量较高, 它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白质、肝素、抗凝血酶及多种微量元素，主要从新鲜活日本医蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，分子质量约为 7ku，对凝血酶有高亲和性，可与凝血酶形成极稳定的复合物，在低浓度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制剂；水蛭素亦具有类似肝素样作用，但与肝素不同，它不需抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，不被肝素蛋白灭活，可使脑血块内或内皮下的凝血酶灭活，抑制凝血酶对血小板的作用［1］.不同种类的水蛭的活性成分不尽相同，从各种水蛭中被分离出的作用于凝血 纤溶系统的活性成分大致可分为以下几类:1)FXa抑制剂，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制剂，如水蛭素， haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)胶原诱导血小板聚集抑制剂，如calin，LAPP，血小板GPⅡb/Ⅲ a抑制剂，如decorsin，ornatin;4)纤维蛋白(原)溶解剂，如hementin，hementerin;5)FⅫa抑制剂，如tridegin［2，3］. 1.2 药理作用 1.2.1 抗凝血及抗血栓水蛭素可延长或抑制凝血过程.据报道，水蛭素可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理［4］.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，因此可防止各类血栓的形成及延伸. 1.2.2 对血小板的作用水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性［5］.血管内皮细胞损伤和功能衰退引发血小板的激活，血小板通过其糖蛋白上的Ⅰβ和Ⅰa/Ⅱa受体与胶原组织结合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放，使两者解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集. 1.2.3 对血液流变学的影响水蛭煎剂可降低血液黏稠度，减少血浆中纤维蛋白原的含量. 1.2.4 降低血脂灌胃给予实验动物水蛭水煎剂可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食饵高脂血症家兔血液中胆固醇及甘油三酯的含量，使实验动物的主动脉及冠状动脉粥样硬化斑块消失,胆固醇结晶减少. 1.2.5 对脑组织的作用水蛭素可增加脑血流量,促进大鼠实验性脑血肿的吸收,减轻血肿周围炎性反应性水肿,缓解颅内高压,改善局部血液循环,保护脑组织［6］.据报道，水蛭提取液对实验性脑出血血肿周围组织的保护作用机制可能与HSP70及TGFB 1表达增强有关［7］.t pA，PAI 1是纤溶系统的重要调节因子，在纤溶平衡中起重要作用，二者主要来自血管内皮细胞，PAI 1还可来自活化的血小板a颗粒及增生的血管平滑肌细胞.t pA可激活血栓中纤溶酶原使血栓溶解，PAI 1可与t pA结合使其失活.急性脑梗死，尤其在发病早期患者血浆t pA活性明显下降，PAI 1活性明显升高.水蛭地龙注射液可明显降低急性脑梗死
水蛭素、蚂蝗素生产创新工艺流程与制备新方法新技术应用手册 主编：专利编写组 出版社：国家专利局内部发行资料2011年 规格：全一卷16开精装+1张CD光盘 定价：680元优惠价：550元 详细目录 1、2010.08.25 / 靶向血小板的水蛭素聚离子胶束组合物 2、2010.08.25 / 水蛭素的聚离子胶束组合物 3、2010.08.18 / 一次性软连接并联多管水蛭素抗凝采血连接器 4、2010.08.18 / 一次性硬连接并联多管水蛭素抗凝采血连接器 5、2010.07.28 / 一次性软连接水蛭素抗凝横式真空采血套件 6、2010.07.28 / 一次性硬连接水蛭素抗凝横式真空采血套件 7、2010.07.28 / 一次性水蛭素化瘀热敷贴及其应用 8、2010.07.21 / 水蛭素真空采血管 9、2010.06.30 / 一种水蛭素的双水相-反胶束提取法 10、2010.06.30 / 水蛭素的生理盐水-聚乙二醇双水相提取法 11、2009.11.25 / 一种水蛭素口服微球制剂及其制备方法 12、2008.10.08 / 一种利用阴离子交换柱辅助聚乙二醇修饰水蛭素的方法
