第二节急性毒性试验程序与急性毒性评价 一、急性毒性试验程序 (一) 急性试验剂量分组 探讨外来化合物急性毒性应首先测定其半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)。对一个未知毒性的外来化合物求其LD50(LC50)，应先做预试验。做预试验方法很多，这里仅介绍其中一种。首先了解分析受试化合物的化学结构和其理化性质，确定其所属已知化合物或其衍生物的种类，有何特殊基团及其分子量、熔点、沸点、比重、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等，依此查阅文献，找出与受试化合物化学结构与理化性质近似的化合物的毒性资料，并以其LD50(LC50)值作为受试化合物的预其毒性中值；但应注意，一定是相同动物种系和相同接触途径。以此预期毒性中值为待测化合物的中间剂量组，再上下各推一到两个剂量组做预试验。每个剂量组间的组距可以大些，有利于找出受试化合物的致死剂量范围。 初起组距可用剂量间的4倍差，即以log4(log4＝0.6)来划分各组剂量。 求外来化合物LD50时设置几个剂量组较为合适，应依预试验结果而定。一般设置5~7个剂量组即可，它即符合统计计算要求又可节省人力和财力。每个剂量组的动物数，小鼠不少于10只、大鼠6~8只、家兔4~6只，若设计采用霍恩氏法计算LD50时，动物数可减少。每组动物应雌雄各半；如化合物毒性有性别差异，则应分别求雌、雄性动物各自的LD50(LC50)。 (二) 观察持续时间 测定外来化合物的LD50(LC50)，一般要求计算实验动物接触化合物之后两周内的总死亡数。对于一些速死性化合物求其LD50(LC50)也可仅计算24小时的死亡率。也可仅计算24小时的死亡率，有些速杀性化合物的24小时LD50与两周LD50值往往没有差别。但应注明是多少时间的LD50值，以便于在进行毒性比较时有共同的基础。 在观察期间应保障实验动物有完全的膳食、充足的饮水及适宜的温湿度环境，以防止动物出现非中毒性死亡。 (三) 症状观察 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。
农药毒性分级标准 如何测定农药药剂的药效好坏？中国农药网相关专家总结有：通过室内毒力测定和林间药效试验。 室内毒力测定室内毒力测定主要是测定一种药剂的毒性、毒力或比较几种药剂毒力的大小。室内试验的结果，除可作为药剂的初步筛选的根据外，还可为林间试验提供参考。有时在林间发现的问题必须拿回室内作比较精细的试验研究。 进行室内试验要注意：①供试生物应该是由同一环境下培养得来的，或采自林间同一环境的，在生理、发育上愈一致愈好。②供试药剂必须纯净（原油或原粉），至少要有确切的有效成分含量。③在控制的条件下进行试验，施药要均匀一致。④试验一般要求每种处理有3－5个重复，每个处理要有50－100头昆虫（菌类孢子一般为在显微镜10×10视野内有100个左右，每次计算必须移动玻片检查3次）。⑤各种试验必须设立对照。所设对照有：完全不处理的（在自然状况下的），即所谓“空白”对照；不含有效成分的制剂或清水对照，用标准药剂处理的对照。 在测定药剂毒力时，一般常用一系列的剂量（或浓度）对多组生物分别测定死亡百分率，再以不同剂量与相应的死亡率画成“剂量－死亡率毒力曲线”。在纵坐标从死亡率50%处引出一平行于横坐标的线与曲线相交。该处的剂量（或浓度）即为LD50（或为LC50）。但是由于这一曲线是S形的，不易精确地求得LD50或LC50的数值，同时用S形曲线也不易与其他曲线进行比较。因此，必须把这一呈S形曲线改成一条直线，常用统计方法是将剂量用对数值表示，将死亡率用机率值表示，就可以将S形曲线改为一根直线，这一根直线常称“剂量对数-机率值直线”。死亡率查机率（见附表2机率与死亡百分率换算表）。从这一直线的坡度，还可得知供试生物对该种药剂敏感性差异的程度，即坡度越大，表示供试生物个体间差异越小；坡度越小，表示差异越大。室内毒力测定时，在不施药的对照组中，出常出现少数自然死亡的个体，如果自然死亡率在5%以下，一般仅把处理组的死亡率减去自然死亡率即可得到校正死亡率。当自然死亡率达到5%~20~时，就不能用直接相减的方法，应按照下列公式计算处理组的校正死亡率，如果自然死亡率超过20%时，则该批供试生物不宜作试验或试验应重做。 林间药效试验林间试验主要测定或比较药剂在林间条件下的药效，其结果比较接近实际情况，为1973年世界卫生组织（WHO）执行委员会制订了一个区分农药危害性的分类法，并于1975年在第二十八届世界卫生会议上通过（表1）。农药毒性分类主要是根据对大鼠的急性经口和经皮毒性进行的，这在毒理学上已成为决定毒性分类的标准方法。 表1世界卫生组织推荐的农药危害分级标准 级别（class) LD50大鼠（毫克/公斤体重） 经口经皮
抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO） 毒副反应指标分级（度） 0ⅠⅡⅢⅣ血液系统 血红蛋白（g/L）≥11095~109 80~94 65~79 <65 白细胞（×109/L）≥4.0 3.0~3.9 2.0~2.9 1.0~1.9 <1.0 粒细胞（×109/L）≥2.0 1.5~1.9 1.0~1.4 0.5~0.9 <0.5 血小板（×109/L）≥10075~99 50~74 25~49 <25 出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血胃肠道 胆红素≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 谷丙转氨酶≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 碱性磷酸酶≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 口腔无异常红斑、疼痛红斑、溃疡， 可进食溃疡，只能进 流食 不能进食 恶心呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂（<2天）能忍受（>2天）不能忍受，需 治疗 血性腹泻 肾、膀胱 尿素氮≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 肌酐≤1.25×N 1.26~2.50×N 2.6~5.0×N 5.1~10.0×N >10×N 蛋白尿无+，<0.3克/100 毫升++,+++,0.3~1.0 克/100毫升 ++++,>1.0克 /100毫升 肾病综合征 血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿,带血 块 泌尿道梗阻 肺无症状症状轻微活动后呼吸困 难休息时呼吸困 难 需完全卧床 发热（药物性）无<38℃38~40℃>40℃发热伴低压 过敏无水肿支气管痉挛,不 需注射治疗支气管痉挛,需 注射治疗 过敏反应 皮肤无红斑干性脱皮,水 疱、瘙痒湿性皮炎,溃疡剥脱性皮炎、 坏死，需手术 头发无轻度脱发中度、斑状脱 发完全脱发，可 再生 脱发，不能再 生 感染（特殊部位）无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低 血压 心脏 节率正常窦性心动过 速，休息心 率>100次/分单灶PVC，房 性心律失常 多灶性PVC 室性心律不齐 心功能正常无症状，但有 异常心脏征象短暂的心功不 足，但不需治 疗 有症状，心功 不足，治疗有 效 有症状，心功 不足，治疗无 效 心包炎无有心包积液，有症状，但不心包填塞，需心包填塞，需
有毒有害物质分类参考 一、化学药品、试剂毒性分类参考举例 （一）剧毒物质（＊为致癌） ＊六氯苯；羟基铁；氰化钠；氢氟酸；氢氰酸；氯化氰；氯化汞；砷酸汞；汞蒸气；砷化氢；光气；氟光气；磷化氢；＊三氧化二砷；有机磷化物；有机砷化物；有机氟化物；有机硼化物；＊铍及其化合物；蛇毒；＊羰基镍；砷酸盐；＊四甲基联苯胺（TMB）；四氯化饿；二甲砷酸盐；＊异硫氰酸苯脂；丙烯酰胺；马钱子碱；毒毛旋花素—G；＊二氨基联苯胺（DAB）；二甲亚砜；二甲砷酸钠；甲酚。 （二）致癌物质 黄曲霉素B13—4苯并芘；芘及苯并芘；苯及葸类；2—乙酰胺基芴；1—（或2—）萘胺；4—联苯胺类及其硫酸盐；4—氨基联苯；2，3—二甲基—4—氨基偶氮苯；磷甲苯胺；2，4—二氨基甲苯；乙酰胺N一芴基取代物；乙酰苯胺取代物；环磷酰胺；3，3—二氯联苯胺；4—二甲基胺基偶氮苯；4—硝基联苯；4—甲叉（双）—2氯苯胺；乙撑亚胺；间苯二酚；亚硝胺；二硝基萘；N—亚硝基二甲胺；甲基亚硝基脲；二甲（或乙、丙）基亚硝胺；N一甲基一N一亚硝基氨基甲酸乙酯；N—甲基一N—亚硝基丙烯胺；N—甲基—N一亚硝基—N’一硝基胍；N—甲基一4—亚硝基苯胺；B一丙内脂；甲烷磺酸甲酯（或乙酯）；丙磺内脂；重氮甲烷；1，4—二恶烷；二氯二甲硅烷；硫酸二甲脂；双氯甲基醚；氯甲甲醚；氯乙烯；溴乙烯；氟乙烯；砷；三氧化砷；砷酸钙（或铅、钾）；铍及其盐类；镉及其盐类；镍及其盐类；羰基镍；铬；氧化铬；铬盐类；石棉；氘代试剂。 （三）高毒物质 四氯化碳；三氯甲烷；溴甲烷；三氯乙烷；二溴氯丙烷；二氯乙烷；六氯乙烷；溴苯；氯苯；对二氯苯；氟乙酸；氯乙酸；氯乙酸乙酯；溴乙酸乙脂；氟乙酰胺；乙腈；丙烯腈；甲基丙烯腈；偶氮二异丁腈；丙酮氰醇；甲苯二异氰酸脂；二苯基甲烷二异氰酸脂；肼；甲基肼；苯肼；二苯肼；甲（或乙、丁）硫醇；二氯硅烷；三氯甲硅烷；硼烷；四乙基铅；四乙基锡；丙烯醛；乙烯酮；二乙烯酮；对苯二酚；苯胺及甲苯胺；三氯甲硅烷；碘乙酸乙脂；硫酸二甲脂；芳香胺；叠氮钠；三氯氧磷；五氯化磷；三氯化磷；五氧化二磷；黄磷；氧化亚氮；铊及其盐类；三氯化锑；二氧化锰；五氧化二钒；砷化钠；氟化钠；氯化氢；氯气；溴水；硫化氢；秋水仙碱。
国内外有关化学品急性毒性分级标准 以下为收集到的国内外有关化学品急性毒性分级的一些标准。从这些分级标准可以看出，各标准之间无论是分级还是界限值都有较大差别，这给化学品的国际贸易和化学品危险信息的传递带来了障碍和困难。为消除分级标准之间的差别，建立协调、统一的化学品分级标准，由国际劳工组织（ILO）、经济合作与发展组织（OECD）以及联合国危险货物运输专家委员会（TDG）三个国际组织共同提出框架草案，建立了全球化学品统一分类与标签制度（GHS）。2002年9月在约翰内斯堡召开的“联合国可持续发展世界首脑会议”提出：各国应在2008年全面实施GHS。为适应国际化学品分类统一的这种必然趋势，结合国内化学品管理的实际需要，《剧毒目录》在剧毒化学品判定标准上参照了GHS的急性毒性分级标准。 表1 GHS关于化学品急性毒性分级标准
注：1） 1h 数值气体和蒸气除2，粉尘和雾除4；2）某些受试化学品在试验染毒时呈气液相混合状态（有气溶胶），而有些则接近气相，如为后者按气体分级界限分级（ppm ） 表2 TDG 第14修订版关于危险货物急性毒性判定标准 * LC 50（4h ）×4＝LC 50（1h ） 表3 世界卫生组织关于化学品急性毒性分级标准