13、2008.08.27 / 一种重组水蛭素编码基因与应用 14、2008.07.30 / 一种以菲牛蛭唾液为原材料的水蛭素生产工艺 15、2008.07.30 / 一种以菲牛蛭冷冻新鲜体为原材料的水蛭素生产工艺 16、2008.05.14 / 一种重组双功能水蛭素口服制剂及其制备方法 17、2008.04.16 / 一种测定人血浆和/或血清中重组双功能水蛭素的方法 18、2008.04.09 / 一种有利于减少水蛭素降解的重组毕赤酵母菌株及其构建方法 19、2008.04.02 / 重组水蛭素的药物组合 20、2008.01.23 / 一种天然水蛭素有效成分的提取方法 21、2007.09.19 / 水蛭素的制取方法 22、2007.03.14 / 以油体蛋白作载体在转基因大豆中生产重组水蛭素的方法 23、2007.01.03 / 水蛭素抗血栓气雾剂制造技术 24、2006.12.27 / 一种以吸血水蛭为原料制备水蛭素的方法与应用 25、2006.12.06 / 水蛭素鼻腔给药制剂及其用途 26、2006.10.04 / 天然水蛭素舌下含片 27、2006.10.04 / 天然水蛭素软膏 28、2006.08.09 / 水蛭素干粉吸入剂及其制备方法 29、2005.03.16 / 天然水蛭素复方药用保健品 30、2005.01.26 / 一种水蛭素冻干粉针制剂及其制备方法
英文名称：Recombinant Hirudin for injection 剂型：冻干粉针剂 适应症：髋关节置换术后深静脉血栓的预防 类型：国家二类新药 声明： 本项目书旨在帮助对本项目有兴趣的少数机构投资者较为深入地了解本项目，并非一般的公开发行物。请有关人士严格控制扩散范围，并要求对本项目书内容保密！
项目特点 投资小：< 1000万 市场潜力大：中国潜在适应群超过百万 利润高：直接成本4元/支，销售价以国外定价1/3～1/4为国内参考价，则约为40元/支，一个疗程5天220支，花费8800元 周期短：三年半获得新药证书，一个普通GMP车间，年产值约达2000万，生产销售一年后即可收回成本
一、项目简介 1）药物介绍 水蛭素（hirudin）因最早从水蛭中分离得到而得名。天然水蛭素为单链多肽，肽链由65个氨基酸残基组成，相对分子量为7000道尔顿。分子N端有三个二硫键(Cys6…Cys14，Cys16…Cys28，Cys22…Cys39)，使N端肽链绕迭成密集形核心环肽结构。C端富含酸性氨基酸残基，63位的酪氨酸被亚硫酸化。水蛭素存在十几种变异体，但有抗凝血酶活性的仅有HV1、HV2和HV3三种。本产品为基因工程重组水蛭素( [Leu1-Thr2]-63-desulfohirudin，Lepirudin)，由水蛭素HV1衍生而来，其中1位由亮氨酸替代缬氨酸，2位由苏氨酸替代缬氨酸，63位酪氨酸无亚硫酸根，但其构象和生物活性与天然水蛭素一致。比较实验表明，该重组水蛭素特别有利于在酵母中表达，以N末端Thr-Tyr 或Ile-Tyr开始的同系水蛭素衍生物只能以低产率表达。此外，酵母表达Lepirudin 63位上酪氨酸未亚硫酸酯化，因为酵母本身无法对表达产物进行亚硫酸根修饰。 水蛭素是迄今为止发现的最强有力的凝血酶抑制剂，还有很强的抗血栓作用，对多种实验性血栓模型有阻抑作用。水蛭素对于各种血栓疾病如静脉血栓、弥散性血管内凝血、脑凝血、血栓静脉炎及冠状动脉血栓都有预防和治疗效果，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程，在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。 重组水蛭素目前已经开发成功的适应症为: 用于手术时防止深部静脉血栓的形成；及用于肝素引起的II型血小板缺少症（HITII）和相关的血栓栓塞。 2）立项依据 1．风险小：97年起重组水蛭素就已在欧洲上市，因此该产品在中国研制并获得新药证书和生产已无风险。 2．市场前景光明：临床疗效明显，副作用小，患者数量大。 3．成本低：用基因工程方法生产，可实现规模化生产,成本低廉。 4．和目前主要的抗凝药肝素相比，具有一定的优点。 5．潜在适应症广。 3）研发进展 A．研制进程：2000年立项 2000.3~2000.4 工程菌构建及鉴定 2000.3~2001.9 生产工艺研究（包括发酵工艺、纯化工艺的研究及三 批中试产品的生产、检定） 2000.11~2001.1 药效学（白兔）实验 2001.5~2001.7 长毒试验研究 2001.8 完成一般药理研究