注：上述标准出处是WHO/IPCS. The User’s Manual for the IPCS Health and Safety Guides, 1996. 表4 世界卫生组织关于农药危险性分级标准
注：上述标准出处是The WHO Recommended Classification of Pesticides by Hazard and Guidelines to Classification 1990-1991. 表5 欧盟化学品急性毒性分级标准 注：上述标准出处是欧盟理事会《关于统一危险物质分类、包装与标志法律法规指令（2000/33/EEC）》.
抗肿瘤药物不良反应的分度标准（WHO标准） 毒副反应指标 分级（度） 0ⅠⅡⅢⅣ 血液系统 血红蛋白（g/L）≥11095～10980～9465～79＜65白细胞（×109/L）≥4.0 3.0～3.9 2.0～2.9 1.0～1.9＜1.0粒细胞（×109/L）≥2.0 1.5～1.9 1.0～1.40.5～0.9＜0.5血小板（×109/L）≥10075～9950～7425～49＜25出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血 胃肠道 胆红素≤1.25×N 1.26～2.50×N 2.6～5.0×N 5.1～10.0×N＞10×N 谷丙转氨酶≤1.25×N 1.26～2.50×N 2.6～5.0×N 5.1～10.0×N＞10×N 碱性磷酸酶≤1.25×N 1.26～2.50×N 2.6～5.0×N 5.1～10.0×N＞10×N 口腔无异常红斑、疼痛 红斑、溃疡，可 进食溃疡，只能进流 食 不能进食 恶心呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂（＜2天）能忍受（＞2天） 不能忍受，需治 疗 血性腹泻 肾、膀胱 尿素氮≤1.25×N 1.26～2.50×N 2.6～5.0×N 5.1～10.0×N＞10×N 肌酐≤1.25×N 1.26～2.50×N 2.6～5.0×N 5.1～10.0×N＞10×N 蛋白尿无 +，＜0.3克/100 毫升 ++,+++,0.3～ 1.0克/100毫升 ++++,＞1.0克 /100毫升 肾病综合征 血尿无镜下血尿严重血尿 严重血尿,带血 块 泌尿道梗阻肺无症状症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床
发热（药物性）无＜38℃38～40℃＞40℃发热伴低血压 过敏（变态反应）无水肿 支气管痉挛,不 需注射治疗支气管痉挛,需 注射治疗 过敏反应 皮肤无红斑 干性脱皮,水疱、 瘙痒湿性皮炎,溃疡 剥脱性皮炎、坏死， 需手术 头发无轻度脱发中度、斑状脱发 完全脱发，可再 生 脱发，不能再生感染（特殊部位）无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低血压 心脏 节律正常窦性心动过速， 休息心率＞100 次/分 单灶PVC，房性心 律失常 多灶性PVC室性心律不齐 心功能正常 无症状，但有异 常心脏征象 短暂的心功不 足，但不需治疗 有症状，心功不 足，治疗有效 有症状，心功不足， 治疗无效 心包炎无 有心包积液，无 症状有症状，但不需 抽积液 心包填塞，需抽 积液 心包填塞，需手术治 疗 神经系统 神志清醒短暂时间嗜睡 嗜睡时间不及清 醒的50%嗜睡时间超过清 醒的50% 昏迷 周围神经正常 感觉异常或腱 反射减退严重感觉异常或 轻度无力 不能忍受的感觉 异常或显著运动 障碍 瘫痪 便秘无轻度中度腹胀腹胀，呕吐疼痛（非肿瘤引起）无轻度中度严重难控制 【注】①N：正常值上限；②便秘：不包括麻醉药物引起的；③疼痛：指药物所致疼痛，不包括疾病引起的疼痛，根据病人对止痛药的耐受情况，也可帮助判断疼痛程度。
农药的毒性、毒力、药效在使用农药时，必然要遇到毒性、毒力、药效三个问题。三者的含义不同，但又是经常容易被混淆的问题。 (一)毒性是指药剂对人、畜等的毒害程度。我国现行对农药毒性测定是用纯药原药或制剂在大白鼠、小白鼠、兔、狗等试验动物身上测定，分急性毒性和慢性毒性两种。 1.急性毒性是指药剂经皮肤或经口、经呼吸道一次性进入动物体内较大剂量，在短时间内引起急性中毒。 农药毒性分级标准是以农药对大白鼠“致死量”表示，目前国内外通常用“致死中量”或叫半数致死量(LD50)表示。致死中量是指毒死半数受试动物剂量的对数平均数，即每千克(公斤)体重的动物所需药物的毫克数，记作“mg/kg(毫克/千克)”。LD50愈小，药物毒性愈大。根据我国《农药安全使用规定》，依致死中量分高毒、中等毒、低毒3种。高毒农药的使用范围有一定限制，国家有规定，使用时要遵守。 最小致死量(MLD)：即受试动物开始出现中毒症状而死亡的剂量； 全致死量(LD100)：指受试动物全部死亡所使用的最低剂量； 无作用剂量(NoEL)； 致死中浓度(LC50)：即在一定时间内受试动物死亡50%吸入剂量(毫克/立方米)； 耐药中量(TLM)：表示农药对鱼的毒性，一般用48小时内引起鱼半数死亡的浓度。标记为TLM48小时LC50(毫克/升)或用ppm(百分之一)； 致死中时间(LT50)：在一定条件下能杀死被试生物群体中一半数量所需的时间； 击倒中时间(KT50)：一定量药剂能击倒50%被试昆虫所需要的时间； 每日允许摄取量(ADI)：每天按人的体重(公斤)计算所能摄取的农药重量，在人的一生中不会造成对人体有害，单位mg/kg体重/天；
国内外有关化学品急性毒 性分级标准 Prepared on 24 November 2020
国内外有关化学品急性毒性分级标准以下为收集到的国内外有关化学品急性毒性分级的一些标准。从这些分级标准可以看出，各标准之间无论是分级还是界限值都有较大差别，这给化学品的国际贸易和化学品危险信息的传递带来了障碍和困难。为消除分级标准之间的差别，建立协调、统一的化学品分级标准，由国际劳工组织（ILO）、经济合作与发展组织（OECD）以及联合国危险货物运输专家委员会（TDG）三个国际组织共同提出框架草案，建立了全球化学品统一分类与标签制度（GHS）。2002年9月在约翰内斯堡召开的“联合国可持续发展世界首脑会议”提出：各国应在2008年全面实施GHS。为适应国际化学品分类统一的这种必然趋势，结合国内化学品管理的实际需要，《剧毒目录》在剧毒化学品判定标准上参照了GHS的急性毒性分级标准。 表1 GHS关于化学品急性毒性分级标准
注：1） 1h 数值气体和蒸气除2，粉尘和雾除4；2）某些受试化学品在试验染毒时呈气液相混合状态（有气溶胶），而有些则接近气相，如为后者按气体分级界限分级（ppm ） 表2 TDG 第14修订版关于危险货物急性毒性判定标准 * LC 50（4h ）×4＝LC 50（1h ） 表 3 世界卫生组织关于化学品急性毒性分级标准 注：上述标准出处是WHO/IPCS. The User ’s Manual for the IPCS Health and Safety Guides, 1996. 表4 世界卫生组织关于农药危险性分级标准
注：上述标准出处是The WHO Recommended Classification of Pesticides by Hazard and Guidelines to Classification 1990-1991. 表5 欧盟化学品急性毒性分级标准
毒性分级标准 LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】
第二节急性毒性试验程序与急性毒性评 价 一、急性毒性试验程序 (一) 急性试验剂量分组 探讨外来化合物急性毒性应首先测定其半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)。对一个未知毒性的外来化合物求其LD50(LC50)，应先做预试验。做预试验方法很多，这里仅介绍其中一种。首先了解分析受试化合物的化学结构和其理化性质，确定其所属已知化合物或其衍生物的种类，有何特殊基团及其分子量、熔点、沸点、比重、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等，依此查阅文献，找出与受试化合物化学结构与理化性质近似的化合物的毒性资料，并以其LD50(LC50)值作为受试化合物的预其毒性中值；但应注意，一定是相同动物种系和相同接触途径。以此预期毒性中值为待测化合物的中间剂量组，再上下各推一到两个剂量组做预试验。每个剂量组间的组距可以大些，有利于找出受试化合物的致死剂量范围。 初起组距可用剂量间的4倍差，即以log4(log4＝来划分各组剂量。 求外来化合物LD50时设置几个剂量组较为合适，应依预试验结果而定。一般设置5~7个剂量组即可，它即符合统计计算要求又可节省人力和财力。每个剂量组的动物数，小鼠不少于10只、大鼠6~8只、家兔4~6只，若设计采用霍恩氏法计算 LD50时，动物数可减少。每组动物应雌雄各半；如化合物毒性有性别差异，则应分别求雌、雄性动物各自的LD50(LC50)。 (二) 观察持续时间 测定外来化合物的LD50(LC50)，一般要求计算实验动物接触化合物之后两周内的总死亡数。对于一些速死性化合物求其LD50(LC50)也可仅计算24小时的死亡率。也可仅计算24小时的死亡率，有些速杀性化合物的24小时LD50与两周LD50值往往没有差别。但应注明是多少时间的LD50值，以便于在进行毒性比较时有共同的基础。 在观察期间应保障实验动物有完全的膳食、充足的饮水及适宜的温湿度环境，以防止动物出现非中毒性死亡。 (三) 症状观察 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。 很多化合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，有的化合物在动物接触的
鱼毒性 指农药对鱼类造成的不良影响及危害，包括急性毒性、慢性毒性、胚胎毒性及致畸性。在安全评价中，通常只做急性毒性，一般以耐药中浓度（TLm）或致死中浓度（LC50）作为衡量指标。 目前，把农药对鱼的毒性以48小时的LC50值的大小分为三级： 低毒级LC50 >10mg/l（毫克/升） 中毒级LC50 1.0-10.0mg/l 高毒级LC50 0.1<1.0mg/l 剧毒级LC50 0.1< mg/l * 水蚤毒性 水蚤是水生动物中重要的类群，是鱼类的食料，也是水生食物链的重要环节。由于它对农药十分敏感，故常常把农药对其毒性作为评价农药环境安全性的一个指标。 农药对水蚤毒性的分级标准同鱼毒性。 * 藻类毒性 即表明农药对藻类细胞造成损害的能力，表现为对藻类的灭杀和生长抑制作用。其以半数生物受影响的EC50表示。对此，也常常作为评价农药对环境安全性评价的一个重要指标。 其分级参考标准为在96小时中EC50的大小。 低毒性EC50>3.0mg/l 中毒性EC503.0-0.3mg/l 高毒性EC50<0.3mg/l * 鸟毒性 即指农药对鸟类生长、繁殖及生理生化功能的影响及危害。包括急性毒性和慢性毒性两类，急性毒性多以LD50表示。下表即为我国国家环保局在《农药环境安全评价试验准则》中所定对鸟类急性毒性和蓄积毒性的评价标准。 农药对鸟类毒性的分级与评价 LD50 mg/kg 急性毒性蓄积系数蓄积毒性 <15 高毒<1 高度蓄积 15-50 中毒1-3 明显蓄积 3-5 中等蓄积 >150 低毒>5 轻度蓄积 * 对蜜蜂毒性 指农药对蜜蜂机体造成损害的能力，其以LD50或LC50表示。通常把对蜜蜂毒性分为高毒、中毒和低毒三级：