文章编号：1000-2472（2007）03-0061-03 水蛭素基因植物表达载体的构建! 张正奇T ，荣水连，胡 华，李新梅 （湖南大学化学化工学院，湖南长沙410082） 摘 要：在不改变水蛭素原氨基酸序列前提前下，根椐植物基因密码子选择偏向，对 水蛭素基因序列进行了改造.在设计和合成的水蛭素基因序列中添加了先导链、p o l y （A ）尾、Xba I 和S ac I 双酶切位点.将所合成序列与双元载体p B I121重组，构建成p B I121hir 植物 高效表达载体.经抗性筛选法、琼脂糖凝胶电泳和测序3种方法鉴定，该载体构建成功. 关键词：水蛭素；载体；植物；重组中图分类号： 78；R169 文献标识码：A Constr ucti on of t he p lant Ex p ressi on p las m i d f or ~ir udi n G ene Z~ANG Zhen g -C i T ，RONG S hui-lian ，~u ~ua ，L I X i n-m ei （C o lle g e o f Che m istr y and Che m ical En g i neeri n g ，~unan u n iv ，Chan g sha ，~unan 410082，Ch i na ） Abstract ：A ccordi n g to t he p lant bias i n codon chioce ，t he hirudi n g ene w as reconstit uted ，t hen it w as s y n-t heted.T he s y nt heted DNAse C uence w as cloned i nto t he p lant ex p ression vector p B I121b y recom bi nant DNA techno lo gy ，so t he p lant ex p ression p las m i d p B I121hir w as constructed.T he DNA se C uenci n g ，g el elec-tro p horesis and anti biotic screeni n g test show t hat t he construction is successf ul . K e y words ：hirudi n ；vector ；p lant ； recom bi nant 急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病的死亡率很高，对人们的生命和健康造成严重威胁.据报道，我国有1300多万人患有血栓病.治疗这类疾病的安全且有效的方法是溶栓治疗，因而许多医药学家 致力于溶栓药物的开发和应用研究［1］. 水蛭素是水蛭唾液腺分泌的一种酸性多肽，抗凝血作用较肝素强几百倍，且不引起血小板减少，是目前最强的凝 血酶特异性抑制剂［2，3］，在处理诸如败血休克、动脉 粥样硬化、脑血管梗塞、心血管病、高血压、眼科以及多种缺少抗凝血酶的疾病方面有巨大优越性和广阔应用前景.申同健等人工合成了水蛭肽基因，并在酵母中表达.周祥山等研究了用毕赤酵母来生产水蛭 素，为工业化生产水蛭素奠定了基础［4］. 李大力以p ROK II 为载体，用根癌农杆菌介导， 使水蛭素基因在甘蓝中得以表达［3］. 作者根据植物基因密码子选择偏向，对水蛭素基因进行改造，配以先导链和p o l y （A ）尾，构建了水蛭素基因植物表达载体，使之适 合在植物中高效表达，为用植物反应器来生产水蛭 素打下基础. 1 材料与方法 1.1 材料 p B I121表达载体购自武汉大学生命科学院；p M D 18T 高效克隆载体由上海博亚公司提供；XbaI 内切酶和S acI 内切酶购自B io labs 公司，!DNA ／~i ndIII 相对分子质量标准物购自M B I 公司；大肠杆菌D~5!由中南大学湘雅医学院提供，根癌农杆菌LBA 4404由湖南农业大学湖南省作物基因工程重点实验室提供；卡那霉素（Km ）和链霉素（S tr ）购自湖南省医药公司.1.2方法1.2.1 水蛭素DNA 的合成 !收稿日期：20060426 基金项目：湖南省财政厅农业发展基金资助项目作者简介：张正奇（1944-），男，湖南常宁人，湖南大学教授T 通讯联系人，E -m ail ：Zh73"s i na .com 第34卷 第3期 2007年3月 湖南大学学报（自然科学版） Journal o f ~unan u n ivers it y （N atural S ciences ）V o l .34，N o.3 M ar.2007