毒物急性毒性分级标准文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-
表工业毒物急性毒性分级标准 毒性分级 小鼠一次经口 LD 50(mg/kg) 小鼠吸入2小时 LC 50(ppm) 兔经皮 LD 50(mg/kg) 剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒 <10 11~1000 101~1000 1001~10000 >10000 <50 51~500 501~5000 5001~50000 >50000 <10 11~50 51~500 501~5000 >5000 表化合物经口急性毒性分级标准 毒性分级 小鼠一次经口 LD 50(mg/kg) 大约相当体重70kg 人的致 死剂量 6级，极毒 5级，剧毒 4级，中等毒 3级，低毒 2级，实际无毒 1级，无毒 <1 1~50 51~500 501~5000 5001~15000 >15000 稍尝，<7滴 7滴~1茶匙 1茶匙~35g 35~350g 350~1050g >1050g 表外来化合物急性毒性分级(WHO) 毒性分级 大鼠一次经 口 LD 50(mg/kg) 6只大鼠吸入 4小时，死亡 2~4只的浓度 (ppm) 兔经皮 LD 50 (mg/kg) 对人可能致死的估计量 总量 g/kg(g/60kg) 剧毒 高毒 中等毒 低毒 微毒 <1 1~ 50~ 500~ 5000~ <10 10~ 100~ 1000~ 10000~ <5 5~ 44~ 350~ 2180~ <0.05 0.05~ 0.5~ 5~ >15 0.1 3 30 250 >1000 联合国世界卫生组织推荐了一个五级标准。
农药的毒性、毒力、药效 在使用农药时，必然要遇到毒性、毒力、药效三个问题。三者的含义不同，但又是经常容易被混淆的问题。4xin.n (一)毒性是指药剂对人、畜等的毒害程度。我国现行对农药毒性测定是用纯药原药或制剂在大白鼠、小白鼠、兔、狗等试验动物身上测定，分急性毒性和慢性毒性两种。https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_ 1.急性毒性是指药剂经皮肤或经口、经呼吸道一次性进入动物体内较大剂量，在短时间内引起急性中毒。4xin. 农药毒性分级标准是以农药对大白鼠“致死量”表示，目前国内外通常用“致死中量”或叫半数致死量(LD50)表示。致死中量是指毒死半数受试动物剂量的对数平均数，即每千克(公斤)体重的动物所需药物的毫克数，记作“mg/kg(毫克/千克)”。LD50愈小，药物毒性愈大。根据我国《农药安全使用规定》，依致死中量分高毒、中等毒、低毒3种。高毒农药的使用范围有一定限制，国家有规定，使用时要遵守。4xin 最小致死量(MLD)：即受试动物开始出现中毒症状而死亡的剂量； 全致死量(LD100)：指受试动物全部死亡所使用的最低剂量； 无作用剂量(NoEL)；4xin. 致死中浓度(LC50)：即在一定时间内受试动物死亡50%吸入剂量(毫克/立方米)； 耐药中量(TLM)：表示农药对鱼的毒性，一般用48小时内引起鱼半数死亡的浓度。标记为TLM48小时LC50(毫克/升)或用ppm(百分之一)； 致死中时间(LT50)：在一定条件下能杀死被试生物群体中一半数量所需的时间； https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 击倒中时间(KT50)：一定量药剂能击倒50%被试昆虫所需要的时间；
每日允许摄取量(ADI)：每天按人的体重(公斤)计算所能摄取的农药重量，在人的一生中不会造成对人体有害，单位mg/kg体重/天；https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 农药的半衰期：是指农药在某种条件下分解或消失一半所需的时间； 农药量最大容许残留量：供人类食用的农副产品中允许的农药最高限度的残留浓度。 2.慢性毒性是指供试动物在长期反复多次小剂量口服或接触一种农药后，经过一段时间累积到一定量所表现出的毒性。https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 无论急性或慢性中毒药剂均需要注意其是否有三致(致畸、致癌、致突变)作用。致畸：引起动物畸形；https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 致癌：引起动物产生肿瘤；https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 致突变：引发遗传上的突然变异。https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 凡有三致作用的，均不能做农药使用。另外还有些农药对水生动物和鱼类、蜜蜂以及有益的天敌等有毒或二次中毒问题，使用时也要特别注意，或者忌用。 (二)毒力是指药剂本身对有害生物的毒害程度，多在室内人为控制条件下精密测定。https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn 毒力的选择性亦很重要。所谓选择性，一般是指农药对虫、鼠的毒力强而对人、畜弱。选择性越强，毒力间差别越大，对人、畜威胁就越小，使用也越安全。但选择性也不宜过强，如果仅对几种病虫或几种鼠类有毒，则使用范围就会受到很大限制。 (三)药效是指药剂对有害生物的作用效果，多在室外自然条件下测定。药效与毒务，在一般正常情况下是一致的，毒力大，药效高，其关系密切。但与药剂本身加工质量、测定时的自然条件(如温度、湿度、土壤质地)、植物生育状况、施药方法(如杀鼠药则还有适口性)等均有极其密切影响关系，测试时须要综合考虑。https://www.doczj.com/doc/6e6129621.html,_Cnj[zGOB:dDn
国内外有关化学品急性毒性分级标准
国内外有关化学品急性毒性分级标准 以下为收集到的国内外有关化学品急性毒性分级的一些标准。从这些分级标准可以看出，各标准之间无论是分级还是界限值都有较大差别，这给化学品的国际贸易和化学品危险信息的传递带来了障碍和困难。为消除分级标准之间的差别，建立协调、统一的化学品分级标准，由国际劳工组织（ILO）、经济合作与发展组织（OECD）以及联合国危险货物运输专家委员会（TDG）三个国际组织共同提出框架草案，建立了全球化学品统一分类与标签制度（GHS）。2002年9月在约翰内斯堡召开的“联合国可持续发展世界首脑会议”提出：各国应在2008年全面实施GHS 。为适应国际化学品分类统一的这种必然趋势，结合国内化学品管理的实际需要，《剧毒目录》在剧毒化学品判定标准上参照了GHS 的急性毒性分级标准。 表1 GHS关于化学品急性毒性分级标准
第3级50＜LD 50 ≤300 200＜ LD 50 ≤ 1000 500＜ LC 50 ≤ 2500 2.0＜ LC 50 ≤ 10 0.5＜ LC 50 ≤ 1.0 第4级300＜ LD 50 ≤ 2000 1000＜ LD 50 ≤ 2000 2500 ＜LC 50 ≤ 5000 10＜ LC 50 ≤ 20 1.0＜ LC 50 ≤5 第 5 级 5000 注：1） 1h数值气体和蒸气除2，粉尘和雾除4；2）某些受试化学品在试验染毒时呈气液相混合状态（有气溶胶），而有些则接近气相，如为后者按气体分级界限分级（ppm） 表2 TDG第14修订版关于危险货物急性毒性判定标准 包装类别 大鼠经口 （mg/kg） 兔经皮 （mg/kg） 大鼠吸入 （粉尘和 烟雾， mg/L）* ⅠLD 50≤5 LD 50 ≤50 LC 50 ≤0.2
农药毒性分级 1.世界卫生组织的农药危害分级 世界卫生组织推荐的农药危害分级标准，于1975年的世界卫生立法会议通过，主要根据农药的急性经口和经皮LD50值（大鼠，下同），分固体和液体两种存在形态对农药产品的危害进行分级。 表1 世界卫生组织的农药危害分级标准 2 2.美国农药毒性分级 世界各国的农药毒性分级通常是以世界卫生组织推荐的农药危害分级标准为模板，结合本国实际情况制定。因此，各国对农药产品的毒性分级及标识的管理不完全相同。如美国的农药毒性分级，是在世界卫生组织（WHO）推荐的农药危害分级标准基础上，增加了依据农药产品对眼刺激、皮肤刺激试验结果，将剧毒和高毒两级合并为一级，并明确提出了微毒级农药（表2）。 表2 美国农药毒性分级标准
3 欧盟农药毒性分级 欧洲的农药毒性分级标准也是参照WHO推荐的分级标准制定的，并考虑产品存在的形态，但仅分为3个级别(表3)。 表3 欧盟农药毒性分级标准 注：1）本表的液体栏中包括固体的饵剂或片状农药。2）气体及液化气体栏中包括微粒直径不超过50微米的粉剂农药。 4 我国农药毒性分级标准 参考国际上的做法，我国的农药毒性分级也是以世界卫生组织（WHO）推荐的农药危害分级标准为模板，并考虑以往毒性分级的有关规定，结合我国农药生产、使用和管理的实际情况制定（表4）。 表4 农药毒性分级标准 对卫生杀虫剂的要求除了具有农林用杀虫剂的要求外，尚有更高的要求： 1、毒性要求标准高。制剂对大鼠急性经口LD50〉5000mg/kg体重，经皮LD50〉2000mg/kg体重，吸 入LC50〉10000mg/立方米（1h）；对皮肤、眼睛无明显刺激作用，无致敏作用；无遗传毒性或致突变作用，无迟发神经毒性；所以，目前卫生杀虫剂大多数为低毒级，少数为中等毒性，不用高毒，禁用剧毒； 2、在环境中经一定时间能降解，不污染环境；
第二节急性毒性试验程序与急性毒性评价 、急性毒性试验程序 ( 一) 急性试验剂量分组 探讨外来化合物急性毒性应首先测定其半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)。对一个未知毒性的外来化合物求其LD50(LC50)，应先做预试验。做预试验方法很多，这里仅介绍其中一种。首先了解分析受试化合物的化学结构和其理化性质，确定其所属已知化合物或其衍生物的种类，有何特殊基团及其分子量、熔点、沸点、比重、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等，依此查阅文献，找出与受试化合物化学结构与理化性质近似的化合物的毒性资料，并以其LD50(LC50)值作为受试化合物的预其毒性中值；但应注意，一定是相同动物种系和相同接触途径。以此预期毒性中值为待测化合物的中间剂量组，再上下各推一到两个剂量组做预试验。每个剂量组间的组距可以大些，有利于找出受试化合物的致死剂量范围。 初起组距可用剂量间的4倍差，即以Iog4(log4 = 0.6)来划分各组剂量 求外来化合物LD50时设置几个剂量组较为合适，应依预试验结果而定。