转自<丁香园> 重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001 年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。 相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。 本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”,后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会
第一章总论 一概述 该项目年屠宰加工150万头生猪，达产后可以实现年销售收入15亿元。项目占用土地面积150亩，购置国外先进设备。项目总投资为19554.62万元人民币，其中建设投资13500万元，流动资金5500万元，建设期利息554.62万元，劳动定员750人。 1、项目编制的原则和依据 1.1编制依据 参照国内外同行业、同类型工厂的建设情况调查，做到国内领先的原则。 1.2项目建设的背景、建设的必要性和意义 (1)项目建设的背景 江苏雨润食品产业集团有限公司是以中西式熟肉制品加工业为主业，配套生猪养殖、宰杀、分割、冷藏、腌腊制品、罐头制品、农工科贸一体化的大型集团化企业。企业初创于一九九三年一月，在地方各级政府的关心和支持下，通过艰苦创业、奋力拼搏，使企业迅速崛起。雨润公司继在全国肉食品行业中率先通过IS09001国际质量体系认证之后，又在同行业中率先推行HACCP管理。自一九九六年以来先后被列为“江苏省重点龙头企业”、“南京菜篮子工程”、“全国综合企业管理先进单位”等。产品多次荣获中国食品工业协会颁发的“全国食品行业质量信得过产品”称号。
截止到2005年底，总资产达到65.5亿元，实现工业总产值104亿元，利税达8.3亿元。“雨润牌”低温肉食品的国内市场占有率已连续八年为行业第一。目前企业现有职工人数3_人，其中高级管理人员和工程技术人员1200多人，并从南京大学、东南大学等聘请多名专家教授，定期或不定期的对雨润管理人员进行系统的管理知识培训和就雨润的发展战略进行专题研讨。公司自一九九七年以来，在实行跨区域、跨所有制的低成本扩张战略中，先后依法收购了几十家破产的国有大中型企业，解决了 8900名下岗职工的再就业问题。不仅创造了良好的经济效益，更重要的是创造了更大的社会效益。 2006年，在中国企业500强中排名124位，在中国制造业500强中排名56位，在中国民营企业500强中排名第7位，并 被国家发改委、科技部、财政部、海关总署等部委认定为国家级技术中心，2007年7月被国家标准委认定为“AAAA级标准化 良好行为企业”。雨润集团连续多年被评为“全国食品行业质量效益型企业”，连续8年被合作银行评为“AAA级信用企业”，是“中国食品工业突出贡献企业”。 雨润集团从2005年下半年对重庆及其周边各省肉制品销售市场进行了认真细致地调查研究，认为市场其每年的销售量应在100万吨左右。为了减少运输费用，公司又对重庆市云阳县及周边地区的猪源进行调查，对所获情况、资料进行反复对比论证后，认为猪源有可靠的保障，完全可以利用当地的生猪资源就地加工，达到优化资源配置、优势互补、共同发展的目的。