一般设置5~7个剂量组即可，它即符合统计计算要求又可节省人力和财力。每个剂量组的动物数，小鼠不少于10只、大鼠6~8只、家兔4~6只，若设计米用霍恩氏法计算LD50时，动物数可减少。每组动物应雌雄各半；如化合物毒性有性别差异，则应分别求雌、雄性动物各自的 LD50(LC50)。 ( 二) 观察持续时间 测定外来化合物的LD50(LC50)，一般要求计算实验动物接触化合物之后两周内的总死亡 数。对于一些速死性化合物求其LD50(LC50)也可仅计算24小时的死亡率。也可仅计算24小时的死亡率，有些速杀性化合物的24小时LD50与两周LD50值往往没有差别。但应注明是多少时间的LD5 0值，以便于在进行毒性比较时有共同的基础。 在观察期间应保障实验动物有完全的膳食、充足的饮水及适宜的温湿度环境，以防止动物出现非中毒性死亡。 ( 三) 症状观察 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。
化疗药物毒副反应及处理规范 1. 化疗药物的特点: 选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力。对增殖旺盛的骨髓、胃肠道粘膜细胞、生殖细胞、毛发和肝肾等脏器均有不同程度的损伤。 1.1 按毒副反应出现时间划分 1.1.1 立即反应：用药后一天内出现的反应，如恶心、呕吐等； 1.1.2 早期反应：用药后几天至几周内发生，如口腔炎、白细胞减少 等； 1.1.3 迟发反应：用药后几周至几月内发生，如心、肺毒性； 1.1.4 晚期反应：用药数月至几年后才发生，如第二个肿瘤、不育症 等。 1.2 根据化疗药物外渗后对组织的损伤程度，将化疗药物分为三类：1. 2.1 刺激性化疗药物外渗后可以引起灼伤或轻度炎症而无坏死的 药物。如氮烯咪胺、足叶乙苷等。 1.2.2 发疱性化疗药物外渗后可以引起局部组织坏死的药物。如阿 霉素、表阿霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春花碱等。 1.2.3 非发疱性化疗药物无明显发疱或刺激作用的药物。如环磷 酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、顺铂、米托蒽醌等 2. 局部毒性反应 2.1 静脉炎
静脉炎分级 药物PH 值和渗透压对静脉的影响 PH 值的影响：正常7.35-7.45 低于 4.5 或高于9.0 引起静脉内膜损伤渗透压：正常270-320mOsm/L 文献表明﹥450mOSM/L 会引起中度静脉炎 ﹥600mOSM/L 则必定引起静脉炎 部分常用药物的渗透压 2.1.1 2.1.1.1 药物的刺激性 2.1.1.2 注射针头对血管内皮的损伤 2.1.1.3 血管的粗细及血流速度 2.1.1.4 药物的PH 值
2.1.2 静脉炎防治措施 2.1.2.1 调整药物浓度 2.1.2.2 对血管的选择 2.1.2.3 温度调整 2.1.2.4 避免同时应用其他血管刺激性药物 2.1.2.5 局部应用喜疗妥、护脉膏等 2.1.2.6 血管未遭破坏前选择PICC 、锁穿、静脉留置针等2.2 药物外渗 2.2.1 与药物渗漏发生的有关因素 2.2.1.1 注射血管：细、弹性差 2.2.1.2 注射部位：避免手背、关节处 2.2.1.3 注射技术 2.2.1.4 外界因素 2.2.1.5 病理性因素：上腔静脉综合征、乳腺癌患侧肢体2.2.1.6 放射线影响 2.2.2 药物渗漏后的处理 2.2.2.1 间断冰敷或冷敷： 2.2.2.1.1 血管收缩，降低药物吸收； 2.2.2.1.2 减弱药物对组织细胞破坏能力，限制损伤范围2.2.2.2 局部封闭 2.2.2.3 护脉膏、喜疗妥、地米等 3. 消化道毒性
第二节急性毒性试验程序与急性毒性评价一、急性毒性试验程序 (一) 急性试验剂量分组 探讨外来化合物急性毒性应首先测定其半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)。对一个未知毒性的外来化合物求其LD50(LC50)，应先做预试验。做预试验方法很多，这里仅介绍其中一种。首先了解分析受试化合物的化学结构和其理化性质，确定其所属已知化合物或其衍生物的种类，有何特殊基团及其分子量、熔点、沸点、比重、闪点、挥发度、蒸气压、水溶性和脂溶性等，依此查阅文献，找出与受试化合物化学结构与理化性质近似的化合物的毒性资料，并以其LD50(LC50)值作为受试化合物的预其毒性中值；但应注意，一定是相同动物种系和相同接触途径。以此预期毒性中值为待测化合物的中间剂量组，再上下各推一到两个剂量组做预试验。每个剂量组间的组距可以大些，有利于找出受试化合物的致死剂量范围。 初起组距可用剂量间的4倍差，即以log4(log4＝来划分各组剂量。 求外来化合物LD50时设置几个剂量组较为合适，应依预试验结果而定。一般设置5~7个剂量组即可，它即符合统计计算要求又可节省人力和财力。每个剂量组的动物数，小鼠不少于10只、大鼠6~8只、家兔4~6只，若设计采用霍恩氏法计算LD50时，动物数可减少。每组动物应雌雄各半；如化合物毒性有性别差异，则应分别求雌、雄性动物各自的LD50(LC50)。 (二) 观察持续时间 测定外来化合物的LD50(LC50)，一般要求计算实验动物接触化合物之后两周内的总死亡
数。对于一些速死性化合物求其LD50(LC50)也可仅计算24小时的死亡率。也可仅计算24小时的死亡率，有些速杀性化合物的24小时LD50与两周LD50值往往没有差别。但应注明是多少时间的LD50值，以便于在进行毒性比较时有共同的基础。 在观察期间应保障实验动物有完全的膳食、充足的饮水及适宜的温湿度环境，以防止动物出现非中毒性死亡。 (三) 症状观察 观察实验动物接触外来化合物的中毒症状是了解该化合物急性毒性的十分重要的一环，是补充LD50这个参数不足的重要方面。故应详细地观察动物的中毒症状、发生和发展过程及规律，死亡前症状特点、死亡时间等等。这有助于揭示化合物甚至同类化合物的不同衍生物的急性毒性特征。 很多化合物在实验动物接触的初期往往先出现兴奋现象，有的化合物在动物接触的初期首先表现为抑制现象，在观察期间应注意观察其体重变化。这有助于了解受试化合物所致的中毒效应是短暂的或较长期的效应。此外，不少化合物还可以引起受试实验动物粘膜刺激症状，如出汗、流涎，甚至有血性分泌物，瞳孔改变等。 (四) 病理学检查和其它指标观察 二、急性毒性评价 应当重视病理组织学检查。凡中毒死亡动物应及时解剖做病理学检查，检查器官有无充血、出血、水肿或其它改变，并对有变化的脏器作病理组织学检查。对存活动物于观察期结束后应做病理学检查。 外来化合物的急性毒性分级标准用于对急性毒性进行评价。但各种分级标准还没有完全统一。我国目前除参考使用国际上几种分级标准外，又提出了相应的暂行标准。不论我国或国际上的急性毒性分级标准均还存在不少缺点，因为它们主要是根据经验确定，客
化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不仅延缓化疗的 进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。 一、化疗后骨髓抑制的分度: 目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L 。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。 1 2 3 4 血红蛋白（g/L） ≥110 109-95 94-80 79-65 <65 白细胞（109/L） ≥4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 <1.0 粒细胞（109/L） ≥2.0 1.9-1.5 1.4-1.0 0.9-0.5 <0.5 血小板（109/L） ≥100 99-75
74-50 49-25 <25 一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至第21~28天恢复正常，呈U型。血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V 型。红细胞下降出现的时间更晚。 化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义：（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策（后述）；（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。 二、骨髓抑制作用突出的常用化疗药物、病理生理及一般处理原则 化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。在常用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。下列“顺口溜”或许有助记忆：顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王。 三、化疗后贫血的处理 关于输入浓缩红细胞[4]：输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70~80g/L时，绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗患者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血红蛋白为70g/L，每单位浓缩红细胞可增加10g/L的血红蛋白。 关于重组人促红细胞生成素（促红素，EPO）的应用：EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能（尤其是铂类药物），从而引起促红素分泌减少。因此，促红素尤其适用肾功能有损害的患者，或对输血相关风险顾虑过多的患者。用法为促红素150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生素B12 、叶酸等。当血红蛋白高于80g/L或红细胞压积大于40%后应停药。副作用少见。四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理 关于抗生素的使用：（1）何时用？一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，均使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素。（2）用什么？理论上抗生素的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药。通常用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。（3）何时停？如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用。