重组水蛭素口服给药的抗凝血效应 阎雪莹1，唐晓飞2，张学农3，张强4 1黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨 (150040) 2黑龙江省哈尔滨市香坊区疾病预防控制中心，哈尔滨 (150031) 3苏州大学药学系，浙江苏州 (215007) 4北京大学药学院药剂系，北京 (100083) E-mail：yanxuey@https://www.doczj.com/doc/3815017460.html, 摘要：目的：考察不同剂量重组水蛭素-2（rHV2）口服给药后的抗凝血效应。方法：以凝血时间（CT－Clotting Time）和凝血酶时间（TT-Thrombin Time）为指标，测定大鼠口服不同剂量的rHV2的抗凝血效应。结果：rHV2口服给药后，凝血时间及凝血酶时间试验均表现出显著的抗凝血效果。而且从给药后1h到4h抗凝效应一直延续。并且还可以说明这种抗凝血效应是有剂量依赖性的。当剂量范围在50 mg·kg-1~100 mg·kg-1之间，抗凝血效应随着剂量的增加而加强。结论：rHV2经大鼠口服后能够产生抗凝血效应，说明rHV2的口服是可行的。 关键词：重组水蛭素-2；口服；抗凝血；药效学 中图分类号：R969.1 文献标示码：A 1. 引言 水蛭素是一种由65个氨基酸残基组成的多肽，是目前已知的作用最强的天然凝血酶抑制剂[1,2]。由于多肽类药物易被消化道中的酶降解而失去活性，因此这类药物的给药途径以注射为主。但频繁注射给病人带来很大的不适，因此开发水蛭素的口服给药制剂具有很大的价值。韩玉珉等[3]证明重组水蛭素-2(rHV2)经十二指肠给药后表现出明显的抗凝血作用，但作用弱于注射给药。本研究考察了rHV2口服给药后的抗凝血作用，进一步验证完整的胃肠道环境对于rHV2活性的影响。从而为开发水蛭素口服给药制剂奠定了理论基础。 2. 实验材料 2. 1 试剂与药品 rHV2（4067 ATU·mg-1，北京大学生命科学院）。凝血酶（54 U·mg-1，Sigma 公司）。Tris HCl (Sigma 公司)。 2.2 主要仪器 电热恒温水浴锅（北京医疗设备厂）。精密电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）。秒表（上海手表厂）。 2.3 实验动物 SD大鼠（♂，200g），维通利华实验动物中心。 3 实验方法 3.1凝血时间（CT）测定方法 称量rHV2，加生理盐水配成溶液。大鼠随机分组，每组5只，分别按50 mg·kg-1，75 mg·kg-1，100 mg·kg-1的剂量灌胃给药。灌胃体积2 ml。给药前的凝血时间测定值设为对照。
某市城区家禽定点屠宰加工销售 项目建议书
目录 第一章总论 1.1．项目名称和业主单位 1.2 项目指导思想 1.3．建设内容与规模 1.4 项目实施进度 1.5 项目投资估算 1.6 资金筹措 1.7 项目主要技术经济指标 第二章项目建设背景及必要性 2.1 项目由来和简述 2.2 国家产业政策和行业发展规划2.3 项目提出的必要性和依据 2.4 项目区基本情况 2.5 项目实施的有利条件 第三章建设单位的基本情况 3.1 项目业主单位基本情况 3.2 项目技术合作单位基本情况第四章市场分析与销售方案 4.1 产品供求状况及市场前景分析4.2 产品生产及销售方案 4.3 销售策略与营销模式
4.4 销售队伍及销售网络建设第五章项目建设方案 5.1 项目建设任务 5.2 项目规划与布局 5.3 加工技术方案 5.4 具体建设内容 5.5 建设标准 5.6 项目实施进度安排 第六章投资估算和资金筹措 6.1 投资估算 6.2 资金筹措 第七章环境影响评价 7.1 编制依据及标准 7.2 环境保护措施 7.3 环境影响分析 第八章效益分析与财务评价 8.1 经济效益分析 8.2 社会效益分析 第九章项目组织与管理 9.1 组织管理 9.2 经营管理模式 第十章结论与建议
某市城区家禽定点屠宰加工销售项目建议书 第一章总论 1.1 项目名称和建设单位 1.1.1 项目名称：某市城区家禽定点屠宰加工销售 1.1.2 建设地点：某经济开发区(原红庙肉联厂) 1.1.3 建设性质：扩建 1.1.4 业主单位：某某实业有限公司 1.1.5 法人代表：某 1.1.6 项目主管单位：某自治州畜牧局 1.1.7 项目管理负责人：某 1.1.8 项目技术合作单位：某市畜牧局 1.1.9 技术负责人：某 1.2 项目指导思想 某市城区家禽定点屠宰加工销售项目主要依托市场，依靠科技，以提高家禽生产水平、保护城区卫生环境和保障市民生活安全为目的。充分开发利用某市现有家禽产业资源，全面实施家禽定点屠宰，集中检疫，统一批发，分点销售。从而达到规范城区禽肉市场供应，彻底解决城区人民“菜篮子”问题，使广大市民吃上“放心”禽肉产品，促进家禽业健康发展，确保市民身心健康。
水蛭疗法 生活环境生活在稻田、沟渠、浅水污秽坑塘等处，嗜吸人畜血液，行动非常敏捷，会波浪式游，也能作尺蠖式移行。每到春暖即行活跃，6～10月均为其产卵期，到冬季往往蛰伏在近岸湿泥中，不食不动，生存能力强。 生活习性水蛭属冷血软体动物，在中国南北方均可生长繁殖，它主要生活在淡水中的水库、沟渠、水田、湖沼中，以有机质丰富的池塘或无污染的小河中最多。生长适温为 10-40℃，北方地区低于3℃时在泥土中进入蛰伏冬眠期，次年3-4月份高于8℃左右出蜇活动。水蛭为杂食性动物，以吸食动物的血液或体液为主要生活方式，常以水中浮游生物、昆虫、软体动物为主饵，人工条件下以各种动物内脏、熟蛋黄、配合饲料、植物残渣，淡水螺贝类、杂鱼类、蚯蚓等作饵。 采制夏、秋捕捉。捕得后洗净，先用石灰或酒闷死，然后晒干或焙干。日本医蛭通常用线穿于体的中段，挂起晒干；茶色蛭除用线穿起外，并将体的一端拉长，故成狭窄的条状。由于加工后外形不同，药材中以日本医蛭的干燥品称为'水蛭'，以宽体金线蛭的干燥品称为“宽水蛭”，以茶色蛭的干燥品称为“长条水蛭”。 ⒈宽水蛭：以夏秋二季为盛产期，湖泊中产者体大，水田里
产者体小，捞出后置阳光下晒干，或放在锅内焙干。 ⒉长条水蛭：采收方法同上，惟捞出后用线穿起，体的一端拉长，挂在阳光处晒干。 ⒊水蛭：采收期同蚂蟥，捞出后用线穿起，穿时常从体的中段穿上，持于阳光处晒干。 蚂蝗治疗麦可森说，水蛭“减痛”的关键在于它的唾液，因为它的唾液里面含有几种消炎的成分，这种成分可以深入人的关节组织。加拿大多伦多大学细菌学教授戴瑟说，水蛭开口咬人的时候，会释放出一系列的化学物质，而在这些化学物质中，有些具有减少发炎的作用，相当于消炎剂。治疗用途古代医书中记载有利用蚂蟥治疗多种疾病，谓其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血消积聚……”。医圣张仲景用其祛邪扶正，治疗“瘀血”、“水结”之症，显示了其独特的疗效。 后世张锡纯赞此药：“存瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而血瘀默然于无形，真良药也”。 公元1500年前，埃及人首创医蛭放血疗法，到上世纪初，欧洲人更迷信医蛭能吮去人体内的病血，不论头痛脑热概用医蛭进行吮血治疗。后来随着医学的发展，这种带有迷信色彩的治疗方法才逐渐被放弃了。然而近年来，医蛭在医学上的新用途正受到人们广泛的关注。 整形外科医生利用医蛭消除手术后血管闭塞区的瘀血，减少
水蛭素简介 摘要： 水蛭素是从医用水蛭唾液腺中分离出来的一种单链多肽，是中药水蛭中的重要活性成分，水蛭作为活血化瘀类动物药材的代表药，具有破血、逐瘀、通经的功效，为迄今发现的作用最强的凝血酶抑制剂，始载于《神农本草经》。药用水蛭为水蛭科动物日本医蛭Hirudonipponica( Whitman)和宽体金线蛭whitmania pigra( Whitman)的全体。水蛭素是凝血酶的直接抑制剂，可从多个环节影响血液凝固和促进纤溶，具有极强的抑制凝血作用和抗血栓形成作用，效果明显优于肝素而副作用少，水蛭素在临床治疗和预防各种血栓形成方面有着广阔的应用前景。 关键词： 水蛭素;化学成分;生理学效应，临床应用研究 1 水蛭素发展历史 1884 年 Haycraft 首先发现医用水蛭的提取物中含有抗凝血物质，1904 年 Jacoby 将其定名为水蛭素( Hirudin) ，1955 年Markwardt 从医用水蛭咽周腺体中成功地分离出水蛭素纯品。1986 年 Harvey 分离出水蛭素编码纯系cDNA，从此利用基因工程技术制备重组水蛭素成为现实。 2 水蛭素的化学成分 水蛭属于高度特化的环节动物，始载于《神农本草经》，俗称蚂蝗，是我国传统的中药，味咸、苦，性平。《中华人民共和国药典》载具有破血、逐瘀、通经之疗效，主要用于治疗瘤症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。1884 年， Haycraft 首次在欧洲医用水蛭的唾液腺里发现了一种生物活性物质水蛭素; 1927 年，Shionoya 最先把它作为抗血栓的有效药物来进行研究; 1955 Markwardt 指出其为蛋白物质，并命名为水蛭素。天然水蛭素是从医用水蛭中提取的一种抗凝血蛋白质，是由 65个或66个氨基酸残基组成的单链多肽，相对分子质量为 7 000 Dalton。水蛭素的 N 末端有3对二硫键，使N末端肽链绕叠成密集的环肽结构，对蛋白结构起稳定作用。其N 末端含活性中心，能识别底物即凝血酶碱性氨基酸富集位点，并与之结合。C 末端富含酸性氨基酸残基，最后9个氨基酸中有6个为酸
水蛭素 作者：南宁JBC 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是“迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂”，被医学界认为是专克心血管病这个”第一杀手“的”第一高手“。对付冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑中风、高血压、高血粘、高血脂等，水蛭素具有独到的非凡疗效。 专家提醒： 生命本质在于人体血液循环平衡，如果血液循环平衡被破坏了，那 生命健康就会得到威胁，心脑血管疾病和“三高”都是因为人体的血液循环已经被破坏。所以治疗疾病的根本原因还是从日常饮食、运功上面注意，如果有条件的可以服用新洷康天然水蛭素，天然水蛭素是对付心脑血管病的“全能高手”，不仅能直接扩张血管，降低血液粘稠度，而且能加快血流速度，抗凝血、溶血栓、降低血小板聚集性，对人类心脑血管疾病尤其是血栓性疾病等有独特的功效。这种资源遵循的是平衡血液的循环，而非西药有破坏人体自身修复系统功能。 水蛭素能与凝血酶的催化中心及纤维蛋白原结合中心发生不可逆转的结合，使凝血酶失活，因而能够有效的防治血栓的形成，促进伤口愈合，同时具有降血压、降血脂、扩张外周血管、加速血液循环的作用。目前水蛭素主要用于各种血栓疾病，如脑血栓、静脉血栓、弥散性血管内凝血及冠状动脉血栓等的预防和治疗，也用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管形成后再栓塞，及改善体外血液循环和血液透析过程。 综合来说，水蛭素为最明显的五个作用： 1、溶解血栓； 2、消除血液垃圾； 3、减低血液粘度； 4、改善血液循环； 5、促进新陈代谢。 相对于目前临床上用于治疗心血管病最常用抗凝药物——肝素，天然水蛭素有一下优点： （1）天然水蛭素抑制凝血酶的反应不需要抗凝血酶II作为辅助因子，使其抗凝作用与量效关系更吻合；（2）肝素不能灭活结合与血栓上的凝血酶，而天然水蛭素则对血液中和结合于血栓的凝血酶都可抑制;（3）肝素用于抗血栓治疗，出血
20万只肉羊屠宰加工生产线建设 可行性研究报告 （代项目建议书）
目录 第一章总论 (5) 一、项目名称 (5) 二、建设地点 (5) 三、主要建设内容及规模 (5) 四、投资估算及资金来源 (6) 五、建设期限 (6) 六、项目业主 (6) 七、主要效益 (6) 第二章项目建设背景 (6) 第三章编制依据及研究范围 (9) 一、编制依据 (9) 二、研究范围 (10) 第四章项目业主概况 (11) 第五章项目区概况 (11) 一、自然概况 (11) 二、社会经济概况 (14) 第六章必要性分析 (16) 一、市场需要营养安全卫生的羊肉制品 (16) 二、我国肉制品发展具有很大潜力 (17) 三、有利于带动当地肉羊产业的发展。 (18)
四、我国羊肉出口贸易的需要 (18) 五、有利于带动相关产业发展，增加农牧民收入 (19) 第七章可行性分析 (20) 一、发展机遇 (20) 二、产业优势 (21) 三、政府支持 (22) 四、科技开发和技术服务优势 (22) 第八章市场分析 (22) 一、国际市场需求预测 (22) 二、国内市场需求预测 (24) 三、项目区市场分析 (26) 第九章项目选址有利条件 (27) 一、地理交通 (27) 二、地质条件 (30) 三、气候条件 (32) 四、水文条件 (33) 五、环境条件 (34) 六、通讯条件 (34) 七、水电供给 (34) 第十章征地拆迁和拆迁规划安置方案 (34) 第十一章工程技术方案 (35) 一、设计标准和设计规范 (35) 二、生产技术方案 (36)
三、总平面布置及运输 (47) 四、土建工程 (49) 五、给排水工程 (51) 六、供电工程 (52) 七、供热 (53) 第十二章节能评价 (54) 一、设计依据 (54) 二、设计原则 (56) 三、节能设计 (56) 四、节能管理 (66) 第十三章环境影响评价 (68) 一、设计采用的环境保护标准 (68) 二、建设场址的环境现状 (69) 三、主要污染源与污染物及其治理 (69) 四、绿化厂区、美化环境 (72) 五、环境监测 (72) 第十四章劳动安全、卫生与消防 (72) 一、设计依据 (72) 二、职业安全卫生 (73) 三、消防设计 (74) 第十五章组织管理和劳动定员 (75) 一、组织管理 (75) 二、劳动定员 (75)